JPS6254104B2

JPS6254104B2 -

Info

Publication number: JPS6254104B2
Application number: JP5195079A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Okahara; Kenji Matsushima
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1979-04-26
Filing date: 1979-04-26
Publication date: 1987-11-13
Also published as: JPS55143981A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は一般的には所謂クラウン化合物の製造
方法に関し、特に、分子内に一つ又は二つ以上の
エステル結合を有する環状ポリエーテルエステル
化合物の製造方法に関する。クラウン化合物とは大環状ポリエーテルに慣用
的に付された名称であつて、ペダーセン（C.J.
Pedersen）によつて最初に合成され、アルカリ
金属やアルカリ土類金属の陽イオン等と錯形成能
を有することが明らかにされるにつれて、有機合
成、分離分析、生化学、医薬品等の広い分野にわ
たつて利用され始めており、工業的にも理論的に
も興味深い化合物である。その後、クラウン化合物における酸素原子の一
部を窒素原子や硫黄原子で置換したアザクラウン
化合物やチアクラウン化合物が合成され、その興
味ある物性が明らかにされ始めていると共に、一
方では、分子内にエステル結合、アミド結合等を
有するクラウン化合物が、特にバリノマイシンそ
の他の大環状構造を有する抗生物質との化学的、
物理的特性及びその構造的な関連において、最
近、注目を集めている。分子内に二つのエステル結合を有する環状ポリ
エーテルジエステルは既に知られており、これら
は代表的には下式に示すように、二塩基酸ジクロ
リド(1)をポリエチレングリコール２に反応させる
か、又は二塩基酸塩４とポリエチレングリコールジ
クロリド５とを反応させることによつて製造され
ている。例えば、前者の方法において、ベンゼン中で塩
化マロニル（(1)：Ｙ＝CH₂）をペンタエチレング
リコール（(2)：ｙ＝４）に反応させることによ
り、対応する環状ポリエーテルジエステルが38％
の収率で得られる（J.S.Bradshawら、J.C.S.
Comm.、1975、874）。また、塩化マロニルに代
えて、塩化ジグリコリル（(1)：Ｙ＝CH₂OCH₂）を
用いると、一般的に20−35％の収率で対応する環
状ポリエーテルジエステルが得られる（G.E.
Maasら、J.Org.Chem.、42、3937（1977））。しかし、このような方法においては、出発物質
である二塩基酸ジクロリドやポリエチレングリコ
ールジクロリドの製造が容易でないうえに、得ら
れる環状ポリエーテルジエステルの環構造の一部
が二塩基酸の構造に規定されてしまう難点があ
り、また、反応は高度希釈法により行なわれるた
めに、一般に操作が面倒であり、収率も低い。更
に、環状ポリエーテルエステル化合物を製造する
ための方法として従来より知られているものは、
モノエステル化合物の製造には適用し難い。本発明は上記に鑑みてなされたものであつて、
特に、分子内に一つのエステル結合を有する環状
ポリエーテルモノエステル化合物を製造するのに
適すると共に、出発原料を適宜に選ぶことにより
環状ポリエーテルジエステル化合物をも容易に製
造することができる環状ポリエーテルエステル化
合物の製造方法を提供することを目的とする。本発明の環状ポリエーテルエステル化合物の製
造方法は、一般式（但し、ｘは１〜８の数を示し、Ｘは−（CH₂）_n−
又は

【式】（但し、ｍは１〜３の数を示し、ｎは１〜４の数を示す。））で表わされるω
−カルボキシポリエチレングリコール誘導体を、
鋳型効果を有するアルカリ金属イオンの存在下
に、上記ポリエチレングリコール誘導体の末端カ
ルボキシル基及び／又は水酸基と反応させ、分子
内環化を行なわせることを特徴とする。本発明において用いられるω−カルボキシポリ
エチレングリコール誘導体の一つは一般式で表わされ、ｘは１〜８、好ましくは２〜５の数
であり、ｍは１〜３の数である。このようなω−
カルボアルコキシポリエチレングリコールは、ポ
リエチレングリコールに、対応するω−ハロゲン
化脂肪酸のアルカリ金属塩を反応させることによ
り得られる。例えば、ポリエチレングリコールに
ブロム酢酸ナトリウムを反応させることにより、
上記(7)式においてｍ＝１であるω−カルボメトキ
シポリエチレングリコールが、通常、高収率で得
られる。詳しくは、メタノール、エタノールのよ
うなアルコールにアルカリ金属、好ましくはナト
リウム又はカリウムを溶解させ、このアルカリ金
属に対して通常、2.5倍モル以上のポリエチレン
グリコールを反応させた後、更に、ナトリウム又
はカリウムと等モル量のブロム酢酸ナトリウムを
反応させるのである。このような方法によつて、
一般式（但し、Ｍはアルカリ金属、好ましくはナトリウ
ム又はカリウムを示す。以下、同じ。）で表わさ
れるω−カルボアルコキシポリエチレングリコー
ルのアルカリ金属塩（好ましくは、ナトリウム塩
又はカリウム塩）が得られる。本発明の方法にお
いて、ポリエチレングリコール誘導体としてω−
カルボアルコキシポリエチレングリコールを用い
るときは、通常、上記のアルカリ金属塩(8)のまま
適宜の溶剤に懸濁させ、アルカリの存在下に脱離
基形成性化合物と反応させることにより分子内環
化を行なわせる。本発明において用いられる他のポリエチレング
リコール誘導体は一般式で表わされ、ここに、ｘは１〜８、好ましくは２
〜５の数を示し、ｎは１〜４、好ましくは１〜３
の数を示す。このような二塩基酸ポリエチレング
リコール酸エステルは、例えば、塩基の存在下に
酸無水物をポリエチレングリコールを反応させる
ことによつて得られる。例えば、酸無水物として
無水コハク酸を用いたときは、前記一般式(9)にお
いてｎが２であるポリエチレングリコール誘導体
が得られる。上記式(8)又は(9)で示されるポリエチレングリコ
ール誘導体は、後述する脱離基形成反応及び縮合
環化反応を阻害しない限りは、ポリエチレングリ
コール鎖の炭素原子は任意の置換基、例えば、ア
ルキル基、フエニル基、シクロアルキル基等を有
していてもよい。本発明において、脱離基形成性化合物とは、前
記(6)式のω−カルボキシポリエチレングリコール
誘導体の主としてその分子鎖末端のカルボキシル
基と反応して、次式に示すように、分子鎖末端に
脱離基Ｌを形成する化合物をいう。脱離基形成性化合物が分子鎖末端の水酸基と反
応して脱離基Ｌを形成する可能性もある。この場
合、上記１０に対応する化合物は次式のように表
わされる。脱離基形成性化合物としては、塩化メタンスル
ホニル、塩化エタンスルホニル、塩化トリフロロ
メタンスルホニル等のハロゲン化アルカンスルホ
ニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化−ｐ−トル
エンスルホニル等のハロゲン化アレーンスルホニ
ル、メタンスルホン酸無水物やベンゼンスルホン
酸無水物等のアルカン及びアレーンスルホン酸無
水物を例示することができる。例えば、塩化Ｐ−
トルエンスルホニルは前記(6)式のポリエチレング
リコール誘導体と反応して及び／又はをその場で（in situ）生成するが、この場合、
上記脱離基Ｌは

【式】である。更に、本発明の方法においては、脱離基形成性
化合物としてはトリフロロ酢酸無水物、酸ハロゲ
ン化物、特に酸塩化物、ホスゲン、ハロゲン化チ
オニル、特に塩化チオニル等も用いることができ
る。また、アルカリとしては水酸化リチウム、水酸
化カリウム、水酸化ナトリウムのようなアルカリ
金属水酸化物、水素化リチウム、水素化カリウ
ム、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素
化物、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−
ｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシ
ド、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムのような
アルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩等が例示される
が、好ましくは、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリ
ウム、水素化リチウム等が用いられる。このアル
カリは、前記一般式１０で表わされるポリエチレ
ングリコール誘導体からの脱離基の脱離を促進さ
せる一方、このアルカリのアルカリ金属イオンの
鋳型効果の影響の下に、上記脱離基の脱離と同時
に、ポリエチレングリコール誘導体が分子内環化
するのである。本発明による反応は通常、溶剤中で行なわれ
る。溶剤は反応に関与しないものであれば任意の
ものが用いられるが、通常は非プロトン性の溶
剤、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等
が好ましく用いられる。本発明においては、上記アルカリの存在下に前
記ポリエチレングリコール誘導体を塩化−ｐ−ト
ルエンスルホニルのような脱離基形成性化合物と
反応させるが、脱離基形成性化合物はポリエチレ
ングリコール誘導体１モルに対して１〜４モル、
好ましくは１−２モル用いられる。また、反応温度は通常、常温乃至80℃であり、
好ましくは、約40〜70℃である。前記したよう
に、通常、ポリエチレングリコール誘導体を溶剤
中に懸濁させた後、アルカリの存在下にこの懸濁
液に脱離基形成性化合物の溶液を滴下し、撹拌下
に反応させる。この反応により分子鎖末端に主と
して混合無水物結合

【式】を有する中間体が系内にその場で（in situ）生成し、前
記したように、アルカリ金属イオンの鋳型効果の
影響下に分子内縮合環化して、環状ポリエーテル
エステルの錯化合物を与える。例えば、塩化−ｐ
ートルエンスルホニルと炭酸ナトリウムをそれぞ
れ脱離基形成性化合物及びアルカリとして用い
て、前記ω−カルボキシポリエチレングリコール
誘導体を反応させた場合、環状ポリエーテルエス
テルはｐ−トルエンスルホン酸ナトリウム及び／
又は塩化ナトリウムとの錯化合物として得られ
る。この錯化合物は、熱分解蒸留、溶剤抽出、カラ
ムクロマトグラフイ処理等することによつて容易
に遊離の環状ポリエーテルエステルとすることが
できる。出発原料として前記一般式(8)においてｍ
＝１であるω−カルボメトキシポリエチレングリ
コール、脱離基形成性化合物として塩化ｐ−トル
エンスルホニルをそれぞれ用いた場合の反応径路
を一般式で下に示す。但し、Tosは

【式】を示す。また、ω−カルボメトキシポリエチレングリコ
ールとして、前記一般式(9)において、例えばｎが
２であるものを用いた場合には、次式（16）に示
す環状ポリエーテルジエステルが得られることは
容易に理解できるであろう。本発明の方法は以上のように、ポリエチレング
リコールから容易に得られるω−カルボキシポリ
エチレングリコール誘導体をスルホン酸ハライド
のような低廉な脱離基形成性化合物と反応させ
て、アルカリ金属イオンの鋳型効果の下に、分子
内縮合環化反応により環状ポリエーテルエステル
を製造するものであるから、原理入手が容易であ
るうえに、ポリエチレングリコールの鎖長を適宜
に選ぶことにより任意の環サイズの環状ポリエー
テルエステルを容易に製造することができる。更
に、重要な事実は、本発明により、従来の方法で
は製造することが困難であつたモノエステル化合
物の一般的な製造方法が提供されたことである。以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
る。尚、例えば、ｘ＝４である前記一般式（15）
の化合物の名称は１・４・７・10・13−ペンタオ
キサシクロペンタデカン−２−オンであるが、冗
長であるため、ここでは簡略な命名法に従つて２
−オキソ−15−クラウン−５と呼ぶことにする。
環サイズが異なつても同様である。実施例１メタノール100mlに金属ナトリウム6.9ｇ（0.3
モル）を投じ、還流下に撹拌して溶解させた後、
テトラエチレングリコール200ｇ（1.0モル）を過
剰に加え、40℃で15分間撹拌した。減圧下にメタ
ノールを留去し、次にジオキサン500mlを溶剤と
して加え、50〜60℃の温度で撹拌しながらブロム
酢酸ナトリウム48.3ｇ（0.3モル）を加えた後、
徐々に温度を高め、環流下に約24時間撹拌した。
ジオキサンを減圧下に留去し、反応混合物から真
空蒸留によつて未反応のテトラエチレングリコー
ルを除いた。次いで、反応混合物をイソプロパノ
ールに溶解し、臭化ナトリウムを吸収別した
後、減圧下にイソプロパノールを留去して、前記
一般式(8)においてｘ＝３、ｍ＝１、Ｍ＝Naであ
るω−カルボメトキシポリエチレングリコール65
ｇ（ブロム酢酸ナトリウムに対する収率80％）を
粘稠な液体として得た。このポリエチレングリコール誘導体1.37ｇ
（0.005モル）を無水ジオキサン30mlに加え、約60
℃の温度で撹拌して懸濁させた。無水炭酸ナトリ
ウム粉末2.12ｇ（0.020モル）を少量ずつ添加し
て反応系のPHを７付近に保ちつつ、約60℃の温度
で上記懸濁液に塩化ｐ−トルエンスルホニル1.91
ｇ（0.010モル）のジオキサン（20ml）を２時間
40分にわたつて滴下し、更に同じ温度で１時間撹
拌を続けた。反応混合物を過後、減圧下にジオ
キサンを留去した。次いで、クーゲル・ロール蒸
留器を用いて反応生成物を熱分解蒸留し、収率38
％で２−オキソ−15−クラウン−５を得た。 IRスペクトル（cm^-1）：2900s、1765−1750s、
1460m、1360m、1290m、1255m、1200w、
1140s、1045w、1005w、945m、及び855w。マス
スペクトル（ｍ／ｅ）：M⁺（234）。NMRスペク
トル（CCl₄、δ）：3.50−3.80（ｍ、14H）、4.12
−4.28（ｓ＋dd、4H）。元素分析値C₁₀H₁₈O₆（実
験値）：Ｃ；51.44（51.27）、Ｈ；7.90（7.75）。実施例２塩化−ｐ−トルエンスルホニル0.95ｇ（0.005
モル）を用いた以外は実施例１と全く同様にして
２−オキソ−15−クラウン−５を収率31％で得
た。実施例３実施例１と同様にして、前記一般式(8)において
ｘ＝４、ｍ＝１、Ｍ＝Naであるω−カルボメト
キシポリエチレングリコールを製造した。このポリエチレングリコール誘導体1.59ｇ
（0.005モル）を無水ジオキサン30mlに加え、約60
℃の温度で撹拌して懸濁させた。無水炭酸ナトリ
ウム粉末2.12ｇ（0.020モル）を少量ずつ添加し
つつ、約60℃の温度で塩化ｐ−トルエンスルホニ
ル0.95ｇ（0.005モル）のジオキサン（20ml）溶
液を２時間30分にわたつて滴下し、更に、１時間
撹拌を続けた。実施例１と同様に処理して収率60
％にて２−オキソ−18−クラウン−６を得た。 IRスペクトル：実施例１と殆ど同じ。マスス
ペクトル（ｍ／ｅ）：M⁺（278）。NMRスペクト
ル（CCl₄、δ）：3.50−3.70（ｍ、18H）、4.12−
4.28（ｓ＋ｍ、4H）。元素分析値C₁₀H₁₈O₇（実験
値）：Ｃ；51.51（51.79）、Ｈ；8.10（7.97）。実施例４塩化ｐ−トルエンスルホニルの代わりに塩化ベ
ンゼンスルホニル1.8ｇ（0.01モル）、及び炭酸ナ
トリウムの代わりに水酸化ナトリウム粉末0.80ｇ
（0.020モル）を用いた以外は、実施例３と全く同
様に処理して、収率35％で２−オキソ−18−クラ
ウン−６を得た。水酸化ナトリウムの代わりに水
酸化カリウムを用いた場合もほぼ同様の結果を得
た。実施例５炭酸カリウム2.8ｇ、（0.020モル）をテトラヒ
ドロフラン30mlに懸濁させ、50〜60℃の温度で撹
拌した。前記一般式(7)においてｘ＝４、ｍ＝１で
あるポリエチレングリコール誘導体3.0ｇ（0.010
モル）と塩化ｐ−トルエンスルホニル2.3ｇ
（0.012モル）のテトラヒドロフラン（50ml）溶液
を、PHを７以上に保つようにPHに注意しつつ、上
記懸濁液に50〜60℃の温度で２時間40分にわたつ
て滴下し、更に同じ温度で１時間撹拌した。実施
例１と同様に処理して収率31％にて２−オキソ−
18−クラウン−６を得た。実施例６実施例１と同様にしてトリエチレングリコール
から前記一般式(8)においてｘ＝２、ｍ＝１、Ｍ＝
Naであるポリエチレングリコール誘導体を製造
した。この誘導体1.15ｇ（0.005モル）を約60℃の温
度でジオキサン（30ml）中で撹拌し、懸濁液を調
製した後、水素化リチウム0.16ｇ（0.02モル）を
加え、更に撹拌した。次いで、約60℃の温度で塩
化ｐ−トルエンスルホニル0.95ｇ（0.005モル）
のジオキサン（30ml）溶液を２時間40分にわたつ
て滴下し、同じ温度で更に１時間撹拌した。実施
例１と同様に処理して２−オキソ−12−クラウン
−４を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（但し、ｘは１〜８の数を示し、Ｘは−（CH₂）_n−
又は【式】（但し、ｍは１〜３の数を示し、ｎは１〜４の数を示す。））で表わされるω−カルボキシポリエチレングリコ
ール誘導体を、鋳型効果を有するアルカリ金属イ
オンの存在下に、上記ポリエチレングリコール誘
導体の末端カルボキシル基及び／又は水酸基と反
応して脱離基を形成し得る脱離基形成性化合物と
反応させ、分子内環化を行なわせることを特徴と
する環状ポリエーテルエステル化合物の製造方
法。２脱離基形成性化合物がスルホン酸ハライド又
はスルホン酸無水物であることを特徴とする特許
請求の範囲第１項記載の環状ポリエーテルエステ
ル化合物の製造方法。３脱離基形成性化合物が塩化ｐ−トルエンスル
ホニルであることを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載の環状ポリエーテルエステル化合物の製
造方法。４アルカリ金属イオンがリチウム、カリウム及
びナトリウムから選ばれるアルカリ金属のイオン
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃
至第３項いずれかに記載の環状ポリエーテルエス
テル化合物の製造方法。５ ω−カルボキシポリエチレングリコール誘導
体１モルに対して脱離基形成性化合物１〜２モル
を反応させることを特徴とする特許請求の範囲第
１項乃至第４項いずれかに記載の環状ポリエーテ
ルエステル化合物の製造方法。