JPS6259088B2 - - Google Patents

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JPS6259088B2
JPS6259088B2 JP51031900A JP3190076A JPS6259088B2 JP S6259088 B2 JPS6259088 B2 JP S6259088B2 JP 51031900 A JP51031900 A JP 51031900A JP 3190076 A JP3190076 A JP 3190076A JP S6259088 B2 JPS6259088 B2 JP S6259088B2
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active substance
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submicroscopic
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Kuroitaa Yorugu
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的活性物質たとえば注射用ワク
チンの効力を増進させる超顕微鏡的粒子およびそ
の製造法に関する。
直径50〜500nｍの粒子寸法を有し、親水性ま
たは疎水性液体媒質中で懸濁液またはコロイド溶
液を形成することができ、免疫源および薬剤から
選ばれた生物学的活性物質と会合した生理学的に
許容される重合物質の超顕微鏡的粒子であつて、 添加界面活性剤の量が反応媒質の３重量％を越
えない条件下で、生物学的活性物質を含む水性媒
質中、存在させうる範囲で水性媒質中に溶解しう
る重合しうる物質を重合させるか、または 添加界面活性剤の量が反応媒質の３重量％を越
えない条件下で、水性媒体中、存在させうる範囲
で水性媒質中に溶解しうる重合しうる物質を重合
させて形成した超顕微鏡的粒子に生物学的活性物
質を吸着させることにより形成された超顕微鏡的
粒子、およびその製法 本発明方法は、 (a) 遊離状態または担体に吸着された生物学的に
活性な物質の液体媒質中の懸濁液、乳濁液、溶
液またはコロイド溶液、液体媒質に可溶な重合
し得る物質および０〜３重量％の安定化剤を混
合し、重合し得る物質を重合させるか、 (b) 生物学的に活性な物質を含有する液体媒質に
超顕微鏡的ポリマー粒子を懸濁させる。好まし
くはこの粒子は液体媒質中にモノマーを溶解、
乳濁または懸濁させ超顕微鏡的大きさのポリマ
ー粒子を得るように既知の方法によつて重合を
行なうことにより行われる。
(a)法の生成物は重合物質の外層によつて全部ま
たは部分的に被覆された生物学的に活性な物質よ
りなる粒子であり；(b)法の生成物は生物学的に活
性な物質の外層を吸着した固体のポリマーの心か
らなる粒子である。
本発明方法において、重合なる語は広く用いら
れ、モノマーまたは２つまたはそれ以上のコモノ
マーの付加重合、１つまたはそれ以上のモノマー
またはプレポリマーの重縮合および可溶性重合物
質が不溶性に変換するコアセルベーシヨンを包含
する。(a)法に適当な重合し得る物質はスチレン、
ビニルピロリドン、アクリルモノマーたとえばメ
チルアクリレート、ブチルアクリレートおよびア
クリルアミドならびにメタクリル酸誘導体たとえ
ばメチルメタクリレート、ブチルメタクリレート
およびメタクリルアミドのような単一モノマーお
よびこれらの混合物たとえばメチルメタクリレー
ト／アクリルアミドを包含する。適当な可溶プレ
ポリマーは重縮合により更に重合する尿素−ホル
ムアルデヒド、フエノプラストまたはアミノプラ
ストプレポリマーを包含する。コアセルベーシヨ
ンに適当な物質はゼラチンおよびカゼインを包含
する。
重合し得る物質は或る程度液体物質に溶解しな
ければならないが、この溶解度はほんの僅かであ
るかも知れない。液体媒質は、たとえばメチルメ
タクリレートが室温で15ｇ／溶解する水または
生理緩衝液たとえば燐酸緩衝液の水溶液または生
理食塩水が好ましい。
重合は安定剤の不存在下に行うのが好ましい。
安定剤、好ましくは界面活性剤たとえばナトリウ
ムスルホコハク酸ジ−（２−エチルヘキシル）エ
ステル〔エーロゾル（Aerosol）OT〕がしかし
生物学的に活性な物質または重合し得る物質を乳
化するのに用いられる。しかしながら用いる安定
剤の量は反応混合物の３重量％より多くはなく、
好ましくは１重量％より多くはなく、連続相にお
ける不連続相のミセルを安定化するのに必要な安
定剤の濃度である臨界ミセル濃度よりも大きくな
いことが更に好ましい。水中のメチルメタクリレ
ートに対しては、この数字は水の約0.1重量％で
ある。
好ましい重合し得る物質は、メチルメタクリレ
ート単独かアクリルアミドとの混合物である。ス
チレンおよび他のアクリルモノマーもまた用い得
るが、アクリル酸およびメタクリル酸の場合は、
遊離カルボン酸基の活性が用いる生物学的に活性
な物質に有害である。
本発明方法に用いるのに適した生物学的に活性
な物質は抗原、蛋白質、ウイルス、ウイルス小遺
伝子、細菌、細菌小遺伝子、細胞および細胞小遺
伝子である。好ましい物質は感染症に免疫反応を
誘発するために非経口投与に適したものである。
最も好ましい物質はインフルエンザワクチン、特
にインフルエンザウイルス小遺伝子を含有するも
のである。
「生物学的に活性な物質」なる語はまた薬理学
的な性質を有する化合物の分子、特に高分子量を
有するものも包含する。これらの例としてはペプ
チドたとえばインシユリンおよびステロイド特に
ステロイドホルモンが包含される。
重合反応の生成物を非経口投与に用いる場合
は、用いる方法は出来る限り少ない副生成物を与
え、かつ非常に純粋で明確な生成物を与えるもの
であり、たとえば重合はまずγ−照射、UVまた
は可視光線で、必要ならば適当な活性剤または触
媒の存在下にはじめることが望ましい。重合は不
活性雰囲気たとえば窒素下に行うのが好ましい。
もしも反応系が静置すると分離するような場合は
激しく撹拌するのが有利である。
しかし、たとえ照射または触媒を用いる場合で
も生物学的に活性な物質に損害を与えたり活性を
失なわせるものであつてはならないことが重要で
ある。このような物質は熱、極端なPH、酸化また
はあるタイプの照射によつて容易に破壊される高
分子からなつている。付加重合を起こさせる適当
な方法は次のとおりである。
(i) 触媒の不存在下ガンマー照射たとえば 60Co
源から。普通約0.5メガラド（Mrad）がモノマ
ー１ｇまでの量に十分である。
(ii) 生物学的に活性な物質が酸化に対して敏感で
ないならばペルサルフエートのような水溶性遊
離基開始剤を用いることもできる。
(iii) 増感剤としてリボフラビン（0.01％）、触媒
としてカリウムペルサルフエートを用いて、可
視光線たとえば300ワツト螢光ランプから照射
する。
(iv) 生物学的に活性な物質がUV光線で活性を失
わない場合は、これを重合を起こさせるのに用
い得る。蛋白質は重合時間を促進させる効果を
有している。
好ましい重合し得る物質のほんの少量が生物学
的に活性な物質の粒子をコーチングするのに必要
である。それゆえ、もし活性物質が普通に非経口
投与に用いられる濃度の水性懸濁液のワクチン、
たとえば赤血球凝集反応力価が212〜215のインフ
ルエンザワクチンであれば、反応媒質の２重量％
のメチルメタクリレートの重合で生物学的に活性
な物質の本質的に完全なコーチングが普通行なわ
れる。好ましくは、部分的なコーチングがたとえ
ば反応媒質の0.25〜１重量％の重合し得る物質の
完全な重合によつて得られる。部分的なコーチン
グについては、コーチングの程度の統計的分布が
普通存在し、それゆえいくつかの粒子はコートさ
れず、その他の粒子は完全にコートされているこ
とが理解されるべきである。
本発明による重合過程の間、重合し得る物質は
極性、誘電率、分配係数などの物理化学的性質に
より活性物質の粒子の固体または溶媒加界面に対
して配向され、コーチング層を形成し、重合によ
つて硬化する。更に、硬化過程の間、重合し得る
物質の増大したオリゴマーが活性物質上に配列さ
れる。更に重合の過程において発達する粒子に形
成され得る大きなポリマー単位への活性物質の吸
着がまた行なわれる。このようにして活性物質の
部分的包含または吸着結合が行なわれる。
活性物質の分子が非常に小さいか極性が非常に
大きい場合は、まず適当な担体物質に吸着され、
次いで担体と共に本発明方法によつてコートされ
る。適当な担体物質は水酸化アルミニウム、陶
土、水加シリカ（たとえばエーロゾル）および生
理学的に許容される重合物質の超顕微鏡的粒子を
包含する。好ましくはこの担体物質はコーチング
層に用いられるのと同じ重合物質である。
超顕微鏡的粒子、すなわち直径が500nｍより
小さい、好ましくは50〜300nｍの反応生成物が
常法により反応混合物より単離され、必要に応じ
精製される。あるいは、特に好ましい重合方法す
なわち触媒の不存在下でのγ−照射が用いられた
場合は、更に処理することなく反応混合物を注射
に用いることが可能である。
しかしすべての場合において、メチルメタクリ
レートを含む多くのモノマーの毒性のために、残
留モノマーの痕跡を最終生成物について試験する
ことが重要である。この目的のためにエフ・イ
イ・クリツチフイールド（F.E.Critchfield）、ジ
イ・エル・フンク（G.L.Funk）およびゼエイ・
ビイ・ジヨンソン（J.B.Johnson）：アナリチカ
ル・ケミストリー（Anal.chem.）第28巻76頁
（1955年）の方法が用いられる。
もし過剰量のモノマーが存在すると、更に精製
工程が必要である。モノマーは粒子からモノマー
は溶解するがポリマーは溶解しない適当な溶媒で
洗浄することができる。生成物は次いでたとえば
遠心分離、濾過または透析によつて濃縮し使用に
適した濃度に仕上げる。あるいはメチルメタクリ
レートまたはスチレンのような揮発性のモノマー
は減圧下で蒸発または凍結乾燥によつて除去す
る。
(b)法においては液体媒質は親水性または疎水性
であるが、水または生理学的緩衝溶液たとえば燐
酸緩衝液の水溶液または生理食塩水であることが
好ましい。適当なモノマーは(a)法に記載したもの
特にメチルメタクリレート単独またはアクリルア
ミドとの混合物である。
重合は超顕微鏡的ポリマー粒子を形成する既知
の方法で行なわれ、(a)法に示した(i)〜(iv)法による
のが適当である。重合は生物学的に活性な物質の
存在下に行なわれないので、UV照射およびペル
サルフエートのような酸化触媒を自由に用い得、
オートクレーブ中での加熱のような他の方法を用
い得るが、前記したように純粋な生成物を得、残
留モノマーを除去することが全く重要である。
超顕微鏡的大きさの、すなわち直径が500nｍ
より小さい、好ましくは50〜300nｍの生成ポリ
マー粒子を、次いで液体媒質中で生物学的に活性
な物質と接触させる。この粒子はたとえば遠心分
離または凍結乾燥によつて単離または濃縮し、活
性物質がポリマー粒子の表面に吸着される生物学
的に活性な物質の水溶液、乳濁液または懸濁液に
加えられる前に水性媒質に再懸濁することが好ま
しい。凍結乾燥による単離は残留モノマーを除去
し、また粒子の吸着能力を増進するように思われ
るので特に好ましい。
あるいは、生物学的に活性な物質の溶液または
懸濁液は、重合が行われた反応媒質に直接に加え
られ、ポリマー粒子の単離は省略される。しかし
これは高濃度の生物学的に活性な物質を必要とす
る不利がある。
更に、適当な超顕微鏡的重合粒子が市販され入
手し得るかもしれないし、また入手し得る様にな
るかもしれないが、この場合はそのような既製粒
子は生物学的に活性な物質を含有する液体媒質に
単に懸濁させるに過ぎない。
本発明によれば更に生物学的に活性な物質を吸
着する生理学的に許容される重合物質の超顕微鏡
的粒子が提供される。本発明はまた生物学的に活
性な物質と会合した生理学的に許容される重合物
質で前記(a)法で製造された超顕微鏡的粒子を提供
するものである。本発明は更に生理学的に許容さ
れる固体重合物質で部分的にしかし完全にコート
されない遊離状態または担体に吸着された生物学
的に活性な物質よりなる超顕微鏡的粒子を提供す
るものである。
本発明による粒子はワクチン特にインフルエン
ザワクチンとして、生物学的に活性な物質が適当
に選ばれた場合、たとえば全インフルエンザビリ
オンまたはインフルエンザウイルス小遺伝子から
なる場合経口投与に有用である。これらは補薬活
性すなわち(a)マウスの赤血球凝集反応抑制試験に
おける抗体力価の増強により示される如く重合物
質を含有しないワクチンと比較して免疫学的効果
を増強および／または遅延させる。体重20ｇの20
匹の雌のNMRIマウスの一群におのおの本発明に
よる重合物質と会合した抗原のインフルエンザワ
クチン（A2／ホンコンＸ−31）62.5CCAを腹腔
内注射する。予防接種前および20日後血球を採取
する。血清を過ヨウ素酸素で処理して不活性化
し、滴定する前に56℃に30分間加熱する。抗体検
定を0.5％のヒヨコの赤血球を用いてオートマチ
ツク・ピペツチング・マシン（automatic
pipetting machine）〔オートテイター
（Autotiter）、カナリオ（Canalio）〕でＶプレ
ートでオブリーン（O′Brien）、テイー・シイ
（T.C.）、エス・ラストギ（S.Rastogi）およびエ
ヌ・エム・タウラソ（N.M.Tauraso）、アプライ
ド・マイクロバイオロジー（Appl.Microbiol.）
第21巻311〜315頁（1971年）の微量滴定法による
HI−試験で行なう。抗体量を(i)補薬のない(ii)常
套のAl（OH3）補薬を有する水性ワクチンを受け
た対照群および(b)モルモツトのＨ−Ｉ試験におけ
る抗体力価の増加と比較する。25匹のモルモツト
群におのおの400I.U.インフルエンザビリオン
（Ｂ／ホンコン８／73）を皮下に、本発明による
重合物質と会合した抗原を与える。免疫処置の前
および４および８週間後に血液を採り、動物に４
週間後に重合体を有しない同じビリオン800I.U.
の２回目の予防注射をする。血清をRDE（レセ
プタ破壊酵素）および前記(a)に記載したように行
う滴定の前に56℃に加熱することにより不活性化
する。結果を前記のように対照群と比較する。
更に、生物学的に活性な物質が薬理学的性質を
有する化合物を含有する本発明による粒子は、生
体においてこの化合物を徐放するための非経口ま
たは経口投与に有用であり、それにより化合物の
効果を持続させる。
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
実施例 １〜７ (a)法 実施例 １ 赤血球凝集反応力価が212である水性インフル
エンザウイルス懸濁液50mlにメチルメタクリレー
ト0.4mlを加えて混合物を振盪し、次いで４℃で
１〜３日間静置する。次にこの溶液に５分間ゆる
やかに窒素気流を通じて脱酸素し、密封して室温
で 60Co源で総量0.46ミリラド照射する。遊離モ
ノマーの消失をモルホリンを用いて酸着色滴定に
よるα、β不飽和化合物の分析でチエツクする。
得られる粒子は更に処理することなくワクチンと
して使用し得る。
実施例 ２、３ 次のモノマーを用いて実施例１を繰り返す： (2) 0.25mlメチルメタクリレート＋250mgアクリ
ルアミド (3) 0.2mlスチレン。
実施例 ４ 可視光線による重合： 実施例１〜３に記載した重合し得る物質および
生物学的に活性な物質を含有する溶液をパイレツ
クスガラス（光路６cm）の二重壁の水冷円筒状容
器に入れる。これに撹拌しながらリボフラビン−
５−ナトリウムフオスフエート0.2mgおよびカリ
ウムペルサルフエート0.2mgを加える。次にこの
溶液に絶えず撹拌しながら、窒素気流下、35±５
℃で、モノマーが完全に反応するまで（５〜10時
間）15cmの距離から300ワツト電球で外部照射す
る。
実施例 ５ UV光線による重合： 反応は実施例４に記載したように行い、UV石
英ランプ（600W）を反応容器の内部の場所に置
く。モノマーは１〜５時間以内に完全に反応す
る。
実施例 ６ この実施例はコーチングに用いたのと同じ物質
である担体上への生物学的に活性な物質の吸着を
示す。
生理食塩水50mlに、生物学的に活性な物質を存
在させずに実施例１に記載したように重合したメ
チルメタクリレート0.8mlを加える。得られるポ
リマー粒子の懸濁液にインシユリン塩酸塩溶液
（PH３）50000単位を加え、撹拌しながら水酸化ナ
トリウムを加えて溶液のPHを5.6に調整する。か
くすることによりインシユリンはポリマー粒子に
吸収される。更にメチルメタクリレート0.3mlお
よびアクリルアミド200mgを加え、可視光線を用
いて再び実施例４におけるように重合を行なう。
実施例 ７ ポリメチルメタクリレートの粒子を実施例６の
はじめの部分に記載したように調製する。これに
13−エチル−17−エチニル−17β−ヒドロキシ−
４−ゴネン−３−オン100mgをプロピレングリコ
ール10mlに溶解したものを加え、この混合物を15
ml間振盪する。スチレン0.2mlを加えた後、実施
例１におけるように重合を行なう。
実施例 ８〜13 (b)法 実施例 ８ メチルメタクリレート（１ml）をNa2HPO4・
2H2O760mg、KH2PO4145mgおよびNaCl480mg含有
する燦酸塩緩衝水溶液100mlに加える。この混合
物を振盪し５分間窒素気流をこれに通じ、次いで
これを反応容器に封入し 60Co源から0.46ミリラ
ドで照射する。重合させた後、ポリマー粒子を遠
心分離して濃縮し上澄液を捨てる。この粒子を燐
酸塩緩衝液100mlで２回洗浄し、次いで赤血球凝
集力価212を有する液体インフルエンザワクチン
100mlと振盪する。モノマーが残留しないことを
試験した後、このワクチンは非経口投与し得る。
実施例 ９ メチルメタクリレート（0.4ml）を生理食塩水
50mlに加える。窒素気流で脱酸素した後、モノマ
ーをオートクレーブ中２時間80℃で重合させる。
この生成物を実施例８に記載したように後処理す
る。
実施例 10 メチルメタクリレート（0.4ml）をカリウムペ
ルサルフエート0.1ｇと共に生理食塩水50mlに加
え、この混合物を窒素で脱酸素して80℃、１気圧
で２時間加熱する。この生成物を実施例８に記載
したように後処理する。
実施例 11 オートクレーブ重合に代りにUVランプに５時
間さらして実施例９を繰返してポリマーを調製す
る。
実施例 12〜14 メチルメタクリレートの代りに (12) メチルメタクリレート0.35mlおよびアクリル
アミドの混合物を使用し、 (13) スチレン0.2mlを使用し、 (14) スチレン200mgおよびメタクリルアミド500
mgの混合物を使用して、 実施例８を繰返す。
実施例 15 生理食塩水50mlに、実施例８に記載したように
γ−照射によつて重合されたメチルメタクリレー
ト0.8mlを加える。得られるポリマー粒子の懸濁
液にインシユリン塩酸塩溶液（PH３）50000単位
を加え、撹拌しながら水酸化ナトリウムを加えて
溶液のPHを５〜６に調整する。インシユリンを吸
着したポリマー粒子を遠心分離で単離し乾燥す
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 直径50〜500nｍの粒子寸法を有し、親水性
    または疎水性液体媒質中で懸濁液またはコロイド
    溶液を形成することができ、免疫源および薬剤か
    ら選ばれた生物学的活性物質と会合した生理学的
    に許容される重合物質の超顕微鏡的粒子であつ
    て、 添加界面活性剤の量が反応媒質の３重量％を越
    えない条件下で、生物学的活性物質を含む水性媒
    質中、存在させうる範囲で水性媒質中に溶解しう
    る重合しうる物質を重合させるか、または 添加界面活性剤の量が反応媒質の３重量％を越
    えない条件下で、水性媒体中、存在させうる範囲
    で水性媒質中に溶解しうる重合しうる物質を重合
    させて形成した超顕微鏡的粒子に生物学的活性物
    質を吸着させることにより形成された超顕微鏡的
    粒子。 ２ 遊離状態または担体に吸着された生物学的活
    性物質を含む水性媒質中、存在させうる範囲で水
    性媒質中に溶解しうる重合しうる物質を重合させ
    て形成されたものである前記第１項記載の超顕微
    鏡的粒子。 ３ 生物学的活性物質が生理学的に許容される重
    合物質で完全にではなくて部分的に被覆されてい
    る前記第１項記載の超顕微鏡的粒子。 ４ 生物学的活性物質が、重合された重合しうる
    物質の超顕微鏡的粒子から成る担体上に吸着され
    ている前記第３項記載の超顕微鏡的粒子。 ５ 添加界面活性剤の量が反応媒質の３重量％を
    越えない条件下で、水性媒体中、存在させうる範
    囲で水性媒質中に溶解しうる重合しうる物質を重
    合させて形成した超顕微鏡的粒子に生物学的活性
    物質を吸着させることにより形成されたものであ
    る前記第１項記載の超顕微鏡的粒子。 ６ 直径50〜300nｍの粒子寸法を有する前記第
    １〜５項のいずれかに記載の超顕微鏡的粒子。 ７ 界面活性剤の不存在下に製造された前記第１
    〜６項のいずれかに記載の超顕微鏡的粒子。 ８ 重合物質がポリ（メチルメタクリレート）で
    ある前記第１〜７項のいずれかに記載の超顕微鏡
    的粒子。 ９ 重合物質がポリ（メチルメタクリレート／ア
    クリルアミド）である前記第１項〜７項のいずれ
    かに記載の超顕微鏡的粒子。 １０ 重合物質がポリスチレンである前記第１〜
    ７項のいずれかに記載の超顕微鏡的粒子。 １１ 重合物質がポリ（スチレン／メタクリルア
    ミド）である前記第１〜７項のいずれかに記載の
    超顕微鏡的粒子。 １２ 生物学的活性物質が抗原である前記第１〜
    １１項のいずれかに記載の超顕微鏡的粒子。 １３ 生物学的活性物質がインフルエンザビリオ
    ンまたはインフルエンザウイルス小遺伝子である
    前記第１２項記載の超顕微鏡的粒子。 １４ 生物学的活性物質がステロイドである前記
    第１〜１１項のいずれかに記載の超顕微鏡的粒
    子。 １５ 生物学的活性物質がインシユリンである前
    記第１〜１１項のいずれかに記載の超顕微鏡的粒
    子。 １６ 添加界面活性剤の量が反応媒質の３重量％
    を越えない条件下で、生物学的活性物質を含む水
    性媒質中、存在させうる範囲で水性媒質中に溶解
    しうる重合しうる物質を重合させるか、または 添加界面活性剤の量が反応媒質の３重量％を越
    えない条件下で、水性媒体中、存在させうる範囲
    で水性媒質中に溶解しうる重合しうる物質を重合
    させて形成した超顕微鏡的粒子に生物学的活性物
    質を吸着させることを特徴とする、直径50〜
    500nｍの粒子寸法を有し、親水性または疎水性
    液体媒質中で懸濁液またはコロイド溶液を形成す
    ることができ、免疫源および薬剤から選ばれた生
    物学的活性物質と会合した生理学的に許容される
    重合物質の超顕微鏡的粒子の製法。 １７ 遊離状態または担体に吸着された生物学的
    活性物質の液体媒質中の懸濁液、乳濁液、溶液ま
    たはコロイド溶液を液体媒質に可溶な重合し得る
    物質と、０〜３重量％の添加界面活性剤の存在下
    に混合し、この混合物を重合し得る物質が重合す
    る条件に付して生物学的活性物質を捕捉させる前
    記第１６項記載の製法。 １８ 生物学的活性物質が担体に吸着されている
    前記第１７項記載の製法。 １９ 担体が、水酸化アルミニウム、陶土、水加
    シリカまたは生理学的に許容される重合物質の超
    顕微鏡的粒子から成る前記第１８項記載の製法。 ２０ 担体が、重合し得る物質を重合した超顕微
    鏡的粒子からなる担体である前記第１９項記載の
    製法。 ２１ 反応媒質の１重量％を越えない濃度の界面
    活性剤の存在下に重合を行う前記第１７〜２０項
    のいずれかに記載の製法。 ２２ 界面活性剤の濃度が系の臨界ミセル濃度よ
    り多くはない前記第２１項記載の製法。 ２３ 界面活性剤の不存在下に重合を行なう前記
    第１７〜２２項のいずれかに記載の製法。 ２４ 用いる重合し得る物質の濃度が反応媒質の
    ２重量％を越えない前記第１７項〜２３項のいず
    れかに記載の製法。 ２５ 用いる重合し得る物質の量が反応媒質の
    0.25〜１重量％である前記第２４項記載の製法。 ２６ 界面活性剤０〜３重量％を含む水性媒質
    を、存在させうる範囲で水性媒質中に溶解しうる
    重合しうる物質と混合し、この混合物を重合しう
    る物質が重合する条件に付し、粒子を生物学的活
    性物質含有水性媒質中に懸濁させる前記第１６項
    記載の製法。 ２７ 粒子を重合反応媒質から単離または濃縮
    し、生物学的活性物質を含有する液体媒質に再懸
    濁する前記第２６項記載の製法。 ２８ 粒子を凍結乾燥によつて単離する前記第２
    ７項記載の製法。 ２９ 生物学的活性物質を含有する水性液体媒質
    が生理食塩水または生理燐酸緩衝液または燐酸緩
    衝食塩水である前記第１６〜２８項のいずれかに
    記載の製法。 ３０ 重合し得る物質がスチレン、ビニルピロリ
    ドン、アクリル酸誘導体、メタクリル酸誘導体ま
    たはそれらの混合物である前記第１６〜２９項の
    いずれかに記載の方法。 ３１ 重合し得る物質がメチルメタクリレートで
    ある前記第３０項記載の製法。 ３２ 重合し得る物質がメチルメタクリレートと
    アクリルアミドの混合物である前記第３０項記載
    の製法。 ３３ 重合し得る物質がスチレンである前記第３
    ０項記載の製法。 ３４ 重合し得る物質がスチレンとメタクリルア
    ミドの混合物である前記第３０項記載の製法。 ３５ 重合が触媒の不存在下にγ−照射によつて
    開始される前記第１６〜３４項のいずれかに記載
    の製法。 ３６ 重合が触媒の存在下に可視光線によつて開
    始される前記第１６〜３４項のいずれかに記載の
    製法。 ３７ 重合が触媒の存在下にUV光線によつて開
    始される前記第１６〜３４項のいずれかに記載の
    製法。 ３８ 生成物を残留モノマーを除去することによ
    り精製する前記第１６〜３７項のいずれかに記載
    の製法。 ３９ 生物学的活性物質がインフルエンザワクチ
    ンとしての使用に適した前記第１６〜３８項のい
    ずれかに記載の製法。 ４０ 生物学的活性物質がステロイドである前記
    第１６〜３８項のいずれかに記載の製法。 ４１ 生物学的活性物質がインシユリンである前
    記第１６〜３８項のいずれかに記載の製法。 ４２ 直径50〜500nｍの粒子寸法を有し、親水
    性または疎水性液体媒質中で懸濁液またはコロイ
    ド溶液を形成することができ、免疫源および薬剤
    から選ばれた生物学的活性物質と会合した生理学
    的に許容される重合物質の超顕微鏡的粒子であつ
    て、 添加界面活性剤の量が反応媒質の３重量％を越
    えない条件下で、生物学的活性物質を含む水性媒
    質中、存在させうる範囲で水性媒質中に溶解しう
    る重合しうる物質を重合させるか、または 添加界面活性剤の量が反応媒質の３重量％を越
    えない条件下で、水性媒体中、存在させうる範囲
    で水性媒質中に溶解しうる重合しうる物質を重合
    させて形成した超顕微鏡的粒子に生物学的活性物
    質を吸着させることにより形成された超顕微鏡的
    粒子が、滅菌水性媒質中で懸濁液またはコロイド
    溶液を形成している、超顕微鏡的粒子よりなる非
    経口投与用組成物。 ４３ 超顕微鏡的粒子が、遊離状態または担体に
    吸着された生物学的活性物質を含む水性媒質中、
    存在させうる範囲で水性媒質中に溶解しうる重合
    しうる物質を重合させて形成されたものである前
    記第４２項記載の組成物。 ４４ 生物学的活性物質が生理学的に許容される
    重合物質で完全にではなくて部分的に被覆されて
    いる前記第４２項記載の組成物。 ４５ 生物学的活性物質が、重合された重合しう
    る物質の超顕微鏡的粒子から成る担体上に吸着さ
    れている前記第４４項記載の組成物。 ４６ 超顕微鏡的粒子が、添加界面活性剤の量が
    反応媒質の３重量％を越えない条件下で、水性媒
    体中、存在させうる範囲で水性媒質中に溶解しう
    る重合しうる物質を重合させて形成した超顕微鏡
    的粒子に生物学的活性物質を吸着させることによ
    り形成されている前記第４２項記載の組成物。 ４７ 超顕微鏡的粒子が、直径50〜300nｍの粒
    子寸法を有する前記第４２〜４６項のいずれかに
    記載の組成物。 ４８ 超顕微鏡的粒子が、界面活性剤の不存在下
    に製造された前記第４２〜４７項のいずれかに記
    載の組成物。 ４９ 重合物質がポリ（メチルメタクリレート）
    である前記第４２〜４８項のいずれかに記載の組
    成物。 ５０ 重合物質がポリ（メチルメタクリレート／
    アクリルアミド）である前記第４２項〜４８項の
    いずれかに記載の非経口投与用組成物。 ５１ 重合物質がポリスチレンである前記第４２
    〜４８項のいずれかに記載の非経口投与用組成
    物。 ５２ 重合物質がポリ（スチレン／メタクリルア
    ミド）である前記第４２〜４８項のいずれかに記
    載の組成物。 ５３ 生物学的活性物質が抗原である前記第４２
    〜５２項のいずれかに記載の組成物。 ５４ 生物学的活性物質がインフルエンザビリオ
    ンまたはインフルエンザウイルス小遺伝子である
    前記第５３項のいずれかに記載の組成物。 ５５ 生物学的活性物質がステロイドである前記
    第４２〜５２項のいずれかに記載の組成物。 ５６ 生物学的活性物質がインシユリンである前
    記第４２〜５２項のいずれかに記載の組成物。
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