JPS6257191B2

JPS6257191B2 -

Info

Publication number: JPS6257191B2
Application number: JP2433380A
Authority: JP
Inventors: Motoo Hozumi; Masaaki Nomura; Yoshio Yoshioka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-02-27
Filing date: 1980-02-27
Publication date: 1987-11-30
Also published as: JPS56120690A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医薬または抗黴剤などとして有用な新
規カルバミン酸エステル類に関する。さらに詳しくは、本発明は式〔式中、ｎは０または１を、R²は−Ｈまたは
−OCH₃を示し、R⁶は炭素数17もしくは18のアル
キル基またはアルケニル基を示すか、または９−
（２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベ
ンゾキノン−５−イル）ノニル基を示し、R³，
R⁴およびR⁵は低級アルキル基を示すか、または
【式】としてピリジニオ基またはチアゾリオ基を示す〕で表わされるカルバミン酸エステル
類およびその塩に関する。上記式（）に関し、R⁶で示される炭素数17
または18のアルキル基としては、たとえばｎ−オ
クタデシル、ｎ−ヘプタデシルがあげられる。 R⁶で示される炭素数17または18のアルケニル
基としては、たとえば８−ヘプタデセニル（△
^８），８，11，14−ヘプタデカトリエニル（△⁸,¹
^１，^１４），８，11−オクタデカジエニル（△⁸,¹¹），
１
−ヘプタデセニル（△^１）があげられる。 R³，R⁴，およびR⁵で示される低級アルキル基
としては、たとえばＣ_1-3アルキル基（例、メチ
ル、エチル）があげられ、直鎖状アルキル基が好
ましい。上記式（）の化合物は、より具体的にはｎが
０の場合、下式（ａ）〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされ、
ｎが１の場合、下式（ｂ）および（ｃ）〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされ
る。また化合物（）は、たとえば次式（ｄ）、
（ｅ）で表わされるような塩の形で存在するこ
ともある。〔式中、Ｘ^-はCl^-，Br^-，Ｉ^-などのアニオン
を、Ｍはアルカリ金属（例、Na，Ｋ）またはア
ルカリ土類金属（例、Ca）を示し、他の記号は
前記と同意義〕。本発明化合物（）は、腫瘍細胞（例、マウス
白血病細胞M1、ラウシヤーヴイルス誘発マウス
白血病細胞、エールリツヒカルチノーマ、ザルコ
ーマ180、B16メラノーマ、アデノカルチノー
マ、ヒト骨髄性白血病細胞HL60）の増殖抑制作
用を示し、抗腫瘍剤として、たとえば白血病、固
型がん（例、消化器がん、肺がん）などの悪性腫
瘍に罹病している温血動物（例、マウス、ラツ
ト、モルモツト、ヒト）に投与することにより顕
著な延命効果を奏しうる。化合物（）は通常結晶性粉末または粉末とし
て得られ、比較的低毒性で親水性、親油性ともに
優れているため、上記抗腫瘍剤として用いる場
合、各種の剤型（例、注射剤、錠剤、カプセル
剤、液剤、軟膏）の医薬組成物として非経口的ま
たは経口的に安全に投与することができる。注射
剤、点滴注射剤等の製剤化は、たとえば生理食塩
水またはブドウ糖やその他の補助薬を含む水溶液
を用い、常法に従つて行われる。錠剤、カプセル
剤等も常法に従つて調製しうる。これらの剤型は
投薬単位形態としてその投与目的に応じて、たと
えば注射剤の場合、静脈内、皮下、患部への直接
投与などの非経口投与、錠剤、カプセル剤などの
場合は経口投与など、適当な投与経路により使用
される。担癌温血動物に対する投与量は、一般に
約0.1〜150mg／Kg（体重）程度好ましくは約１〜
20mg／Kg（体重）程度の範囲で症状、投与経路等
に応じて適宜決定されうる。投与回数は通常１日
１〜４回程度の連投であるが、場合によつては２
〜５日間隔での投与も可能である。また、本発明化合物（）は優れた抗真菌作用
を有し、その抗菌スペクトルも広いので、抗真菌
剤、たとえば抗カビ剤、抗白癬菌剤、抗カンジダ
菌剤などとして、白癬症（例、水虫など）やカン
ジダ症などの治療・予防に有用である。本発明化合物は毒性が低いので、上記用途に経
口的に用いることもできるが、通常は外用剤とし
て非経口的に用いるのが望ましい。かかる外用の
抗真菌剤として用いる場合、本発明化合物を微粉
末状でそのまま適用してもよいが、通常は適当な
担体とともに医薬組成物の形で使用するのが望ま
しい。抗真菌剤としての医薬組成物は、たとえば本発
明化合物を適当な液体担体（たとえば溶剤）に溶
解するか、あるいはこれに分散させ、または適当
な固体担体（たとえば希釈剤、増量剤）と混合す
るか、あるいはこれに吸着させ、必要な場合には
さらにこれらに、適当な添加剤、たとえば乳化
剤、分散剤、懸濁剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤、
粘漿剤、安定剤などを添加して、たとえば溶液
剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、散剤、噴霧
剤、パスター剤、パツプ剤などの剤型とすること
ができる。抗真菌剤の有効成分量は、限定されるべきもの
ではないが、たとえば水虫治療の目的で用いる場
合、通常は製剤全体に対して本発明化合物約0.01
〜70重量％、より好ましくは約0.1〜５重量％で
ある。抗真菌剤の投与は常法に従つて１日１〜数
回患部に塗布、噴霧などの手段で適用される。さらに本発明化合物（）は、広範囲の植物病
原菌、特にカビ類に対して強い抗菌力を有してお
り、たとえばイネいもち病、イネ紋枯病、イネ小
球菌核病、キユウリ炭疽病、灰色かび病などの植
物病害に対する農業用殺菌剤として有用である。かかる農業用殺菌剤は、有効成分をそのまま固
形剤として、長時間、効力を持続する目的に使用
してもよいし、また、常法に従つて適当な液体担
体（たとえば溶剤）に溶解するかあるいはこれに
分散させ、または適当な固体担体（たとえば希釈
剤、増量剤）と混合するかあるいはこれに吸着さ
せ、さらにはこれに乳化剤、分散剤、懸濁剤、展
着剤、浸透剤、湿潤剤、粘漿剤、安定剤などを添
加し、油剤、乳剤、水和剤、水溶剤、懸濁剤、粉
剤、粒剤、微粒剤、錠剤、噴霧剤などの適宜の剤
形として使用してもよい。農業用殺菌剤における有効成分の含有割合は、
通常、乳剤、水和剤などでは10〜90％程度が、ま
た、油剤、粉剤などでは0.1〜10％程度が、ま
た、粒剤では５〜50％程度が適当である。なお、
乳剤、水和剤などは使用に際し、さらに水などで
適宜希釈（たとえば50〜5000倍）して散布するの
がよい。有効成分の使用量あるいは他種の薬剤と
の混合の組み合わせおよびこれらの配合比などは
対象植物の生育段階、生育状況、疾病の種類、発
病の状態、薬剤の施用時期あるいは施用方法など
の諸条件によつて異なるが、一般に有効成分が10
アール当たり、10〜300g程度となるように調整
すればよい。また、使用濃度としては、有効成分
10〜1000ppmの範囲となるようにすればよく、
また、使用方法としては、作物に散布、散粉、潅
注あるいは種子粉衣もしくは浸漬してもよく、作
物に安全かつ有効に使用されるならば、それがど
のような使用量、使用濃度あるいは使用方法であ
ろうと本発明になんらの制限を加えるものではな
い。また、本発明化合物（）は、一般に細菌に対
する作用は微弱である反面、抗原虫作用を有する
ので、上述の抗カビ作用と併せて、抗原虫、抗カ
ビ剤として、たとえば土壌、活性汚泥または動物
体液などの細菌生態を検する際に有利に使用し得
る。すなわち、土壌から有用な細菌類を分離する
場合、または廃水処理に用いられている活性汚泥
法の運転、解析に原虫またはカビ以外の細菌類の
作用を検する場合、試料中に生存するカビまたは
原虫を発育させず、他の細菌生態を選択的に発育
させることが出来る。具体的には被検試料を液体
または固体培地に添加し、その培地１ml当りに化
合物（）の約10μｇ／ml−100mg／ml水溶液を
0.1ml添加し、培養する。本発明化合物は、たとえば次のＡ，Ｂ，Ｃ法な
どにより製造しうる。Ａ法式〔式中、ＹはCl，BrまたはＩを示し、他の記
号は前記と同意義〕の化合物に式〔式中、各記号は前記と同意義〕の化合物を反
応させることにより化合物（）を得る。Ｂ法式〔式中、各記号は前記と同意義〕の化合物に式 R⁶−NCO （）〔式中、R⁶は前記と同意義〕の化合物を反応
させるか、またはホスゲンついで式 R⁶−NH₂ （）〔式中、R⁶は前記と同意義〕の化合物を反応
させることにより化合物（）を得る。Ｃ法式〔式中、ＸはClまたはBrを示し、他の記号は
前記と同意義〕の化合物に式〔式中、Ｘ^-はハロゲンイオン、OH^-，
CO₃ ^--，硫酸イオンなどのアニオンを示し、他の
記号は前記と同意義〕の化合物を反応させること
により化合物（）を得る。記Ａ法の反応、すなわち４級アンモニウム化に
用いられる化合物（）の例としては、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、チアゾ
ール、オキサゾール、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ
−メチルピペラジンなどがあげられる。反応は式
（）で表わされる塩基を化合物（）に対し１
当量または大過剰（例、50倍モル）に用いて、室
温または加熱下（たとえば35〜200℃）で、溶媒
の存在下もしくは無溶媒下に行なう。溶媒として
は、メタノール、トルエン、ベンゼン、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが挙げ
られる。Ｂ法の反応、すなわちカルバミン酸エステル化
は、溶媒としてクロロホルム、ジクロロメタン、
トルエン、ピリジンなどの存在下に（）に対し
１〜10当量の（）を作用させることによつて達
成される。反応温度は０〜150℃程度が好まし
い。（）にホスゲンを作用させる場合、トルエ
ン、ベンゼン、クロロホルム等の溶媒の存在下に
−20℃〜室温程度の温度でホスゲンを作用させ、
そのままもしくは一旦溶存するホスゲンを除去し
た後、（）を氷冷または室温下に反応させる。Ｃ法の反応は、溶媒（例、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ピリジン、トルエン、ジオキサン）
の存在下に、（）に対し（）の当モルまたは
1.5倍モル程度を温度０〜100℃で作用させること
によつて達成される。以上述べた各製造方法において、反応の進行を
薄層クロマトグラフイーによつて追跡することが
出来、これにより反応条件を適宜決定することが
出来る。上記方法により製造される化合物の精製は通常
の操作、溶媒抽出、再結晶操作、クロマトグラフ
イー等によつて適宜行われる。なお目的化合物（）において、ｎが１、R²
が−OCH₃の場合にはＤ−、Ｌ−異性体およびラ
セミ体（DL−体）が存在するが、これらのいず
れも本発明化合物の範囲に包含されるものであ
る。上記Ａ，ＢおよびＣ法における各原料化合物
は、たとえば以下に示すような反応経またはこれ
らに準じて製造しうる。〔式中、各記号は前記と同意義〕上記各工程の反応条件は、前述のＡ，Ｂ，Ｃ法
の反応条件に準じて適宜決定しうる。なお、式（）で示される化合物（R⁶−
NCO）は、対応するカルボン酸に
Diphenylphosphorylazideを作用させるか〔K.
Ninomiya，T.Shioiri，Ｓ，Yamada：Chem.
Pharm.Bull22，1398（1974）〕、カルボン酸から
対応するアザイドに導き、このものの熱分解によ
る方法〔C.F.H.Allen＆A.Bell：Org.Syn.，Coll.
Vol.3846（1955）〕、第一級アミンR¹−NH₂にホス
ゲンを作用させる方法〔N.W.Farlor：Org.Syn.
，Coll.Vol.4521（1963）〕によつて合成できる。以下に本発明を実施例、試験例によりさらに具
体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定
されるものではない。実施例１ｎ−ヘプタデシルイソシアネートステアリン酸5.68gをトルエン50mlに溶かし、
ジフエニルホスホリルアザイド
（【式】以下DPPA）5.5g、トリエチルアミン3.0mlを加えて、室温２時間かきまぜ
る。反応液を冷却した後、これにエーテル100ml
を加える。エーテル溶液を氷水で洗い、有機層を
分液した後、脱水剤で脱水し、２時間加熱還流す
る。無色油状物として題記化合物5.3gが得られ
る。 IRν^ｆｉｌｍ _ｎａｘ（cm^-1）：2920，2850，2270（−NC
O），
1680。実施例２３−（Ｎ−ｎ−ヘプタデシルカルバモイルオキ
シ）プロパン−１−オールｎ−ヘプタデシルイソシアネート5.0gを１，３
−プロパンジオール5.7g、塩化メチレン30mlの混
液に溶解し、室温で一夜かきまぜを行なう。反応
液に水、クロロホルム各20mlを加え有機層を分取
し、これを濃縮乾固する。シリカゲルカラムを用
いるクロマトグラフイー（展開液クロロホルム−
水：97：３）により得た分離液を濃縮乾固し、無
色結晶として題記化合物3.0gを得る。 IRν^ｆｉｌｍ _ｎａｘ（cm^-1）：3450，2920，2850，1695
，
1640，1530。実施例３３−（Ｎ−ｎ−ヘプタデシルカルバモイルオキ
シ）プロピル２−ブロモエチルホスフエート実施例２において得られた３−位置換プロパノ
ール2.5gを塩化メチレン−クロロホルム（５：
２）混液14mlに溶解し、ブロモエチルホスホリル
クロライド1.72gを加え、室温一夜かきまぜ後、
１時間加熱還流する。反応液に冷後、水（20ml）
を加え、１時間加温する。冷後クロロホルム抽出
し、分液後、クロロホルム層を濃縮乾固し、無色
固体の目的物を得る。実施例４３−（Ｎ−ｎ−ヘプタデシルカルバモイルオキ
シ）プロピル２−トリメチルアンモニオエチ
ルホスフエート実施例３で得られたリン酸エステル全量を無水
状態において、トリメチルアミン14gを含むトル
エン70mlにとかし、60℃、48時間加熱反応させ
る。反応液を減圧下に濃縮乾固後、メタノール40
mlに溶かし炭酸銀2.7gの存在下で激しくかきまぜ
を行ない、１時間加熱還流する。過後、液を
乾固し、これをシリカゲルを用いるクロマトグラ
フイー（溶出液：クロロホルム−メタノール−
水：65：25：４）で分離精製後、クロロホルム−
アセトンから晶出する。無色結晶性粉末として題
記化合物0.9gが得られる。 IRν^ｆｉｌｍ _ｎａｘ（cm^-1）：1690，1530，1460，1230
，
1080，1050，950. NMR（60MHZ，CDCl₃）：1.83（2H，−NHCH₂
−）、3.13（2H，−OCH₂ CH₂ CH₂O−）、3.40
（9H，ｓ，^＋ ₋Ｎ（CH₃）₃）、3.5〜1.7（8H，ｍ，
【式】）元素分析：（C₂₆H₅₅N₂O₆P・0.37H₂O）計算値 C58.99；H10.61；N5.29 実測値 C58.99；H11.02；N5.35 実施例５２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベ
ンゾキノン−５−イル−ｎ−ノニルイソシアネ
ート２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベ
ンゾキノン−５−イル−ｎ−ノナン酸1.4gをトル
エン10mlに溶かし、DPPA1.09g、トリエチルア
ミン0.62mlを加え、室温３時間かきまぜる。反応
液にエーテルおよび氷水を加え素早く抽出、分液
し、エーテル層を脱水後、５mlまで濃縮し、これ
を加熱還流３時間おこなえば目的とするイソシア
ナートのトルエン溶液が得られる。実施例６３−〔Ｎ−（９−（２，３−ジメトキシ−６−メ
チル−１，４−ベンゾキノン−５−イル）ノニ
ル）カルバモイルオキシ〕プロパン−１−オー
ル１，３−ジヒドロキシプロパン3.0g
（39.5mM）をピリジン（６ml）に溶解し、実施
例５で得られたイソシアナートのトルエン溶液に
加え、室温一夜かきまぜを行なう。反応液を減圧
下に濃縮乾固し、残査に水およびエーテル各20ml
を加え、抽出分液を行なう。エーテル抽出液を乾
固後、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフ
イー（溶出液：CHCl₃−MeOH、39：１）によ
り、分離精製を行なう。淡黄褐色固形物、収量
1.3g。マススペクトル（ｍ／ｅ）：425（Ｍ⁺）、393
（Ｍ−OCH₃）． IRν^ｆｉｌｍ _ｎａｘ（cm^-1）：1700【式】，1660， 1650，1645，1605（１，４−benzo−quinone）．実施例７３−〔Ｎ−（９−（２，３−ジメトキシ−６−メ
チル−１，４−ベンゾキノン−５−イル）ノニ
ル）カルバモイルオキシ〕プロピル２−ブロ
モエチルホスフエート上記カルバミン酸−３−ヒドロキシプロピルエ
ステル12mgを四塩化炭素に溶かし、ブロモエチル
ホスホロジクロリデート45mgを加え室温、７時間
かきまぜる。反応終了液を減圧乾固し、これに少
量の水を加え、一夜冷所でかきまぜを行なう。次
いで水およびエーテルを加え、エーテル抽出後、
これを乾固し、シリカゲルクロマトグラフイーに
より目的物を精製分離する。黄色固型物、収量10
mg。 IRν^ｆｉｌｍ _ｎａｘ（cm^-1）：1700，1665，1650，1645
，
1610，1530，1460，1450NMR（60MHz、
CDCl₃）：1.0−1.7（16H，ｍ，−CH₂）₈−，2.03
（3H，ｓ，−CH₃）、2.77−3.80（4H，ｍ）、4.03
（6H，ｓ，CH₃O−）実施例８３−〔Ｎ−（９−（２，３−ジメトキシ−６−メ
チル−１，４−ベンゾキノン−５−イル）ノニ
ル）カルバモイルオキシ〕プロピル２−トリ
メチルアンモニオエチルホスフエート上記実施例７のブロマイド10mgを20％−トリメ
チルアミン含有トルエン0.5mlに溶かし、室温３
日間、かきまぜを行なう。反応液を減圧乾固し、
乾固体をシリカゲルクロマトグラフイー（溶出
液：CHCl₃−MeOH−H₂O、60：40：１）によつ
て分離精製する。赤色固体、収量８mg。 IRν^ｆｉｌｍ _ｎａｘ（cm^-1）：1700（−CONH−）、1660
，
1650，1640，1610（１，４−ben−zoquinone）、
1550，1540（−CONH）、1260，1230（CN，Ｐ−
Ｏ）。実施例９１−Ｎ−ｎ−オクタデシルカルバモイル−２−
メチルグリルセロールｎ−オクタデシルイソシアネート9.7g、β−メ
チルグリセロールエーテル3.5gをピリジン20ml中
でまぜ、室温で一晩かきまぜる。反応液をエーテ
ル300ml、水50mlの混液にあけ、濃塩酸にて中和
する。エーテル層を分離、水洗、乾燥後、濃縮乾
固する。シリカゲルカラムを用いるクロマトグラ
フイー（展開溶媒クロロホルム−エーテル
１：１）により精製すると、無色結晶8.2gが得ら
れる。 IRν^{Ｎｕｊｏｌ} _ｎａｘ（cm^-1）：3340，1687。 mp 55〜56℃ マススペクトル（ｍ／ｅ）：401（Ｍ⁺），370（Ｍ
−OCH₃）実施例 10 ３−（Ｎ−ｎ−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）−２−メトキシプロピル２−ブロモエチ
ルホスフエート実施例９において得られたグリセロール6.0gを
四塩化炭素30mlに溶解し、ブロモエチルホスホリ
ルクロライド4.0gを加え、18時間、加熱還流す
る。冷後、溶媒を留去し、反応液に水50mlを加え
て、１時間加熱還流する。冷後、エーテルを加え
て抽出し、エーテル層を水洗、乾燥後濃縮乾固す
ると無色固体の目的物が得られる。 IRν^{Ｎｕｊｏｌ} _ｎａｘ（cm^-1）：3320，1690 実施例 11 ３−（Ｎ−ｎ−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）−２−メトキシプロピル２−トリメチル
アンモニオエチルホスフエート実施例10で得られたリン酸エステル2.0gをトリ
メチルアミン10gを含むトルエン60mlに溶かし、
室温にて３日間放置する。反応液を減圧下に濃縮
乾固後、メタノール50mlに溶かし、炭酸銀2gを
加えて１時間加熱還流する。過後、液を乾固
し、これをシリカゲルを用いるクロマトグラフイ
ー（溶出液：クロロホルム−メタノール−水：
65：25：４）で分離精製後、クロロホルム−アセ
トンから晶出すると目的物640mgが無色粉末とし
て得られる。 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘ（cm^-1）：3350，1700，1542，1470，
1250，1090，1060 NMR（60MHz、CDCl₃）：0.7〜1.8（35H）、2.9
〜4.6（11H，ｍ）、3.46（9H，ｓ，Me₃N）、3.50
（3H，ｓ，OCH₃）元素分析（C₂₈H₅₉N₂O₇P・1.5H₂O）計算値 C56.63；H10.52；N4.72；P5.22 実測値 C56.37；H10.70；N4.91；P5.38 実施例 12 ３−（Ｎ−ｎ−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）−２−メトキシプロピル２−ピリジニオ
エチルホスフエート実施例11で得られたリン酸エステル2.0gをピリ
ジン20mlに溶解し、一晩60℃で加温する。減圧下
ピリジンを留去し、残渣にメタノール50ml、炭酸
銀2gを加えて２時間加熱還流する。過後、
液を乾固し、これをシリカゲルを用いるクロマト
グラフイー（溶出液：クロロホルム−メタノール
−水：65：25：４）で分離精製後、クロロホルム
−アセトンから晶出すると目的物が得られる。 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘ（cm^-1）：3340，1698，1540，1470，
1255，1075，1050. NMR（60MHz、CDCl₃）：0.7〜1.8（35H）、
3.44（3H，ｓ，OCH₃）、2.9〜4.8（9H，ｍ）、
5.20（2H，broad，CH₂N〓）、6.16（1H，
broad，CONH）、8.0〜8.8（3H，ｍ，
pyridinio）、9.58（2H，ｍ，pyridinio）．元素分析（C₃₀H₅₅N₂PO₇・H₂O）計算値 C59.98；H9.50；N4.63；P5.12 実測値 C59.94；H9.60；N4.61；P5.30 実施例 13 ３−（Ｎ−ｎ−オクタデシルカルバモイルオキ
シ）−２−メトキシプロピル２−チアゾリオ
エチルホスフエート実施例10で得られたリン酸エステル2.0gとチア
ゾール4.5gをまぜ、60℃で５日間加温する。減圧
下、チアゾールを留去し、残渣にメタノール50
ml、炭酸銀2gを加えて２時間加熱還流する。
過後、液を乾固し、これをシリカゲルを用いる
クロマトグラフイー（溶出液：クロロホルム−メ
タノール−水：65：25：４）で分離精製後、クロ
ロホルム−アセトンから晶出すると、目的物が得
られる。 IRν^ＫＢｒ _ｎａｘ（cm^-1）：3400，2920，2851，1701，
1558，1246，1065. NMR（60MHz，CDCl₃）：0.7−1.8（35H）、
3.46（3H，ｓ，OCH₃）、2.9〜4.8（9H，ｍ）、
5.08（2H，broad，CH₂N〓）、6.30（1H，
broad，CONH）、8.55（1H，broad，
thiazolio）、8.88（1H，broad，thiazolio）、10.97
（1H，broad，thiazolio）．元素分析（C₂₈H₅₃N₂O₇PS・1.5H₂O）計算値 C54.26；H9.11；N4.52；P5.00 実測値 C54.30；H8.90；N4.71；P5.03 実施例 14 ２−（Ｎ−ステアリルカルバモイルオキシ）エ
タノールステアリルイソシアナート11.8g（40mM）、エ
チレングリコール12.4g（200mM）をピリジン50
mlに溶かし、室温にて一夜放置する。反応液を減
圧下に濃縮乾固し、残渣をメタノール100mlより
再結晶し、目的物11，38g（収率79.5％）を得
る。mp81〜82℃ 実施例 15 ２−（Ｎ−ステアリルカルバモイルオキシ）エ
チル２−トリメチルアンモニオエチルホスフエ
ート２−（Ｎ−ステアリルカルバモイルオキシ）エ
タノール4.0g（11.24mM）をクロロホルム12mlに
溶かし、２−ブロモエチルホスホリルジクロリド
2.72g（11.24mM）を加えて２時間加熱還流す
る。これに水40mlを加え、さらに３時間加熱還流
後、クロロホルム40mlを追加し、クロロホルム層
を分取する。これを減圧下濃縮乾固し、残渣を20
％トリメチルアミン−トルエン溶液に溶かし封管
後60℃、２日間加熱し、反応液は減圧下に濃縮乾
固する。残渣はメタノール中炭酸銀を用いて脱ハ
ロゲン後シリカゲル（40g）に吸着させ、溶出液
〔クロロホルム：メタノール：水（65：25：４）〕
にて溶出する。目的物分画を集め減圧下に濃縮乾
固後、残渣は少量のクロロホルムに溶かし、アセ
トンを徐々に加えることにより目的物（無色粉
末）4.1gを得る（収率69.9％）。 IR（KBr）：3420，2910，2850，1700，1540，
1465，1240，1080，1050，965 元素分析：C₂₆H₅₅N₂O₆P・H₂O 計算値 C57.75；H10.62；N5.18；P5.73 実験値 C57.72；H10.64；N5.28；P5.89 実施例 16 ３−（Ｎ−８，11，14ヘプタデカトリエニルカ
ルバモイルオキシ）プロパノールリノレン酸5.56g（20mM）をトルエン50mlに
溶かしジフエニルホスホリルアザイド5.5g
（20mM）、トリエチルアミン3.0mlを加え、２時
間かきまぜた後、約25mlまで濃縮し、３時間加熱
還流する。これをプロパンジオール6.0g
（78.9mM）を含むピリジン50mlに加え、一夜か
きまぜる。反応液を減圧下に濃縮乾固、残渣をシ
リカゲル（50g）にて吸着し、２％メタノール−
クロロホルムにて溶出される目的物4.0g（収率
68.4％）を得る。 IR（フイルム）：3350，3010，2960，2930，
2860，1700，1540，1465，1270，1140，1060. 実施例 17 ３−（Ｎ−８，11，14−ヘプタデカトリエニル
カルバモイルオキシ）プロピル２−トリメチ
ルアンモニオエチルホスフエート３−（Ｎ−８，11，14ヘプタデカトリエニルカ
ルバモイルオキシ）プロパノール4.0g
（11.396mM）をクロロホルム20mlに溶かし２−
ブロモエチルホスホリルジクロリド 1.74g
（11.396mM）を加えて２時間加熱還流する。冷
後水20ml、クロロホルム20mlを加えて、激しくか
きまぜた後、クロロホルム層を分取し、減圧下に
濃縮乾固後２％−トリメチルアミン−トルエン溶
液60mlに溶かし、封管後60℃、２日間加熱する。
反応液を減圧下に濃縮乾固、残渣はメタノール、
炭酸銀を用いて脱ハロゲン処理後、シリカゲルカ
ラム（40g）に吸着させる。溶出液〔クロロホル
ム：メタノール：水（65：25：４）〕にて溶出し
目的物分画を集め濃縮乾固後ｎ−ヘキサンにて洗
い、飴状目的物3.2g（収率50.9％）を得る。 IR（フイルム）：3350，3010，2970，2935，
2855，1700，1540，1480，1230，1140，1085，
1055，970. 元素分析：C₂₆H₄₉N₂O₆P・2H₂O 計算値 C56.50；H9.67；N5.07；P5.60 実験値 C56.40；H9.54；N5.47；P5.98 試験例１実施例４で得られた化合物のマウス自然発生骨
髄性白血病M1（Resistant clone）、Rausher
virus誘発−前骨髄性白血病細胞R453およびヒト
骨髄性白血病細胞HL−60の増殖に対する阻止効
果（ID₅₀値）は、それぞれ３〜４μｇ／ml、２〜
３μｇ／ml、２〜３μｇ／mlであつた。試験例２本発明化合物の抗原虫、抗カビ作用について表
１および表２に示した。表１の抗原虫作用については、テトラヒメナ・
ピリホルミス（Tetraphymena pyriformis）Ｗ
株を試験微生物とし、検定培地〔トリプトース・
ペプトン（デイフコ社製）20g、酵母エキス1g、
グルコース2g、蒸留水1000ml、１モル燐酸緩衝
液PH7.0，10ml〕を用い、28℃、44時間ないし48
時間培養して、液体希釈検定法により本発明化合
物の該微生物発育阻止能（MIC）を検した。表１の抗真菌作用については、クリプトコツカ
ス・ネオホルマンス（Cryptococcus
neoformans）を試験微生物とし、試験化合物の
２mg／ml水溶液にペーパーデイスク（直径８mm）
を浸し、風乾後寒天培地にのせ、37℃、２日間培
養して、その阻止円を測定した。阻止円の直径が
９mm以下は−、９〜11mmは±、12〜20mmは＋、20
mm以上は〓と判定した。表２の抗真菌作用については、各種の代表的な
植物病害菌を試験菌とし、１％グルコース・ブイ
ヨン寒天培地を用いて、倍数稀釈法により最少阻
止濃度（MIC）を求めた。【表】【表】【表】

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、ｎは０または１を、R²は−Ｈまたは
−OCH₃を示し、R⁶は炭素数17もしくは18のアル
キル基またはアルケニル基を示すか、または９−
（２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベ
ンゾキノン−５−イル）ノニル基を示し、R³，
R⁴およびR⁵は低級アルキル基を示すか、または
【式】としてピリジニオ基またはチアゾリオ基を示す〕で表わされるカルバミン酸エステル
類またはその塩。