JPS6259112B2 - - Google Patents

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JPS6259112B2
JPS6259112B2 JP53033545A JP3354578A JPS6259112B2 JP S6259112 B2 JPS6259112 B2 JP S6259112B2 JP 53033545 A JP53033545 A JP 53033545A JP 3354578 A JP3354578 A JP 3354578A JP S6259112 B2 JPS6259112 B2 JP S6259112B2
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JP
Japan
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solution
compound according
chloroform
acid
alkyl
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Expired
Application number
JP53033545A
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English (en)
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JPS53121798A (en
Inventor
Jureku Kobiretsuki Raizaado
Jofurii Gyusuto Iian
Uiriamu Ruisu Jon
Uiriamu Kaabii Goodon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Reckitt Benckiser Healthcare UK Ltd
Original Assignee
Reckitt and Colman Products Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Reckitt and Colman Products Ltd filed Critical Reckitt and Colman Products Ltd
Publication of JPS53121798A publication Critical patent/JPS53121798A/ja
Publication of JPS6259112B2 publication Critical patent/JPS6259112B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はモルフインの誘導体およびその製法な
らびにその薬剤組成物に関する。 本発明によれば、式 〔上記式中、 R2はメチルまたはAr−アルキルC1-5であり、 R3は水素、アルキルＣ1〜12、好ましくはアル
キルＣ5〜8、アルケニルＣ3〜8、シクロアルキル
Ｃ3〜7アルキルＣ1〜4、Ar−アルキルＣ1〜5また
はAr−アルケニルＣ3〜5であり（但しR3は14位
の窒素原子に結合する−CH＝CH−系を含まない
ことを条件とする）、 R4は水素、アルキルＣ1〜8またはCOR7基（こ
こでR7は水素、アルキルＣ1〜11、アルケニルＣ2
〜７、Ar、Ar−アルキルＣ1〜5、Ar−アルケニル
Ｃ2〜5、シクロアルキルＣ3〜8またはシクロアル
キルＣ3〜8アルキルＣ1〜3である）であり、 Arはフエニルであるか、あるいはハロゲン、
アルキルＣ1〜3、ヒドロキシまたはアルコキシＣ
1〜3で置換されたフエニルであり、 R5は水素であり且つR6はヒドロキシルである
か、あるいはR5とR6とが一緒になつて酸素であ
り、 点線は随意の結合を示す〕 の化合物ならびにその薬学的に受容できる塩が提
供される。 本発明が意図する適当なR2基はメチルおよび
フエネチルを含む。 本発明が意図する適当なR3基は水素、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ド
デシル、アリル、３−メタリル、３・３−ジメタ
リル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロプロピルエチル、ベンジル、α−フエ
ネチル、β−フエネチル、３−フエニルプロピル
および４−フエニルブチルを含む。 適当なR4基は水素、メチル、エチル、プロピ
ル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイ
ル、オクタノイル、シンナモイル、フエニルアセ
チル、３−フエニルプロピオニル、３−フエニル
ブチリル、シクロプロピル、カルボニルおよびシ
クロブチルカルボニルを含む。 ハロゲンは弗素、塩化、臭素およびヨウ素を含
む。 本発明は式の化合物または薬学的に受容でき
るその塩を薬学的に受容できる希釈剤または担体
とともに含む薬剤組成物をも提供する。 式の化合物は、適当な酸、例えば塩酸、硫酸
または燐酸のような無機酸、あるいは酢酸、プロ
ピオン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸または桂皮酸のような有
機酸で処理することによつて薬学的に受容できる
無毒性の酸付加塩に変えることができる。 式の14−β−アミノモルフインは動物実験で
活性を示す。特に、この化合物は中枢神経系にお
いて活性を示す。 式の化合物は式 （式中、R2、R3、R4、R5、R6および点線は前に
定義した通りである） の化合物から三臭化硼素または三塩化硼素による
処理によつて製造することができる。この反応は
温度−50〜０℃、好ましくは−30〜−10℃で、ク
ロロホルム、四塩化炭素、テトラクロルエチレン
またはヘキサクロルエタンのような塩素化脂肪族
炭化水素の存在下において都合よく行われ塩化メ
チレン中で最も都合よく行われる。 R5とR6とが一緒になつて酸素である式の化
合物も、R3およびR4が上で定義した通りであり
且つR5およびR6がメトキシである式の化合物
から三臭化硼素または三塩化硼素による同様な処
理によつて製造することができる。 R3および（あるいは）R4が水素以外の基であ
る式の化合物も、R3および（あるいは）R4が
水素である類似の化合物から有機ハロゲン化物
R8X（ここでR8は水素以外のR3と同じ基であり、
Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である）による標準
のアルキル化法により、あるいは酸無水物
（R7CO）2Oまたは酸塩化物R7COCl（ここでR7は
上で定義した通りである）によるアシル化によつ
て製造することができる。 随意結合が無い式の化合物は随意結合が存在
する式の化合物から、10％のパラジウム担持炭
素の存在下において、酢酸エチル、塩化メチレン
あるいはメタノール、エタノール、イソプロパノ
ールのような低級アルコールなどの溶媒中で還元
を行つて水素添加することによつて製造すること
ができる。 R5が水素であり且つR6がヒドロキシである式
の化合物も、R5とR6とが一緒になつて酸素で
ある式の類似化合物からメタノールまたはエタ
ノールのような低級アルコール中で硼水素化ナト
リウムで処理することによつて製造することがで
きる。 R3＝R4＝Ｈであり、R5とR6が一緒になつて酸
素であり且つ随意結合が存在する式の化合物す
なわち14−β−アミノモルフイノンも、14−β−
ニトロコデイノン（またはそのジメチルケター
ル）を塩化メチレン中で、−50゜〜０℃、好まし
くは−30゜〜−10℃で、三臭化硼素または三塩化
硼素によつて処理し、得られた14−β−ニトロモ
ルフイノンを例えば亜ニチオン酸ナトリウムで還
元することによつて製造することができる。 R2がメチルであり、R5とR6とが一緒になつて
酸素であるかあるいはR5およびR6の両方がメト
キシであり且つ随意結合が存在する式の化合物
は次の反応模式図およびその自明の変形に従つて
製造することができる。 反応模式図において、第１段階（反応１）では
14−β−ニトロコデイノンジメチルケタールをメ
タノール中で塩化アンモニウムおよび亜鉛末で還
元して14−β−アミノコデイノンを得る。反応模
式図の次の段階では、塩酸のような鉱酸水溶液に
よる処理によつてケタールのケトンへの酸化（反
応３）を行うことができる。アミノ基のアルキル
化（反応２）は炭素水素ナトリウムおよびヨウ化
カリウムの存在の下でアセトン水溶液中で臭化シ
クロプロピルメチルのような有機ハロゲン化物に
よる処理によつて都合よく行うことができる。ア
ミノ基のアシ化（反応４）は酸塩化物／ピリジ
ン、酸塩化物／トリエチルアミン／クロロホル
ム、酸塩化物／炭酸水素ナトリウム／水／クロロ
ホルムまたは酸無水物／ピリジンのような標準の
方法で行うことができる。R5＝R6＝メトキシで
あるアシル化合物の還元（反応５）は例えばテト
ラヒドロフラン中での水素化アルミニウムリチウ
ムによる処理によつて行うことができる。 随意結合が無い式の化合物は随意結合が存在
する式の類縁化合物から式の化合物での同様
な転化において上述した方法を用いて接触還元す
ることによつて製造することができる。同様にし
て、R5が水素で、R6がヒドロキシである式の
化合物は式の類似の化合物について上述した方
法と同じ方法で製造することができる。 R2はAr−アルキルＣ1〜5である式の化合物
はR2がメチルである式の化合物について上述
した方法と類似の方法で製造することができる。 R5が水素である式の化合物はR2が−COY
（ここで、Ｙは水素、アルキルＣ1〜6、アルコキ
シＣ1〜6、フエノキシ、ベンジルオキシまたは
β・β・β−トリクロルエトキシである）である
式の類似化合物からＮ−保護基を除去する標準
的方法によつてＮ−保護基を除去することによつ
て製造することができる。R2がCOYであるこれ
らの化合物はR2がメチルである式の化合物に
ついて上述した方法と類似の方法で製造すること
ができる。ベンジルオキシカルボニル基を除去す
るための適当な方法には接触水素添加分解および
HBr／酢酸、三臭化硼素またはトリフルオル酢酸
の使用が含まれる。フエノキシカルボニルはヒド
ラジン水化物を用いて除去することができる。こ
れらの反応剤は分子の他の部分の転化を起こす可
能性があるので、最適の脱保護用反応剤の選択が
所期の最終生成物に依存することは当然である。
また、保護基の選択は使用できる脱保護剤に依存
する。 以下、本発明を非限定的な実施例で説明する。
実施例中、温度は０℃である。実施例１〜76では
中間体の製造を説明し、実施例77〜153では本発
明の化合物の製造を説明する。 実施例 １ 14−β−アミノコデイノン 14−β−ニトロコデイノンジメチルケタール
（800mg）を熱無水メタノール（100ml）に溶解
し、溶液を塩化アンモニウム（1.25ｇ）および亜
鉛末（1.25ｇ）で処理し、この混合物を還流下に
撹拌しながら１ 1/2時間加熱する。この熱反応混
合物を過し、液を減圧下に蒸発させ、残留物
をクロロホルムに溶解し、等級のアルミナのカ
ラムを通す。カラムをクロロホルムで溶出し、溶
出液を合わせて減圧下で蒸発させ、残留物をメタ
ノール水溶液から再結晶させ、融点133〜４℃の
14−β−アミノコデイノンジメチルケタールを無
色針状結晶（0.58ｇ、79％）として得る。このケ
タールの希塩酸溶液を室温で２時間放置し、炭酸
水素ナトリウムでPHを7.0に調節し、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を集めて乾燥し、溶媒を減
圧下に除去して、14−β−アミノコデイノンを石
油エーテル（沸点80−100゜）から融点193−４゜
の無色針状結晶として得た。 実施例 ２ 14−β−メチルアミノコデイノン (a) 14−β−アミノコデイノンジメチルケタール
（2.6ｇ）をクロロホルム（100ml）に溶解した
溶液を炭酸水素ナトリウム（５ｇ）および水
（50ml）で処理した。この混合物を撹拌し、こ
れにクロルギ酸エチル（0.9ｇ）を滴加し、混
合物を室温でさらに30分間撹拌した。有機層を
分離し、水層をクロロホルムで抽出し、抽出液
を合わせて乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留
した油を等級のアルミナ上に吸着させ、クロ
ロホルムで溶出し、溶出液を合わせて減圧下で
蒸発させた。残留する油を無水テトラヒドロフ
ラン（15ml）に溶解し、これをテトラヒドロフ
ラン（40ml）中の水素化アルミニウムリチウム
（1.0ｇ）の懸濁液に撹拌しながら滴加し、混合
物を室温で30分間撹拌し、還流下さらに２時間
撹拌した。過剰の水素化アルミニウムリチウム
を飽和硫酸ナトリウム溶液で分解し、懸濁液を
過し、固形物をクロロホルムで洗浄した。
液を合わせて、水洗し、乾燥し、減圧下に蒸発
させ、残留する油を過剰の希塩酸に溶解し、室
温で２時間放置した。炭酸水素ナトリウムでPH
を7.0に調節し、クロロホルムで抽出し、抽出
液を合わせて水洗、乾燥し且つ蒸発させた。残
留物をエーテル−石油エーテルから再結晶して
14−β−メチルアミノコデイノンを融点157〜
８℃の無色針状結晶（0.90ｇ、38％）として得
た。 (b) 10％アセトン水溶液（100ml）中に14−β−
アミノコデイノンジメチルケタノール（3.0
ｇ）を含む溶液を炭酸水素ナトリウム（5.0
ｇ）、ヨウ化メチル（2.38ｇ）で処理し3.5時間
加熱還流させた。この溶液を過して少量の不
溶物を除き、炭酸水素ナトリウムでPHを7.0に
調節し、塩化メチレンで抽出し、有機抽出液を
水洗、乾燥し、蒸発させた。生成物の混合物か
らシリカゲル上でのクロマトグラフイー（クロ
ロホルム／10％メタノール）によつて所望の生
成物を分離した。石油エーテル（沸点60〜80
゜）からの再結晶により14−β−メチルアミノ
コデイノン（0.51ｇ）を無色針晶結晶として得
た。 実施例 ３ 14−β−エチルアミノコデイノン 乾燥ピリジン（20ml）中の14−β−アミノコデ
イノンジメチルケタノール（40ｇ）の溶液を０゜
に冷却し、塩化アセチル（６ml）で処理し混合物
を１時間かけて室温に戻した。減圧下で揮発物を
除去し、残留物をクロロホルムと希水酸化ナトリ
ウム溶液との間に分配した。有機抽出液を分離
し、乾燥し蒸発させて油を得た。この油をクロロ
ホルムで等級アルミナの短いカラム中を通して
流下させ、溶出液を蒸発させて泡状物を得た。こ
の泡状物をTHF（50ml）に溶解し、乾燥THF
（30ml）中のLiAlH4（2.0ｇ）の懸濁液中に５分間
かけて滴加し、混合物を２時間加熱還流させた。
反応混合物を冷却し、これに硫酸ナトリウムの飽
和水溶液を滴加して過剰のLiAlH4を分解し、沈
殿したアルミニウム塩を過によつて除去し、ク
ロロホルムで完全に洗浄した。有機抽出液を水洗
し、乾燥し、蒸発させ、得られた油を希塩酸に溶
解し、室温で２時間放置し、炭酸水素ナトリウム
でPHを7.0に調節し、混合物をクロロホルムで抽
出した。抽出液を合わせ、水で洗い、乾燥し、蒸
発させて得た油を等級のアルミナの短いカラム
を通してクロロホルムで流下させ、溶出液を蒸発
させ、石油エーテル（60゜〜80゜）から再結晶し
て14−β−エチルアミノコデイノン（1.59ｇ、
41.8ｇ）を融点226.5〜228゜の無色針状結晶とし
て得た。 実施例 ４ 14−β−オクチルアミノコデイノン クロロホルム（100ml）およびトリエチルアミ
ン（５ml）中の14−β−アミノコデイノンジメチ
ルケタール（5.0ｇ）の溶液を０゜に冷却し塩化
オクタノイル（2.5ｇ）で処理し、１時間かけて
室温に戻した。溶媒を蒸発させて除去し、得られ
た生成物をジエチルエーテルに溶解し、イオン性
塩を過によつて除去し、減圧下にエーテルを除
去して得た無色の結晶性固体を石油エーテル（沸
点40−60゜）から再結晶させて14−β−オクタノ
イルアミノコデイノンジメチルケタールを融点89
−90.5゜の無色の結晶として得た。これを乾燥
THF（60ml）中にLiAlH4（2.5ｇ）を分散し、冷
却した懸濁液に５分間にわたつて少量ずつ添加
し、混合物を室温に加温した後、室温で１晩中撹
拌した。硫酸ナトリウムの飽和水溶液を滴加して
過剰のLiAlH4を分解し、沈殿したアルミニウム
塩を過によつて除去し、クロロホルムで十分に
洗い、有機抽出液を水洗し、乾燥し、溶媒を減圧
下に除去した。得られた油をクロロホルム（50
ml）と希塩酸（65ml）との混合物中に溶解し、室
温で２時間放置した。炭酸水素ナトリウムでPHを
7.0に調節し、混合物をクロロホルムで抽出し、
抽出液を合わせて水洗し、乾燥し、溶媒を減圧下
に除去した。残留した油を等級のアルミナの短
いカラムを通してクロロホルムで流下させ、溶出
液を減圧下で乾燥させた。生成物は結晶化せず、
これに乾燥HClのジエチルエーテル溶液を加える
ことによつて塩酸塩に変え、アセトン／メタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶させて14−β−
オクチルアミノコデイノンHCl（1.83ｇ）を融点
164−７゜の淡黄色結晶として得た。 実施例 ５ 14−β−シクロプロピルメチルアミノコデイノ
ン (a) 10％アセトン水溶液（50ml）中の14−β−ア
ミノコデイノンジメチルケタール（3.0ｇ）の
溶液をヨウ化カリウム（10ｇ）、炭酸水素ナト
リウム（10ｇ）で処理し、加熱還流させ臭化シ
クロプロピルメチル（1.0ｇ）で処理し、穏や
かに還流させながら５時間加熱した。減圧下に
アセトンを除去し、残留物を水で希釈し、クロ
ロホルムで抽出し、抽出液を合わせて、乾燥
し、蒸発させて得た残留油を希塩酸に溶解し、
室温で２時間放置した。炭酸水素ナトリウムで
PHを7.0に調節した後、混合物をクロロホルム
で抽出し、抽出液を合わせ、乾燥し、蒸発させ
た。残留油を等級の塩基性アルミナ上に吸着
させ、クロロホルムで溶出し、石油エーテル
（60〜80゜）からの再結晶により14−β−シク
ロプロピルメチルアミノコデイノン（1.78ｇ、
58％）を融点148−150゜の最小極性成分として
単離した。 (b) 14−β−シクロプロピルカルボニルアミノコ
デイノンジメチルケタール（実施例３の一般的
方法で製造した）をLiAlH4で還元した後、同
じ一般的方法を用いて酸加水分解させることに
よつても14−β−シクロプロピルメチルアミノ
コデイノンを得た。 実施例 ６ 14−β−ホルミルアミノコデイノン 95％ギ酸（10ml）中の14−β−アミノコデイノ
ンジメチルケタール（2.0ｇ）の溶液を撹拌しな
がら55゜で６時間加熱した。冷却した反応混合物
を過剰の炭酸水素ナトリウム中に注入し塩化メチ
レンで抽出した。抽出液を合わせて水洗し、乾燥
し、減圧下に溶媒を除去して得た油を等級のア
ルミナ上に吸着させ、クロロホルムで溶出した。
溶出液を減圧下に蒸発させ、残留した固体をジク
ロルメタン／石油エーテル（沸点60〜80゜）から
再結晶させて14−β−ホルミルアミノコデイノン
（1.39ｇ、73.5％）を融点255−６゜の無色針状結
晶として得た。 実施例 ７ 14−β−アセチルアミノコデイノン 乾燥ピリジン（２ml）中の14−β−アミノコデ
イノン（0.164ｇ）の溶液に無水酢酸（１ml）を
加え、混合物を室温で12時間放置した。揮発物を
過剰の炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を合わせ、乾燥し減圧
下に蒸発させて得た固体をメタノールから再結晶
させて、14−β−アセチルアミノコデイノン
（0.174ｇ、94％）を融点257−８゜の無色針状結
晶として得た。 実施例 ８ 14−β−ブチリルアミノコデイノン ピリジン（20ml）中の14−β−アミノコデイノ
ンジメチルケタール（4.0ｇ）の溶液を０゜に冷
却し、塩化ブチリル（６ml）で処理し、混合物を
１時間かけて室温に戻した。減圧下に揮発物を除
去し、残留物をクロロホルム（50ml）と希塩酸
（50ml）との混合物に溶解し、１晩放置した。炭
酸水素ナトリウムでPHを7.0に調節し、混合物を
クロロホルムで抽出した。抽出液を合わせ水洗
し、乾燥し、減圧下に溶媒を除去した。残留物を
等級のアルミナの短いカラムを通して流下さ
せ、溶出液を蒸発させた。残留した固体を石油エ
ーテル（沸点60〜80゜）から再結晶させて14−β
−ブチリルアミノコデイノン（0.58ｇ）を融点
229〜231゜の無色針状結晶として得た。 実施例 ９ 14−β−シンナモイルアミノコデイノン クロロホルム（100ml）中の14−β−アミノコ
デイノンジメチルケタール（2.0ｇ）の溶液をま
ず水（100ml）中に炭酸水素ナトリウム（10ｇ）
を含む溶液で処理し、次に塩化シンナモイル（桂
皮酸５ｇから製造した）で処理し、混合物を室温
で１晩中撹拌した。有機層を分離し、濃塩酸で処
理し、室温で２時間放置した。この混合物を希水
酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、室温で30分間
放置した。有機層を分離し、乾燥し減圧下に蒸発
させて得た残留物を等級のアルミナ上でクロロ
ホルム溶出によるクロマトグラフイーによつて精
製した後、メタノールから再結晶させて14−β−
シンナモイルアミノコデイノン（1.85ｇ、75％）
を融点273−５゜の無色板状結晶として得た。 実施例 10 14−β−アミノ−７・８−ジヒドロコデイノン
ジメチルケタノール 乾燥メタノール（500ml）中の14−β−アミノ
コデイノンジメチルケタール（４ｇ）の溶液を大
気圧下、10％Pd／ｃ（１ｇ）上で水素添加し
た。過によつて触媒を除去し、減圧下に溶媒を
除去して得た油を塩化メチレンに溶解し、等級
のアルミナの短いカラムを通して流下させ、溶出
液を減圧下に蒸発させた。得られた油をペンタン
の添加によつて結晶化させ、得られた固体をペン
タンから再結晶させて、14−β−アミノ−７・８
−ジヒドロコデイノンジメチルケタール（3.2
ｇ、79.6％）を融点89−90.5゜の無色結晶として
得た。 実施例 11 14−β−アセチルアミノ−７・８−ジヒドロコ
デイノン この化合物は14−β−アミノ−７・８−ジヒド
ロコデイノンジメチルケタールから実施例８の一
般的方法で製造され、ジエチルエーテル／石油エ
ーテルからの再結晶により、14−β−アセチルア
ミノ−７・８−ジヒドロコデイノンが融点198〜
199.5゜の無色針状結果として得られた。 実施例 12 14−β−アミノコデイノン 14−β−アミノコデイノンのメタノール溶液に
室温で硼水素化ナトリウムを少量ずつ加えて処理
し、冷却した反応混合物から溶媒を除去して融点
185〜186゜の14−β−アミノコデインを得た。 実施例 13 14−β−アリルアミノコデイノン 14−β−アミノ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）ノルコデイノンジメチルケタールのアセト
ン溶液を実施例５の方法を用いてヨウ化アリルで
アルキル化し、得られた中間体をそれ以上精製せ
ずに以下のように用いる。 上記中間体（13.0ｇ）をTHF（50ml）に溶解
した溶液を、LiAlH4（6.5ｇ）をTHF（100ml）
中に分散し、氷冷、撹拌しつゝある懸濁液に５分
間かけて滴加し、得られた混合物を室温で24時間
撹拌した。硫酸ナトリウムの飽和溶液を注意して
加えることによつて過剰のLiAlH4を分解し、生
成したアルミニウム塩を過によつて除去し、
CHCl3で十分に洗浄し、液を合わせて少量にな
るまで蒸発させる。残留した油を2NHCl（50ml）
で酸性にし、２時間放置した。混合物を中和し、
CHCl3で抽出し、抽出液を洗浄し乾燥し、蒸発さ
せて褐色油を得、これを等級のアルミナの短い
カラムを通して流下させ、淡黄色溶出液を蒸発さ
せて黄色油を得、この油をジエチルエーテルでつ
き砕いで結晶化させた。得られた結晶性固体を
過によつて集め、ジエチルエーテルで洗い、アセ
トン／石油エーテル（60−80゜）から再結晶させ
て融点171〜172.5゜の無色針状結晶を得た。 実施例 14 14−β−（5′−フエニル−4′−ペンテニル）ア
ミノコデイノン (a) ５−フエニル−４−ペンテン酸（５ｇ）の
CHCl3溶液をトリエチルアミン（6.3ｇ）で処
理し、−30゜に冷却し、クロルギ酸イソブチル
（4.27ｇ）で処理し、得られた溶液を−20゜で
５分間撹拌した。次にこの溶液を14−β−アミ
ノコデイノンジメチルケタール（10.8ｇ）の
CHCl3（50ml）溶液で処理し、この溶液を室温
に緩め、１時間撹拌した。この溶液を水
（2X）と振りまぜ、クロロホルム層を分離し、
乾燥し、蒸発させて黄色油を得、この油を石油
エーテルでつき砕して結晶化させた。固体を集
めて乾燥した。 (b) 上で得た化合物を実施例４の方法で還元し
た。 実施例 15 14−β−ペンタノイルアミノコデイノン CHCl3（100ml）およびトリエチルアミン（５
ml）中に14−β−アミノコデイノンジメチルケタ
ール（5.0ｇ）を溶解した溶液を０゜に冷却し塩
化ペンタノイル（1.9ｇ）で処理し、１時間かけ
て室温に暖めた。この溶液を水洗し、少量になる
まで蒸発させ、THF（50ml）に溶解し、2NHCl
（50ml）で処理し、２時間放置した。この混合物
を中和し、CHCl3で抽出し、抽出液を水洗、乾燥
後、蒸発させて無色の固体を得、この固体をアセ
トン／ジイソプロピルエーテル混合物から再結晶
させて融点213−217゜の無色板状晶として生成物
を得た。 実施例 16 14−β−ｐ−ヒドロキシシンナモイルアミノコ
デイノン CHCl3（60ml）およびトリエチルアミン（３
ml）中に14−β−アミノコデイノンジメチルケタ
ール（３ｇ）を溶解した溶液を塩化ｐ−アセトキ
シシンナモイル〔ｐ−アセトキシ桂皮酸（1.68
ｇ）と塩化チオニルとから新たに製造した〕で処
理し、この溶液を室温で約２時間撹拌した。溶媒
を蒸発させて除去し、油状残留物を濃塩酸に溶解
し、溶液を水蒸気浴上で10分間加熱した。輝いた
橙／黄色溶液を水で希釈し、NaHCO3で中和しメ
タノール／CHCl3（１：１）で抽出し、抽出液を
合わせて乾燥し、蒸発させた。ここに得た輝いた
黄色固体をメタノールから再結晶させて所望の生
成物を融点316−317゜の輝いた黄色針状結晶とし
て得た。 実施例 17 14−β−（２−ペンテノイル）アミノコデイノ
ン 実施例14aの一般的方法を用い、２−ペンテン
酸と14−β−アミノコデイノンジメチルケタール
とから混合無水物反応によつて所望の生成物を製
造し、対応するコデイノンへの加水分解は実施例
15記載の酸加水分解のための一般的方法を用いて
行つた。エタノール水溶液から再結晶させた生成
物は融点が224〜226゜であつた。 実施例 18 14−β−ジメチルアミノコデイノン (a) 14−β−アミノ（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル）ノルコデイノンジメチルケタールのアセ
トン溶液を実施例５の方法を用いて大過剰のヨ
ウ化メチルでアルキル化した。36時間後、混合
物を水で希釈し、クロロホルムで抽出し、抽出
液を水洗し、乾燥し且つ蒸発させた。得られた
淡黄色の油はエーテルと共につき砕くと結晶化
し、ここに得た固体の14−β−ジメチルアミノ
（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ノルコデイ
ノンジメチルケタールをそれ以上精製せずに使
用した。 (b) この物質の還元を実施例３の一般的方法を用
いてLiAlH4で行つた後、同じ一般的方法を用
いて加水分解し、シクロヘキサンから14−β−
ジメチルアミノコデイノンを融点205〜207.5゜
の板状結晶として得た。 実施例 19 14−β−ヘキサノイルアミノ−（Ｎ−ベンジ
ル）ノルコデイノン (a) 14−β−アミノ−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）−ノルコデイノンジメチルケタールの
溶液をクロロホルム／トリエチルアミンの溶液
中で塩化ヘキサノイルと共に24時間加熱還流さ
せることによりアシル化した。反応混合物を水
洗し、乾燥し且つ蒸発させて赤色油を得た。こ
の混合物をシリカゲル上でクロマトグラフイー
により精製し、得られた14−β−ヘキサノイル
アミノ−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ノ
ルコデイノンジメチルケタールをTHF溶液中
で酸水溶液で加水分解して対応するコデイノン
を無色の油として得た。 (b) この油を酢酸エチル／酢酸（５：１）に溶解
した溶液を10％Pd／Ｃ上で48時間水素添加し
た。溶媒を除去し、混合物を中和し、クロロホ
ルムで抽出した後、抽出液を乾燥し、蒸発させ
て得た無色の油をエーテルとともにつき砕くこ
とにより無色の固体を得、この固体をそれ以上
精製せずに次の反応に用いた。 (c) ここに得た14−β−ヘキサノイルアミノ−ノ
ルコデイノンの溶液を実施例５の方法を用いて
臭化ベンジルでアルキル化し、メタノールから
融点206−210゜の針状結晶として14−β−ヘキ
サノイルアミノ−（Ｎ−ベンジル）ノルコデイ
ノンを得た。 実施例 20 14−β−ヘキサノイルアミノ−〔Ｎ−（２−フエ
ネチル）〕−ノルコデイノン この化合物は実施例10と類似の方法により製造
され、エタノール水溶液から融点163〜166゜の小
板状結晶として得られた。 第１表は上記各実施例の方法で製造される式 の上記以外の化合物の製造を示す。第１表の最後
の欄は再結晶の溶媒を示す。
【表】
【表】
【表】 実施例 77 14−β−アミノモルフイノン (a) 14−β−アミノコデイノンジメチルケタール
（2.0ｇ）を塩化メチレン（60ml）に溶解した溶
液を−78゜で撹拌しながら、これに三臭化硼素
（3.0ml）を滴加し、−78℃で５分間後反応混合
物を−15゜に暖め、次いで−10゜で１時間保つ
た。反応混合物をメタノール（10ml）で希釈
し、この溶液を０℃の過剰の水酸化ナトリウム
水溶液上に注いだ。有機層を分離し、水酸化ナ
トリウム水溶液で洗つた後、有機層を捨てた。
水溶液を合わせ、希塩酸で酸性にし、炭酸水素
ナトリウムでPHを7.0に調節し、この水溶液を
クロロホルムで抽出した。抽出液を合わせて乾
燥し、蒸発させて得た黄褐色の固体（1.25ｇ）
をクロロホルム／石油エーテルから再結晶させ
て14−β−アミノ−モルフイノンを融点＞350
゜の無色針状結晶とした得た。 (b)(i) 14−β−ニトロコデイノンまたは対応する
ジメチルケタールの塩化メチレン溶液を−60
゜に冷却し、BBr3で処理し、−20〜−30゜で
１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで
処理し、希水酸化ナトリウム溶液中に注入し
CO2ガスを通じて中和した後、塩化メチレン
で抽出した。抽出液を蒸発させた得た橙黄色
のガム状物をジエチルエーテル／石油エーテ
ルから再結晶させて融点200゜（分解）の淡
黄色針状結晶を得た。 (ii) 14−β−ニトロモルフイノンのメタノール
溶液を亜ニチオン酸ナトリウム（過剰）の水
性懸濁液で処理し、得られた混合物を１晩中
加熱しておだやかに還流させた。溶媒を除去
した後、残留物を抽出し、抽出液を蒸発させ
て上記(a)記載の生成物と同一の14−β−アミ
ノモルフイノンを得た。 実施例 78 14−β−メチルアミノモルフイノン 14−β−メチルアミノコデイノン（0.70ｇ）を
塩化メチレン（60ml）に溶解した溶液を−60゜に
冷却し、三臭化硼素（2.5ml）で処理した後、−20
〜−30゜で２時間撹拌した。反応混合物をメタノ
ール（10ml）で希釈し、これを塩基性にするのに
十分な希水酸化ナトリウム溶液上に注ぎ、５分間
撹拌後、濃塩酸で酸性に戻し、炭酸水素ナトリウ
ムでPHを7.0に調節した。得られた溶液をクロロ
ホルムとメタノール（３：１）の混合液で抽出
し、この有機抽出液を乾燥し、減圧下に溶媒を除
去した。得られた固体を等級のアルミナの短い
カラムを通してクロロホルム／メタノール（５：
１）の混合液で溶出することによつて精製し、溶
出液を蒸発させて得た固体をクロロホルム／石油
エーテルから再結晶させて14−β−メチルアミノ
モルフイノン（0.29ｇ、44％）を融点250〜252゜
（分解）の淡黄色針状結晶として得た。 実施例 79 14−β−ペンタノイルアミノ−７・８−ジヒド
ロモルフイノン 14−β−ペンタノイルアミノモルフイノン
（1.5ｇ）をメタノール（60ml）に溶解した溶液を
10％Pd／Ｃ（300mg）上、常圧で水素添加した。
H2の吸収終了後、過によつて触媒を除去し、
残留した油をエーテルに溶解し、HCl／エーテル
飽和溶液で処理してHCl塩を沈殿させ、このHCl
塩を過によつて集め、メタノール／ジエチルエ
ーテルから再結晶させて融点199−200゜の無色結
晶性固体（1.03ｇ）として得た。 実施例 80 14−β−ヘキサノイルアミノ−（Ｎ−ベンジ
ル）ノルモルフイノン この化合物は、実施例78の方法を用いて対応す
るコデイノンの脱アルキル化を行い、エーテル／
石油エーテルからの再結晶により融点108〜110゜
（ガラス状に融解）の無色粉末として得られた。 実施例 81 14−β−ヘキサノイルアミノ〔Ｎ−（２−フエ
ネチル）〕ノルモルフイノン この化合物は、対応するコデイノンの脱アルキ
ル化を実施例78の方法を用いて行い、エーテル／
石油エーテルからの再結晶によつて得たガラス状
物質を80゜で溶媒を除去して融点94−96゜（ガラ
ス状に融解）の無色粉末として得られた。 実施例 82 14−β−メチルアミノモルフイノン この化合物の製造は、実施例78の方法により三
塩化硼素を用い、０〜10゜で２時間撹拌して行つ
た。反応混合物を処理して実施例78の生成物と同
一（TLC、IR、融点）の生成物を得た。 第２表は実施例78の方法で製造される、式 の上記以外の化合物の製造を示す。第２表の最後
の欄は再結晶の溶媒を示す。
【表】
【表】
【表】 本発明の化合物は阿片剤受容体によつて仲介さ
れる薬理学的作用を示す。本発明の化合物はＧ−
ヘンダーソン（Henderson）、Ｊ・ヒユーエス
（Hughes）、Ｈ・コステリツツ（Kosterlitz）に
よつて記載された〔Brit.J.Pharmacol.46764
（1972）〕、経壁（transmurally）刺激されたマウ
ム輸精管中で試験するとき活性を有する。 ヘンダーソンらの上記試験方法において、雄の
白子マウス（OLA MFl種）の頭を一撃して殺
し、輸精管を取出し、隔離した２ 1/2ml容の器官
浴（organ bath）中に据付けた。0.1ミリ秒の直
線パルスでの低周波数（0.1Hz）刺激により、攣
縮感応を生じさせる。この感応は種々の薬理学的
活性物質（局所麻酔剤、平滑筋抑制剤、アドレナ
リン作動性ニユーロン遮断剤、プレシナプスα−
受容体刺激剤、β−刺激剤および麻薬共働剤）に
よつて抑制されるが、麻薬拮抗剤ナロキソン
（naloxone）の存在下で試験を反復することによ
つて、麻薬共働剤で生じる攣縮の抑制とその他の
機構によつて生じる抑制とを区別することができ
る（この試験は麻薬共働剤および拮抗剤活性を検
出する極めて特異な方法であることが示されてい
る〔Ｊ・ヒユーエス（Hughes）、Ｈ・コステリツ
ツ（Kostelitz）、Ｆ・Ｍ・レスリー（Leslie）
Brit.J.Pharmacol.51、139〜140〕）。 被検化合物を蒸留水に溶解して濃度１mg／mlの
貯蔵溶液をつくり、クレブス（Krebs）溶液を用
いて順次希釈を行い、10μｇ／ml、１μｇ／ml、
0.1μｇ／の濃度をつくる。各溶液の0.1〜0.3ml
を器官浴（Organ bath）に加えることにより化
合物の試験を行う。次に量〜感応曲線を描き、ノ
ルモルフインの曲線と比較する。 この化合物はまたＨ・Ｆ・グリーン（Green）
およびＰ・Ａ・ヤング（young）〔Br：J.
Pharmac.Chemother.、６、572（1951）〕が記載
しているように疼痛感受器刺激としてテイル圧
（tail pressure）を用いるラツトにおける麻薬共
働剤（narcotic agonist）活性について試験を行
つた。この抗疼痛感受性試験（antinoci−ceptiv
test）で活性を示す化合物は阿片剤受容体ポピユ
レーシヨン（opiate receptor population）にお
ける共働剤（agonists）であり、特に鎮痛剤、神
経鎮痛剤（neurolept−analgesics）および止痢
剤として臨床的に有用である。上記共働剤
（agonist）試験において、実施例84の化合物は皮
下投与したときED50が0.00053mg／Kgであつた
（この試験で、モルフインは皮下投与時のED50が
0.66mg／Kgであつた）。 本発明の化合物の治療用製剤は経口、経直腸ま
たは非経口投与用の適当な剤形でよい。かかる経
口投与製剤はカプセル、錠剤、顆粒あるいはエリ
キシル、シロツプまたは懸濁剤のような液剤でよ
い。 錠剤は錠剤製造用の適当な賦形剤と混合して式
の化合物（または薬学的に受容できるその塩）
を活性成分として含む。これらの賦形剤としては
燐酸カルシウム、微結晶性セルロース、乳糖、蔗
糖または葡萄糖のような不活性希釈剤、殿粉のよ
うな造粒および崩壊剤、殿粉、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドンまたはアラビアゴムのような結合
剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸またはタルクのような潤滑剤を使用するこ
とができる。 カプセル製剤は燐酸カルシウム、乳糖またはカ
オリンのような不活性固体希釈剤と混合した活性
成分を硬質ゼラチンカプセル中に含むことができ
る。 坐薬の形の直腸投与用製剤は活性成分に加えて
カカオ脂や坐薬用ロウのような賦形剤を含むこと
ができる。 非経口投与用製剤は例えば水、食塩水、緩衝食
塩水あるいはプロピレングリコールまたはポリエ
チレングリコールのような多価アルコール中の溶
液のような滅菌製剤の形でよい。 服用の便利さと正確さとのために、製剤は単位
剤形で用いるのが有利である。経口投与用の単位
剤形は式の化合物0.1〜10mgまたはその薬学的
に受容できる塩の等価量を含むことができる。非
経口投与用単位剤形は製剤１mlにつき0.01〜10mg
の上記化合物（またはその塩）を含むことができ
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔上記式中、 R2はメチルまたはAr−アルキルC1-5であり、 R3は水素、アルキルC1〜12、アルケニルＣ3〜
    ８、シクロアルキルＣ3〜7、アルキルＣ1〜4Ar−
    アルキルＣ1〜15またはAr−アルケニルＣ3〜5
    （但しR3は14位の窒素原子に結合する−CH＝CH
    −系を含まない）であり、 R4は水素、アルキルＣ1〜8またはCOR7基（こ
    こでR7は水素、アルキルＣ1〜11、アルケニルＣ2
    〜７、Ar、Ar−アルキルＣ1〜5、Ar−アルケニル
    Ｃ2〜5、シクロアルキルＣ3〜8またはシクロアル
    キルＣ3〜8アルキルＣ1〜3である）であり、 Arはフエニル、あるいはハロゲン、アルキル
    Ｃ1〜3、ヒドロキシルまたはアルコキシＣ1〜3で
    置換されたフエニルであり、 R5は水素であり、またR6はヒドロキシ基であ
    るか、あるいはR5およびR6が一緒になつて酸素
    であり、 点線は随意の結合を示す〕 の化合物またはその薬学的に受容できる塩である
    ことを特徴とする新規モルフイン誘導体。 ２ 14−β−アミノモルフイノンであることを特
    徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 14−β−ペンタノイルアミノモルフイノンで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ４ 14−β−ヘキサノイルアミノモルフイノンで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ５ 14−β−ヘプタノイルアミノモルフイノンで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ６ 14−β−オクタノイルアミノモルフイノンで
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。 ７ 14−β−ブチルアミノモルフイノンであるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ８ 14−β−ペンチルアミノモルフイノンである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ９ 14−β−ヘキシルアミノモルフイノンである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 １０ 14−β−ヘプチルアミノモルフイノンであ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 １１ 14−β−オクチルアミノモルフイノンであ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。
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