JPS6259720B2 - - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式
〔式中R2は炭素原子１ないし４個を有するア
ルキルであり、Ｒは水素、炭素原子２ないし７個
を有するアルカノイルまたは式
（式中ｎは３以下の正整数である）で示される
基であり、Ｙはメチレンまたはカルボニルであ
り、Ｙがカルボニルである場合R1は水素であ
り、Ｙがメチレンである場合はR1はOX（Ｘは水
素である）であり、波線はＲまたはＳ立体配置を
示す〕で示される一群の25−アルキルコレステロ
ール誘導体に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is based on the formula [wherein R 2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R is hydrogen, alkanoyl having 2 to 7 carbon atoms or (in the formula, n is a positive integer of 3 or less), Y is methylene or carbonyl, when Y is carbonyl, R 1 is hydrogen, and when Y is methylene, R 1 is OX (X is hydrogen) and the wavy line indicates the R or S configuration].
本発明の一態様には、式
〔式中R2は炭素原子１ないし４個を有するア
ルキルであり、Ｒは水素、炭素原子２ないし７個
を有するアルカノイルまたは式
（式中ｎは３以下の正整数である）で示される
基であり、Ｘは水素であり、波線はＲまたはＳ立
体配置を示す〕で示される化合物がある。 One aspect of the invention includes the formula [wherein R 2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R is hydrogen, alkanoyl having 2 to 7 carbon atoms or (In the formula, n is a positive integer of 3 or less), X is hydrogen, and the wavy line indicates the R or S configuration.
また、本発明の他の態様として、式
〔式中R2は炭素原子１ないし４個を有するア
ルキルであり、R1は水素であり、Ｒは水素、炭
素原子２ないし７個を有するアルカノイルまたは
式
（式中ｎは３以下の正整数である）で示される
基であり、波線はＲまたはＳ立体配置を示す〕で
示される化合物を挙げることができる。 In addition, as another aspect of the present invention, the formula [wherein R 2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R 1 is hydrogen, and R is hydrogen, alkanoyl having 2 to 7 carbon atoms or (In the formula, n is a positive integer of 3 or less, and the wavy line indicates the R or S configuration).
本発明の化合物はその価値ある薬理作用によつ
て有用である。たとえば、本発明の化合物は、哺
乳類肝臓におけるコレステロール合成の律速酵素
である（血清コレステロールの２種の主たる起源
のひとつ）β−ヒドロキシ−β−メチルグリタリ
ル補酵素Ａ（HMG CoA）リダクターゼを阻害す
る。 The compounds of this invention are useful because of their valuable pharmacological actions. For example, compounds of the invention inhibit β-hydroxy-β-methylglytaryl coenzyme A (HMG CoA) reductase, which is the rate-limiting enzyme for cholesterol synthesis in the mammalian liver (one of the two major sources of serum cholesterol).
動脈硬化疾患およびそれに伴う臨床症状発症の
主たる危険は循環血清総コレステロールの濃度に
ある。血清総コレステロールが180mg／ml以上に
上昇すると、動脈硬化の危険も増大する。コレス
テロールに富む低密度リポ蛋白がコレステロール
を運搬する一義的ビークルと考えられており、こ
のコレステロールが組織に沈着する。 The main risk for the development of atherosclerotic diseases and the associated clinical symptoms lies in the concentration of circulating serum total cholesterol. When serum total cholesterol rises above 180 mg/ml, the risk of arteriosclerosis also increases. Cholesterol-rich low-density lipoproteins are thought to be the primary vehicle for transporting cholesterol, which is deposited in tissues.
動脈硬化症患者の動脈コレステロールの主たる
起源は内因性起源のものと思われる。コレステロ
ールの生合成速度が低下すると血清コレステロー
ル濃度も低下する。コレステロールの生合成にお
ける律速工程は、酵素HMG CoAリダクターゼに
よるβ−ヒドロキシ−β−メチルグルタリルCoA
（HMG CoA）のメバロン酸への還元である。し
たがつて、HMG CoAリダクターゼの活性抑制に
よつてコレステロールの生合成を調整すると、血
清コレステロール濃度は低下する。 The main source of arterial cholesterol in patients with atherosclerosis appears to be of endogenous origin. As the rate of cholesterol biosynthesis decreases, serum cholesterol concentrations also decrease. The rate-limiting step in the biosynthesis of cholesterol is the synthesis of β-hydroxy-β-methylglutaryl-CoA by the enzyme HMG CoA reductase.
(HMG CoA) to mevalonic acid. Therefore, regulating cholesterol biosynthesis by inhibiting the activity of HMG CoA reductase reduces serum cholesterol concentration.
本発明の化合物はHMG CoAリダクターゼの活
性を阻害する。この種の作用は常染色体優性の単
一遺伝子座突然変異によつて起こる遺伝状態であ
る型高コレステロール血症〔Brown and
Goldstein，Science 191，150（1976）〕のコン
トロールにとくに有用である。 Compounds of the invention inhibit the activity of HMG CoA reductase. This type of effect is associated with hypercholesterolemia-type hypercholesterolemia, an inherited condition caused by an autosomal dominant single-locus mutation.
Goldstein, Science 191 , 150 (1976)].
本発明の化合物によるHMG CoAリダクターデ
活性の低下は以下の検定法により明らかにされ
る。体重180−250ｇのCharles River系CD株の雄
ラツトをはじめは通常の実験飼料で飼育する。こ
のラツトを３ないし６日間、明暗サイクルを逆転
させた室内に置く。計６日間、20，25−ジアザコ
レステロールを５mg／Kg／日（IG）の用量で投
与する。後期３日間には20，25−ジアザコレステ
ロールと同時に試験化合物も投与する。最終日、
両化合物を投与してから２時間後に試験を行う。
ラツトをエーテル麻酔して屠殺し、肝臓を摘出す
る。HMG CoAリダクターゼ源としては肝臓のミ
クロゾームを使用する。定量法の詳細は、L.W.
White and H.Rudney：Biochemistry９，2713
（1970）、Brown et al.：J.Biol.Chem.248，4731
（1973）およびC.A.Edwards：Biochem.Biophys.
Acta409，39（1975）に記載されている。〔14C〕
−HMG−CoAからの〔14C〕メバロン酸生成にお
ける変化率を、ラツト処置群と対照群の酵素活性
の指標として使用する。処置群の活性が低く、こ
の低下がＰ0.05において統計的に有意である場
合、その化合物は活性とする。 The reduction in HMG CoA reductade activity by the compounds of the present invention is demonstrated by the following assay method. Male rats of the Charles River CD strain weighing 180-250 g are initially fed with normal experimental feed. The rats are placed in a room with a reversed light/dark cycle for 3 to 6 days. 20,25-diazacholesterol is administered at a dose of 5 mg/Kg/day (IG) for a total of 6 days. During the latter three days, the test compound is also administered simultaneously with 20,25-diazacholesterol. Last day,
Tests are performed 2 hours after administration of both compounds.
Rats are anesthetized with ether and sacrificed, and the livers are removed. Liver microsomes are used as the source of HMG CoA reductase. For details on the quantitative method, please refer to LW
White and H. Rudney: Biochemistry 9 , 2713
(1970), Brown et al.: J.Biol.Chem. 248 , 4731
(1973) and CAEdwards: Biochem.Biophys.
Acta 409 , 39 (1975). [ 14C ]
The rate of change in [ 14 C]mevalonic acid production from -HMG-CoA is used as an indicator of enzyme activity in the treated and control groups of rats. A compound is considered active if the activity in the treatment group is low and this reduction is statistically significant at P0.05.
本発明化合物である25−メチルコレスタ−５−
エン−３β，22−ジオールおよび３β−ヒドロキ
シ−25−メチルコレスタ−５−エン−７−オンは
上記試験において、５mg／Kg（IG）の用量で活
性を示した。25−メチル基を欠く天然の相当する
化合物、コレスタ−５−エン−３β，22−ジオー
ルおよび３β−ヒドロキシコレスタ−５−エン−
７−オンは、上記試験において、いずれも30mg／
Kg（IGおよびSC）の用量で不活性であつた。こ
の合成および天然化合物の生物活性における差
は、多分、両者の代謝速度の差によるものと考え
られる〔Counsell et al.：J.of Lipid Research
18，No.１，24−31（1977）参照〕。M.S.Brown
and J.L.Goldstein：J.Biol.Chem.249，No.22，
7306−7314，7308（1974）によれば、コレステロ
ールの24位にメチル基またはエチル基を導入する
とHMG CoAリダクターゼ活性阻害作用は著しく
低下されるとあることからみて、上述の結果は驚
くべきことである。 25-methylcholester-5- which is a compound of the present invention
En-3β,22-diol and 3β-hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-one showed activity in the above test at a dose of 5 mg/Kg (IG). The natural corresponding compounds lacking the 25-methyl group, cholest-5-ene-3β,22-diol and 3β-hydroxycholest-5-ene-
7-one was tested at 30mg/in each case in the above test.
It was inactive at doses of Kg (IG and SC). This difference in biological activity between synthetic and natural compounds is probably due to differences in their metabolic rates [Counsell et al.: J. of Lipid Research
18 , No. 1, 24-31 (1977)]. MSBrown
and JLGoldstein: J.Biol.Chem. 249 , No. 22,
7306-7314, 7308 (1974), the above results are surprising considering that the introduction of a methyl or ethyl group at the 24-position of cholesterol significantly reduces the inhibitory effect on HMG CoA reductase activity. be.
本発明の化合物25−メチルコレスタ−５−エン
−３β−オール−３β−アセテートについてはす
でにElser，W.et al.：Mol.Crys.and Liq.Crys.
13，255−270（1971）に報告されている。しかし
ながら、この報告は、改良コレステロールの中間
構造型挙動について述べているのみであつて、そ
の医薬としての有用性や医薬的応用については全
く触れていない。 The compound 25-methylcholest-5-ene-3β-ol-3β-acetate of the present invention has already been described in Elser, W. et al.: Mol.Crys. and Liq.Crys.
13 , 255–270 (1971). However, this report only describes the intermediate structure type behavior of improved cholesterol, and does not mention at all its usefulness as a medicine or its medical application.
本発明の化合物は医薬として許容される担体
と、常法により配合して、新規な医薬組成物とす
ることができる。この組成物中における活性成分
の濃度にはとくに限定はないが、１−80％とする
ことが好ましい。この組成物は経口投与に適した
剤型、たとえば錠剤、ローゼンジ、カプセル剤、
糖衣錠、丸剤、散剤、溶液剤、懸濁剤およびシロ
ツプ剤として経口投与することができる。許容さ
れる医薬用担体の例としては、ゼラチンカプセ
ル、糖類たとえば乳糖または蔗糖、デンプン類た
とえばトーモロコシデンプンまたは馬鈴薯デンプ
ン、セルロース誘導体たとえばナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、エチルセルロース、メチ
ルセルロースまたはセルロースアセテートフタレ
ート、ゼラチン、タルク、リン酸カルシウムたと
えばリン酸二カルシウムまたはリン酸三カルシウ
ム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、ポリビニ
ルピロリドン、アラビアゴム、ポリビニルアルコ
ール、ステアリン酸、ステアリン酸アルカリ土類
金属塩たとえばステアリン酸マグネシウム、油脂
たとえば落花生、綿実油、胡麻油、オリーブ油、
トーモロコシ油またはカカオ脂、水、寒天、アル
ギン酸およびベンジルアルコール、ならびにその
他の医薬製剤に用いられる非毒性、適合性物質が
ある。 The compounds of the present invention can be combined with pharmaceutically acceptable carriers in a conventional manner to form novel pharmaceutical compositions. The concentration of the active ingredient in this composition is not particularly limited, but is preferably 1-80%. The composition may be prepared in a dosage form suitable for oral administration, such as tablets, lozenges, capsules, etc.
It can be administered orally as dragees, pills, powders, solutions, suspensions and syrups. Examples of acceptable pharmaceutical carriers include gelatin capsules, sugars such as lactose or sucrose, starches such as corn starch or potato starch, cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose or cellulose acetate phthalate, gelatin, talc, calcium phosphate, etc. Dicalcium or tricalcium phosphate, sodium sulfate, calcium sulfate, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, polyvinyl alcohol, stearic acid, alkaline earth metal stearates such as magnesium stearate, fats and oils such as peanut, cottonseed oil, sesame oil, olive oil,
Corn oil or cocoa butter, water, agar, alginic acid and benzyl alcohol, as well as other non-toxic, compatible materials used in pharmaceutical formulations.
上述の有用性に加えて、本発明の化合物は抗原
虫剤としても有用であり、とくにTrichomonas
vaginalisに対して活性を示す。 In addition to the utilities described above, the compounds of the present invention are also useful as antiprotozoal agents, particularly against Trichomonas
Shows activity against C. vaginalis.
本発明の化合物は式
で示される６β−メトキシ−３α，５−シクロ−
５α−23，24−ビスノルコラン−22−アール
〔Steroids，15，113（1970）〕を出発原料とする
方法によつて製造できる。 Compounds of the invention have the formula 6β-methoxy-3α,5-cyclo-
It can be produced by a method using 5α-23,24-bisnorcholan-22-al [Steroids, 15 , 113 (1970)] as a starting material.
６β−メトキシ−３α，５−シクロ−５α−
23，24−ビスノルコラン−22−アールに式
（式中Ｘはハロゲンであり、R2は炭素原子１
ないし４個を有するアルキルである）で示される
３，３−ジメチルアルキルマグネシウムハライド
を付加させる。得られた式
で示されるｉ−ステロイドアルコールを含水ジオ
キサン中、４−メチルベンゼンスルホン酸−水和
物のような酸と加熱して転位させて、式
で示される本発明のジオールを得る。 6β-methoxy-3α,5-cyclo-5α-
Formula 23,24-bisnorchorane-22-al (In the formula, X is halogen, R 2 is 1 carbon atom
3,3-dimethylalkylmagnesium halide (which is an alkyl having 1 to 4 atoms) is added. The resulting formula The i-steroidal alcohol of formula A diol of the present invention represented by is obtained.
式の化合物をアルカン酸と加熱すると、式
で示される本発明の３−エステルが得られ、一方
式の化合物をピリジン中、アルカン酸無水物ま
たはクロライドと加熱すると、式
で示される本発明のエステルの混合物を与える。
この両エステルはシリカゲル上、展開溶媒として
メチルベンゼンついで酢酸エチルの量を増加させ
ていく混合溶媒を用いクロマトグラフイーに付す
と分離できる。同様に、式の化合物をピリジン
中、Ω−クロロ−Ω−オキソアルカン酸メチルエ
ステルと加熱すると、式
で示される混合エステルの混合物を与える。この
両化合物も上述のシリカゲル上クロマトグラフイ
ーにより分離できる。ついで式またはのエス
テルをピリジン、２，６−ジメチルピリジンまた
はトリメチルピリジン中でヨウ化リチウムと加熱
すると、それぞれ、式
で示される本発明のエステルが得られる。式ま
たはの化合物を含水エタノール中重炭酸ナトリ
ウムと加熱すると、それぞれ、式
（式中Ｚは１−オキソアルキルまたはΩ−カル
ボキシ−１−オキソアルキルである）で示される
本発明の22−エステルが得られる。最後に、式
の化合物をピリジン中、アルカン酸無水物または
クロライドと加熱すると、式
で示される本発明の混合エステルが得られる。 When a compound of formula is heated with an alkanoic acid, the formula The 3-esters of the invention of the formula A mixture of esters according to the invention is given.
Both esters can be separated by chromatography on silica gel using a mixed solvent of increasing amounts of methylbenzene and ethyl acetate as a developing solvent. Similarly, when a compound of formula is heated with Ω-chloro-Ω-oxoalkanoic acid methyl ester in pyridine, the formula gives a mixture of mixed esters shown. Both compounds can also be separated by chromatography on silica gel as described above. When the ester of formula or is then heated with lithium iodide in pyridine, 2,6-dimethylpyridine or trimethylpyridine, respectively, the formula The ester of the present invention represented by is obtained. When a compound of formula or is heated with sodium bicarbonate in aqueous ethanol, the formula The 22-esters of the invention are obtained, where Z is 1-oxoalkyl or Ω-carboxy-1-oxoalkyl. Finally, when a compound of formula is heated with an alkanoic anhydride or chloride in pyridine, the formula The mixed ester of the present invention shown in is obtained.
上記方法の例外として、式においてエステル
化残基が３−カルボキシ−１−オキソプロピルで
ある化合物は、式の化合物をピリジン中無水ブ
タンジ酸と加熱して製造するのが好ましい。上述
のないしXIIの各式において、R2は４個以下の
炭素原子を有することが好ましいアルキルであ
り、波線はＲまたはＳ立体配置である。 As an exception to the above method, compounds in the formula in which the esterified residue is 3-carboxy-1-oxopropyl are preferably prepared by heating a compound of the formula with butanedic anhydride in pyridine. In each of formulas XII above, R 2 is alkyl preferably having up to 4 carbon atoms, and the wavy line is in the R or S configuration.
式の化合物のアルキル化は、所望により、
３，３−ジメチルアルキルトリフエニルホスホニ
ウムアイオダイドの付加により行つてもよい。こ
のアルキル化で式
で示される化合物が得られ、これを５％パラジウ
ム黒で還元すると、式
で示される化合物が得られ、これをアルカン酸と
加熱して転位させると、式
で示される化合物が得られる。この化合物をジク
ロロメタン中、窒素下に酸化クロムおよびピリジ
ンと反応させると、式
で示される本発明の相当する７−オンが得られ
る。 Alkylation of compounds of formula can optionally include
It may also be carried out by addition of 3,3-dimethylalkyltriphenylphosphonium iodide. In this alkylation, the formula A compound of the formula is obtained, which is reduced with 5% palladium black to give the formula A compound represented by is obtained, and when this is rearranged by heating with an alkanoic acid, the formula is The compound shown is obtained. When this compound is reacted with chromium oxide and pyridine in dichloromethane under nitrogen, the formula The corresponding 7-one of the present invention is obtained as shown below.
式のエステルを含水エタノール中重炭酸ナ
トリウムと加熱すると、式
で示される本発明の相当するβ−ヒドロキシ化合
物が得られる。 Heating the ester of the formula with sodium bicarbonate in aqueous ethanol gives the formula The corresponding β-hydroxy compound of the present invention is obtained.
式の化合物をピリジン中でΩ−クロロ−Ω
−オキソアルカン酸メチルエステルと加熱し、か
くして得られた式
で示される混合エステルをピリジン、２，６−ジ
メチルピリジンまたは２，４，６−トリメチルピ
リジン中ヨウ化リチウムと加熱すると、式
で示される本発明のエステルが得られる。 A compound of formula Ω-chloro-Ω in pyridine
- heating with oxoalkanoic acid methyl ester, thus obtaining the formula When a mixed ester of the formula is heated with lithium iodide in pyridine, 2,6-dimethylpyridine or 2,4,6-trimethylpyridine, the formula The ester of the present invention represented by is obtained.
上記方法の例外として、式においてエステ
ル化残基が３−カルボキシ−１−オキソプロピル
である化合物は式の化合物をピリジン中、無
水ブタンジ酸と加熱して製造するのが好ましい。 As an exception to the above method, compounds in which the esterified residue is 3-carboxy-1-oxopropyl are preferably prepared by heating a compound of the formula with butanedic anhydride in pyridine.
上述のXIIないしの各式においてR2は炭素
原子１ないし４個を有するアルキルであり、波線
はＲまたはＳ立体配置を示す。 In each of the above formulas XII to XII, R 2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and the wavy line indicates the R or S configuration.
次に、以下の実施例により、本発明の化合物お
よびその製造方法を例示、詳述するが、物質およ
び方法のいずれについても、本発明の目的および
意図から逸脱することなく、多くの改変が可能で
あることは、本技術分野の熟練者には自明のとお
りである。以下の実施例中、温度は摂氏（℃）で
表示し、物質の相対量はとくに容量部である旨の
指示がない限り重量部である。重量部と容量部の
関係はｇとmlの関係と同一である。 Next, the compounds of the present invention and the method for producing the same will be illustrated and described in detail using the following examples, but many modifications can be made to both the materials and the method without departing from the purpose and intent of the present invention. This is obvious to those skilled in the art. In the following examples, temperatures are expressed in degrees Celsius (° C.) and relative amounts of materials are parts by weight unless otherwise indicated. The relationship between parts by weight and parts by volume is the same as the relationship between g and ml.
例 １
６β−メトキシ−３α，５−シクロ−５α−
23，24−ビスノルコラン−22−アール13.4部をテ
トラヒドロフラン100容量にとり、この溶液に窒
素下、０−５℃において1.35M3，３−ジメチル
ブチルマグネシウムクロライド溶液50容量部を滴
加する。滴加完了後、冷却浴を除き、反応混合物
を室温で約１時間撹拌する。ついで、混合物に飽
和塩化アンモニウム溶液100容量部を加える。こ
の加水分解反応溶液にエーテル100容量部を加
え、二層を分離する。水相にさらにエーテルを加
えて抽出し、エーテル抽出液を合し、飽和食塩溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
除去すると、生成物６β−メトキシ−25−メチル
−３α，５−シクロ−５α−コレスタン−22−オ
ールが油状物として得られ、この粗製状態のまま
次の反応に使用する。Example 1 6β-methoxy-3α,5-cyclo-5α-
13.4 parts of 23,24-bisnorcholan-22-al are taken up in 100 volumes of tetrahydrofuran, and to this solution are added dropwise, under nitrogen at 0-5 DEG C., 50 parts by volume of a 1.35M 3,3-dimethylbutylmagnesium chloride solution. After the addition is complete, the cooling bath is removed and the reaction mixture is stirred at room temperature for about 1 hour. 100 parts by volume of saturated ammonium chloride solution are then added to the mixture. Add 100 parts by volume of ether to this hydrolysis reaction solution and separate the two layers. Ether is further added to the aqueous phase for extraction, and the ether extracts are combined, washed with saturated sodium chloride solution, and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent yields the product 6β-methoxy-25-methyl-3α,5-cyclo-5α-cholestan-22-ol as an oil, which is used in crude form for the next reaction.
例 ２
氷酢酸75容量部に例１で得られた化合物17.2部
を加え、蒸気浴上で３時間加熱する。反応混合物
を冷却し、水300容量部を加えると、油状の固体
が生成する。油状の固体をエーテルで抽出し、エ
ーテル抽出液を５％重炭酸ナトリウム溶液で、水
相が塩基性のままになるまで洗浄する。ついで有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去す
る。固体生成物をアセトンから再結晶すると生成
物が２段階に得られる。母液をクロマトグラフイ
ーに付すと、さらに所望の生成物を与える。アセ
トンからもう一度再結晶すると25−メチルコレス
タ−５−エン−３β，22−ジオール−３−アセテ
ートの分析サンプルが得られ、融点185−187℃を
示す。Example 2 17.2 parts of the compound obtained in Example 1 are added to 75 parts by volume of glacial acetic acid and heated on a steam bath for 3 hours. The reaction mixture is cooled and 300 parts by volume of water are added, producing an oily solid. The oily solid is extracted with ether and the ether extract is washed with 5% sodium bicarbonate solution until the aqueous phase remains basic. The organic phase is then dried over sodium sulfate and the solvent is removed. Recrystallization of the solid product from acetone gives the product in two steps. Chromatography of the mother liquor further gives the desired product. Another recrystallization from acetone gives an analytical sample of 25-methylcholest-5-ene-3β,22-diol-3-acetate, melting point 185-187°C.
例 ３
６β−メトキシ−25−メチル−３α，５−シク
ロ−５α−コレスタン−22−オール2.5部をジオ
キサン60容量部および水20容量部にとり、この溶
液にトシル酸水和物0.1部を加え、反応混合物を
蒸気浴上で５時間加熱する。次に、反応混合物に
水を加え、この溶液をエーテルで抽出する。エー
テル抽出液を合し、飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を除去すると油状物
が得られる。これをエタノールとともに磨砕する
と固体生成物を与える。含水エタノールから再結
晶すると純粋な生成物25−メチルコレスタ−５−
エン−３β，22−ジオールが得られ、融点191−
193℃を示す。25−メチルコレスタ−５−エン−
３β，22−ジオールは以下の別法によつても製造
できる。25−メチルコレスタ−５−エン−３β，
22−ジオール−３−アセテート1.0部をエタノー
ル20容量部にとり、この溶液に５％水酸化ナトリ
ウム５容量部を加え、この反応混合物を1.5時間
還流する。熱反応混合物を過し、液に少量の
水を加える。冷却すると生成物が２段階に生ず
る。エタノールから再結晶すると融点187−191℃
の純粋な化合物が得られる。Example 3 2.5 parts of 6β-methoxy-25-methyl-3α,5-cyclo-5α-cholestan-22-ol were taken in 60 parts by volume of dioxane and 20 parts by volume of water, and 0.1 part of tosylic acid hydrate was added to this solution. The reaction mixture is heated on a steam bath for 5 hours. Then water is added to the reaction mixture and the solution is extracted with ether. The ether extracts are combined, washed with saturated sodium chloride solution, and dried over sodium sulfate. Removal of the solvent gives an oil. Trituration of this with ethanol gives a solid product. Recrystallization from aqueous ethanol yields the pure product 25-methylcholester-5-
En-3β,22-diol was obtained, melting point 191-
Shows 193℃. 25-methylcholest-5-ene-
3β,22-diol can also be produced by the following alternative method. 25-methylcholest-5-ene-3β,
1.0 part of 22-diol-3-acetate is taken up in 20 parts by volume of ethanol, 5 parts by volume of 5% sodium hydroxide are added to this solution, and the reaction mixture is refluxed for 1.5 hours. Filter the hot reaction mixture and add a small amount of water to the liquid. Upon cooling, the product forms in two stages. Melting point: 187-191℃ when recrystallized from ethanol
The pure compound is obtained.
例 ４
25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール1.6部をピリジン25容量部にとり、これに
無水コハク酸1.0部を加え、反応混合物を蒸気浴
上で18時間加熱する。反応混合物を冷却して水を
加えると、油状物が分離し、撹拌すると固化す
る。この固体を含水エタノール、ついで酢酸エチ
ル／ヘキサンから再結晶すると、25−メチルコレ
スタ−５−エン−３β，22−ジオール−３β−ヘ
ミスクシネートが得られる。融点190−193℃を示
す。Example 4 1.6 parts of 25-methylcholest-5-ene-3β,22-diol are taken up in 25 parts by volume of pyridine, 1.0 part of succinic anhydride is added and the reaction mixture is heated on a steam bath for 18 hours. When the reaction mixture is cooled and water is added, an oil separates and solidifies on stirring. Recrystallization of this solid from aqueous ethanol and then ethyl acetate/hexane yields 25-methylcholest-5-ene-3β,22-diol-3β-hemisuccinate. It shows a melting point of 190-193℃.
例 ５
25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール−３β−アセテート2.5部をピリジン20容
量部にとり、これに無水酢酸10容量部を加え、反
応混合物を室温に５時間放置する。ついで反応混
合物を蒸気浴上で１時間加温する。冷却後、水
200容量部を反応混合物に加える。生成した固体
をエタノールから再結晶すると、生成物25−メチ
ルコレスタ−５−エン−３β，22−ジオール−３
β，22−ジアセテートが得られる。融点175−177
℃を示す。Example 5 2.5 parts of 25-methylcholest-5-ene-3β,22-diol-3β-acetate are taken in 20 parts by volume of pyridine, 10 parts by volume of acetic anhydride are added thereto, and the reaction mixture is left at room temperature for 5 hours. The reaction mixture is then heated on a steam bath for 1 hour. After cooling, water
Add 200 parts by volume to the reaction mixture. Recrystallization of the resulting solid from ethanol yields the product 25-methylcholest-5-ene-3β,22-diol-3
β,22-diacetate is obtained. Melting point 175−177
Indicates °C.
例 ６
ピリジン15.8部を含むメチレンクロライド200
容量部に、窒素気流下室温で、あらかじめ五酸化
リン上で乾燥したクロム酸10部を少量ずつ加え
る。ブドー酒色の溶液を30分間撹拌し、ついで25
−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジオー
ル−３β，22−ジアセテート2.7部をメチレンク
ロライド15容量部にとり、急速に加える。反応混
合物を室温で20時間撹拌し、ついで不溶の残渣を
傾瀉する。残渣を数回エーテルで洗浄し、エーテ
ル洗液を傾瀉液と合する。エーテル傾瀉液を
Florexで処理し、珪藻土を通して過する。
液を1N塩酸ついで飽和食塩溶液で洗浄し、活性
炭処理した硫酸ナトリウムで乾燥し、過する。
溶媒を除去し、粗固体生成物をエタノールから再
結晶すると純粋な３β，22−ジヒドロキシ−25−
メチルコレスタ−５−エン−７−オン−３β，22
−ジアセテートが得られる。融点260−262℃
例 ７
エタノール130容量部中３β，22−ジヒドロキ
シ−25−メチルコレスタ−５−エン−７−オン−
３β，22−ジアセテート1.3部に５％重炭酸ナト
リウム溶液13容量部を加え、反応混合物を2.5時
間還流する。冷却後、橙色の溶液を少量の酢酸で
酸性にし、水200容量部を加える。生成した沈殿
をエタノールから再結晶し、結晶を２回に分けて
取る。結晶を合しエーテル／ヘキサンから２回再
結晶すると、３β，22−ジヒドロキシ−25−メチ
ルコレスタ−５−エン−７−オン−22−アセテー
トが得られる。融点217−218℃
例 ８
25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール−３β，22−ジアセテート1.0部を含有す
るエタノール50容量部に５％重炭酸ナトリウム
5.0容量部を加え、2.5時間還流する。水を加え、
生成した固体生成物を集め、エタノールから再結
晶すると25−メチルコレスタ−５−エン−３β，
22−ジオール−22−アセテートが得られる。融点
210−211.5℃
例 ９
25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール−３β−アセテート0.4部をアセトン15容
量部に室温で懸濁し、これにJones試薬0.35部を
加え、反応混合物を30分間撹拌する。ついで少量
のイソプロパノールを加えて過剰の試薬を分解
し、反応混合物を傾瀉して不溶の残渣を除く。傾
瀉液に水を加えて生成した固体を集め、エタノー
ルから再結晶すると、３β−ヒドロキシ−25−メ
チルコレスタ−５−エン−22−オン−３β−アセ
テートが得られる。融点187−187.5℃
例 10
エチレングリコール40容量部中３β−ヒドロキ
シ−25−メチルコレスタ−５−エン−22−オン−
３β−アセテート1.3部にヒドラジン水和物（ヒ
ドラジン65％）7.0部およびエタノール10容量部
を加え、反応混合物を１時間還流すると均一にな
る。粒状水酸化カリウム3.0部を加え、この溶液
を窒素下190℃に加熱し、この温度に16時間保持
する。ついでさらに水酸化カリウム3.0部を加
え、加熱をさらに24時間続ける。この溶液を冷却
して水を加え、沈殿を集める。沈殿を１：１エー
テル／ペンタン溶液に溶解し、この溶液を硫酸マ
グネシウム層を通して過する。液から溶媒を
除去し、固体生成物をアセトン、ついでメタノー
ルから再結晶すると、25−メチルコレスタ−５−
エン−３β−オールが得られる。融点153−156℃
例 11
ピリジン12容量部に25−メチルコレスタ−５−
エン−３β−オール0.9部をとり、これに無水酢
酸5.0容量部を加え、反応混合物を16時間放置す
る。ついで水を加え、沈殿を集め、メタノールか
ら再結晶すると25−メチルコレスタ−５−エン−
３β−オール−３β−アセテートが得られる。融
点146−148℃
例 12
窒素気流中、ピリジン7.8部を含むメチレンク
ロライド70容量部に、室温で酸化クロム5.0部を
少量ずつ加える。ブドー酒色の溶液を1.5時間撹
拌したのち、25−メチルコレスタ−５−エン−３
β−オール−３β−アセテート1.0部をメチレン
クロライド５容量部にとつて加え、反応混合物を
室温で16時間撹拌する。反応混合物に３倍容のエ
ーテルを加え、この溶液を傾瀉して不溶の残渣を
除去する。この溶液にFlorexを加え、ついで珪
藻土を通して過する。液を1N塩酸、ついで
５％重炭酸ナトリウム、ついで飽和食塩溶液で洗
浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を除去すると油状の残渣が得られる。少量の水
を含有するエタノールから再結晶すると、３β−
ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５−エン−７
−オン−３β−アセテートが得られる。融点183
−186℃
例 13
３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５−
エン−７−オン−３β−アセテート0.48部をエタ
ノール40容量部にとり、これに５％重炭酸ナトリ
ウム溶液4.0容量部を加え、反応混合物を３時間
還流する。冷却したのち、少量の酢酸を加えて塩
基を中和し、ついで水50容量部を加えると沈殿が
生成する。沈殿を集め、Woelmシリカゲル上、
溶出溶媒としてベンゼン中酢酸エチルを用いてク
ロマトグラフイーに付す。含水エタノールから再
結晶すると、３β−ヒドロキシ−25−メチルコレ
スタ−５−エン−７−オンが得られる。融点176
−178℃
例 14
３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５−
エン−７−オン0.2部をピリジン６容量部にと
り、これに無水コハク酸0.5部を加え、反応混合
物を蒸気浴上で18時間加熱する。反応混合物を冷
却して水を加え、ついで1N塩酸を加える。固体
を集め、エーテルに溶解する。エーテル溶液を
1N塩酸、飽和食塩溶液で洗浄し、ついで無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、過する。溶媒を除去
し、生成物をメタノールから再結晶すると、３β
−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５−エン−
７−オン−３β−ヘミスクシネートが得られる。
融点211−212℃
例 15
３，３−ジメチルブチルトリフエニルホスホニ
ウムアイオダイド7.8部をテトラヒドロフラン75
容量部にとり、窒素下、これに1.75モルのフエニ
ルリチウム溶液9.4容量部を、５分間を要して加
え、橙赤色の溶液を室温で15分間撹拌する。この
溶液を−70℃に冷却したのち、６β−メトキシ−
３α，５−シクロ−５α−23，24−ビスノルコラ
ン−22−アール4.0部をテトラヒドロフラン25容
量部を５分間を要して加え、反応混合物を−70℃
で30分間撹拌し、ついで冷却浴を除いて、反応混
合物の温度を室温まで上昇させる。飽和塩化アン
モニウム溶液を加えたのち、エーテルを加え、二
層を分離する。水相は新たなエーテルで抽出し、
抽出液を合して飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を除去して得られた油状
物をペンタンにとり、数分間室温で撹拌したの
ち、生成した沈殿を過する。液をはじめの1/
２容に濃縮し、再び生成した沈殿を去する。沈
殿はトリフエニルホスフエンオキサイドである。
液から溶媒を除去すると、生成物６β−メトキ
シ−25−メチル−３α，５−シクロ−５α−コレ
スタ−22−エンが油状物として得られる。この粗
製物のまま次の反応に使用する。Example 6 200 methylene chloride containing 15.8 parts of pyridine
10 parts of chromic acid, previously dried over phosphorus pentoxide, are added in small portions to the volume at room temperature under a stream of nitrogen. Stir the wine-colored solution for 30 minutes, then stir for 25 minutes.
2.7 parts of methylcholest-5-ene-3β,22-diol-3β,22-diacetate are taken up in 15 parts by volume of methylene chloride and added rapidly. The reaction mixture is stirred at room temperature for 20 hours, then the undissolved residue is decanted. The residue is washed several times with ether and the ether washings are combined with the decant. Ether decanting liquid
Treated with Florex and passed through diatomaceous earth.
The solution is washed with 1N hydrochloric acid and then with saturated sodium chloride solution, dried over activated carbon-treated sodium sulfate, and filtered.
Removal of the solvent and recrystallization of the crude solid product from ethanol yielded pure 3β,22-dihydroxy-25-
Methylcholest-5-en-7-one-3β,22
-Diacetate is obtained. Melting point 260-262°C Example 7 3β,22-dihydroxy-25-methylcholest-5-en-7-one- in 130 parts by volume of ethanol
To 1.3 parts of 3β,22-diacetate are added 13 parts by volume of 5% sodium bicarbonate solution and the reaction mixture is refluxed for 2.5 hours. After cooling, the orange solution is acidified with a small amount of acetic acid and 200 parts by volume of water are added. The formed precipitate is recrystallized from ethanol, and the crystals are collected in two portions. The crystals are combined and recrystallized twice from ether/hexane to give 3β,22-dihydroxy-25-methylcholest-5-en-7-one-22-acetate. Melting point 217-218°C Example 8 5% sodium bicarbonate in 50 parts by volume of ethanol containing 1.0 part of 25-methylcholest-5-ene-3β,22-diol-3β,22-diacetate.
Add 5.0 parts by volume and reflux for 2.5 hours. Add water;
The solid product formed was collected and recrystallized from ethanol to yield 25-methylcholest-5-ene-3β,
22-diol-22-acetate is obtained. melting point
210-211.5℃ Example 9 0.4 part of 25-methylcholest-5-ene-3β,22-diol-3β-acetate is suspended in 15 volumes of acetone at room temperature, 0.35 part of Jones reagent is added thereto, and the reaction mixture is incubated for 30 minutes. Stir. A small amount of isopropanol is then added to destroy excess reagent and the reaction mixture is decanted to remove undissolved residue. The solid produced by adding water to the decant is collected and recrystallized from ethanol to yield 3β-hydroxy-25-methylcholest-5-en-22-one-3β-acetate. Melting point 187-187.5°C Example 10 3β-hydroxy-25-methylcholest-5-en-22-one- in 40 parts by volume of ethylene glycol
7.0 parts of hydrazine hydrate (hydrazine 65%) and 10 parts by volume of ethanol are added to 1.3 parts of 3β-acetate, and the reaction mixture is refluxed for 1 hour until it becomes homogeneous. 3.0 parts of granulated potassium hydroxide are added and the solution is heated to 190° C. under nitrogen and maintained at this temperature for 16 hours. Then add another 3.0 parts of potassium hydroxide and continue heating for another 24 hours. Cool the solution, add water and collect the precipitate. The precipitate is dissolved in a 1:1 ether/pentane solution and the solution is passed through a layer of magnesium sulfate. Removal of the solvent and recrystallization of the solid product from acetone and then methanol yielded 25-methylcholester-5-
En-3β-ol is obtained. Melting point 153-156℃ Example 11 12 parts by volume of pyridine and 25-methylcholester-5-
Take 0.9 parts of en-3β-ol, add 5.0 parts by volume of acetic anhydride, and leave the reaction mixture for 16 hours. Then, water was added, the precipitate was collected, and recrystallization from methanol yielded 25-methylcholest-5-ene-
3β-ol-3β-acetate is obtained. Melting point: 146-148°C Example 12 In a nitrogen stream, 5.0 parts of chromium oxide are added little by little at room temperature to 70 parts by volume of methylene chloride containing 7.8 parts of pyridine. After stirring the wine-colored solution for 1.5 hours, 25-methylcholest-5-ene-3
1.0 part of β-ol-3β-acetate is added to 5 parts by volume of methylene chloride, and the reaction mixture is stirred at room temperature for 16 hours. Three volumes of ether are added to the reaction mixture and the solution is decanted to remove undissolved residue. Add Florex to this solution and then pass through diatomaceous earth. The solution is washed with 1N hydrochloric acid, then 5% sodium bicarbonate, and then saturated saline solution. The solution is dried over sodium sulfate and the solvent removed to give an oily residue. Recrystallization from ethanol containing a small amount of water yields 3β-
Hydroxy-25-methylcholest-5-ene-7
-one-3β-acetate is obtained. Melting point 183
-186℃ Example 13 3β-hydroxy-25-methylcholester-5-
0.48 parts of en-7-one-3β-acetate are taken up in 40 parts by volume of ethanol, 4.0 parts by volume of 5% sodium bicarbonate solution are added thereto, and the reaction mixture is refluxed for 3 hours. After cooling, a small amount of acetic acid is added to neutralize the base and then 50 parts by volume of water are added to form a precipitate. Collect the precipitate and place it on Woelm silica gel.
Chromatography is performed using ethyl acetate in benzene as the elution solvent. Recrystallization from aqueous ethanol yields 3β-hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-one. Melting point 176
-178℃ Example 14 3β-hydroxy-25-methylcholester-5-
0.2 part of en-7-one is taken up in 6 parts by volume of pyridine, 0.5 part of succinic anhydride is added thereto, and the reaction mixture is heated on a steam bath for 18 hours. The reaction mixture is cooled and water is added followed by 1N hydrochloric acid. Collect the solid and dissolve in ether. ether solution
Wash with 1N hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution, then dry over anhydrous sodium sulfate and filter. Removal of the solvent and recrystallization of the product from methanol yields 3β
-Hydroxy-25-methylcholest-5-ene-
7-one-3β-hemisuccinate is obtained.
Melting point: 211-212℃ Example 15 7.8 parts of 3,3-dimethylbutyltriphenylphosphonium iodide was dissolved in 75% of tetrahydrofuran.
9.4 parts by volume of a 1.75 molar phenyllithium solution are added thereto under nitrogen over a period of 5 minutes, and the orange-red solution is stirred for 15 minutes at room temperature. After cooling this solution to -70℃, 6β-methoxy-
4.0 parts of 3α,5-cyclo-5α-23,24-bisnorcholan-22-al and 25 parts by volume of tetrahydrofuran were added over 5 minutes, and the reaction mixture was heated at -70°C.
Stir for 30 minutes, then remove the cooling bath and allow the temperature of the reaction mixture to rise to room temperature. After adding saturated ammonium chloride solution, ether is added and the two layers are separated. The aqueous phase was extracted with fresh ether,
The combined extracts are washed with saturated saline solution and dried over sodium sulfate. The oil obtained on removal of the solvent is taken up in pentane and, after stirring for several minutes at room temperature, the precipitate formed is filtered off. Starting with liquid 1/
Concentrate to 2 volumes and remove the re-formed precipitate. The precipitate is triphenylphosphine oxide.
Removal of the solvent from the liquid yields the product 6β-methoxy-25-methyl-3α,5-cyclo-5α-cholest-22-ene as an oil. This crude product is used as it is in the next reaction.
例 16
６β−メトキシ−25−メチル−３α，５−シク
ロ−５α−コレスタ−22−エン4.8部をエタノー
ル200部にとり、５％パラジウム黒4.8部を加え
て、室温、35psiで、当量の水素が消費されるま
で水素化する。溶液を過して触媒を除去し、
液から溶媒を除去すると、生成物６β−メトキシ
−25−メチル−３α，５−シクロ−５α−コレス
タンが得られる。Example 16 4.8 parts of 6β-methoxy-25-methyl-3α,5-cyclo-5α-cholest-22-ene were added to 200 parts of ethanol, 4.8 parts of 5% palladium black was added, and an equivalent amount of hydrogen was added at room temperature and 35 psi. Hydrogenate until consumed. Filter the solution to remove the catalyst;
Removal of the solvent from the liquid yields the product 6β-methoxy-25-methyl-3α,5-cyclo-5α-cholestane.
例 17
粗６β−メトキシ−25−メチル−３α，５−シ
クロ−５α−コレスタン4.3部を氷酢酸30容量部
にとり、蒸気浴上で２時間加熱する。この溶液に
メタノール30部を加え、冷却すると結晶生成物が
生成する。溶媒を除去し、生成物をエーテル／メ
タノールから再結晶すると、純粋な生成物25−メ
チルコレスタ−５−エン−３β−オール−３β−
アセテートが得られる。融点152−153℃
例 18
25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール４部をピリジン25部にとり、この溶液に、
アセチルクロライド１部のピリジン５部溶液を加
える。得られた混合物を室温で６時間撹拌し、つ
いで等容の水で希釈する。かくして得られた混合
物をエーテルで抽出する。抽出液を５％塩酸、水
で順次洗浄したのち、真空蒸留して溶媒を除去す
る。残渣をメチルベンゼンにとり、このメチルベ
ンゼン溶液をシリカゲル上、展開溶媒としてメチ
ルベンゼンおよび酢酸エチル量を増加させていく
混合溶媒を用い、クロマトグラフイーに付す。薄
層クロマトグラフイーによつて選んだ溶出液を真
空蒸留して溶媒を除くと、25−メチルコレスタ−
５−エン−３β，22−ジオール−３−アセテート
および25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22
−ジオール−３，22−ジアセテートが残渣として
単離される。これをエタノールから再結晶する
と、それぞれ融点185−187゜および175−177℃を
示す（ジエステルの方が極性が低く、先に溶出す
る）。Example 17 4.3 parts of crude 6β-methoxy-25-methyl-3α,5-cyclo-5α-cholestane are taken in 30 parts by volume of glacial acetic acid and heated on a steam bath for 2 hours. Add 30 parts of methanol to this solution and cool it to form a crystalline product. Removal of the solvent and recrystallization of the product from ether/methanol yielded the pure product 25-methylcholest-5-en-3β-ol-3β-
Acetate is obtained. Melting point: 152-153°C Example 18 4 parts of 25-methylcholest-5-ene-3β,22-diol were taken in 25 parts of pyridine, and to this solution,
A solution of 1 part acetyl chloride in 5 parts pyridine is added. The resulting mixture is stirred at room temperature for 6 hours and then diluted with an equal volume of water. The mixture thus obtained is extracted with ether. The extract was sequentially washed with 5% hydrochloric acid and water, and then vacuum distilled to remove the solvent. The residue is taken up in methylbenzene, and this methylbenzene solution is subjected to chromatography on silica gel using a mixed solvent of increasing amounts of methylbenzene and ethyl acetate as a developing solvent. When the eluate selected by thin layer chromatography is vacuum distilled to remove the solvent, 25-methyl cholester
5-ene-3β,22-diol-3-acetate and 25-methylcholest-5-ene-3β,22
-diol-3,22-diacetate is isolated as a residue. When this is recrystallized from ethanol, it has melting points of 185-187° and 175-177°C, respectively (the diester is less polar and elutes first).
例 19
Ａ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−
ジオール４部をピリジン25部にとり、この溶液
に、３−メトキシ−３−オキソプロパノイルク
ロライド２部のピリジン５部溶液を加える。得
られた混合物を90−95℃で３時間撹拌し、つい
で等容の水で希釈する。かくして得られた混合
物をエーテルで抽出し、抽出液を５％塩酸、水
で順次洗浄し、真空蒸留して溶媒を除去する。
残渣をメチルベンゼンにとり、このメチルベン
ゼン溶液をシリカゲル上、展開溶媒としてメチ
ルベンゼンおよび酢酸エチル量を増加させてい
く混合溶媒を用い、クロマトグラフイーに付
す。薄層クロマトグラフイーによつて選んだ溶
出液を真空蒸留して溶媒を除くと、25−メチル
コレスタ−５−エン−３β，22−ジオールの３
−（３−メトキシ−３−オキソプロパノエー
ト）および３，22−ビス（３−メトキシ−３−
オキソプロパノエート）が残渣として単離され
る（ジエステルの方が極性が低く、先に溶出す
る）。Example 19 A 25-methylcholest-5-ene-3β,22-
4 parts of diol are taken up in 25 parts of pyridine, and to this solution is added a solution of 2 parts of 3-methoxy-3-oxopropanoyl chloride in 5 parts of pyridine. The resulting mixture is stirred at 90-95°C for 3 hours and then diluted with an equal volume of water. The mixture thus obtained is extracted with ether, and the extract is washed successively with 5% hydrochloric acid and water, and the solvent is removed by vacuum distillation.
The residue is taken up in methylbenzene, and this methylbenzene solution is subjected to chromatography on silica gel using a mixed solvent of increasing amounts of methylbenzene and ethyl acetate as a developing solvent. When the eluate selected by thin layer chromatography was vacuum distilled to remove the solvent, 3 of 25-methylcholest-5-ene-3β,22-diol was obtained.
-(3-methoxy-3-oxopropanoate) and 3,22-bis(3-methoxy-3-
oxopropanoate) is isolated as a residue (the diester is less polar and elutes first).
Ｂ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−
ジオール−３，22−ビス（３−メトキシ−３−
オキソプロパノエート）４部、ヨウ化リチウム
12部および２，６−ジメチルピリジン30部の混
合物を一夜撹拌還流下に沸点まで加熱し、つい
で等容の水を加え、生じた固体の沈殿を過
し、水洗し、風乾する。かくして単離される生
成物は25−メチルコレスタ−５−エン−３β，
22−ジオール−３−（水素プロパンジオエー
ト）である。B 25-methylcholest-5-ene-3β,22-
Diol-3,22-bis(3-methoxy-3-
oxopropanoate) 4 parts, lithium iodide
A mixture of 12 parts and 30 parts of 2,6-dimethylpyridine is stirred and heated under reflux overnight to the boiling point, then an equal volume of water is added and the resulting solid precipitate is filtered, washed with water and air-dried. The product thus isolated is 25-methylcholest-5-ene-3β,
22-diol-3-(hydrogen propanedioate).
例 20
25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール−３β−（ヘミスクシネート）１部、ピリ
ジン10部および無水酢酸５部の混合物を室温で一
夜撹拌し、ついで等容の水で希釈する。生じた固
体の沈殿を過し、水洗し、風乾する。かくして
単離される生成物は25−メチルコレスタ−５−エ
ン−３β，22−ジオール−22−アセテート−３β
−スクシネートである。Example 20 A mixture of 1 part of 25-methylcholest-5-ene-3β,22-diol-3β-(hemisuccinate), 10 parts of pyridine and 5 parts of acetic anhydride is stirred at room temperature overnight and then diluted with an equal volume of water. The resulting solid precipitate is filtered, washed with water, and air-dried. The product thus isolated is 25-methylcholest-5-ene-3β,22-diol-22-acetate-3β.
- Succinate.
例 21
Ａ ３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５
−エン−７−オン４部をピリジン25部にとり、
この溶液に、３−メトキシ−３−オキソプロパ
ノイルクロライド２部のピリジン５部溶液を加
える。得られた混合物を３時間、90−95℃で撹
拌し、ついで等容の水で希釈する。かくして得
られた混合物を５％塩酸および水で順次洗浄
し、ついで真空蒸留して溶媒を除去する。残渣
は３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５
−エン−７−オン−３−（３−メトキシ−３−
オキソプロパノエート）である。Example 21 A 3β-hydroxy-25-methylcholester-5
- Take 4 parts of en-7-one in 25 parts of pyridine,
To this solution is added a solution of 2 parts of 3-methoxy-3-oxopropanoyl chloride in 5 parts of pyridine. The resulting mixture is stirred for 3 hours at 90-95°C and then diluted with an equal volume of water. The mixture thus obtained is washed successively with 5% hydrochloric acid and water and then vacuum distilled to remove the solvent. The residue is 3β-hydroxy-25-methylcholester-5
-en-7-one-3-(3-methoxy-3-
oxopropanoate).
Ｂ ３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５
−エン−７−オン−３−（３−メトキシ−３−
オキソプロパノエート）４部、ヨウ化リチウム
12部および２，６−ジメチルピリジン30部の混
合物を一夜撹拌還流下に沸点まで加熱し、つい
で等容の水を加え、生じた固体の沈殿を過
し、水洗し、風乾する。かくして単離される生
成物は３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ
−５−エン−７−オン−３−（３−水素プロパ
ンジオエート）である。B 3β-hydroxy-25-methylcholester-5
-en-7-one-3-(3-methoxy-3-
oxopropanoate) 4 parts, lithium iodide
A mixture of 12 parts and 30 parts of 2,6-dimethylpyridine is stirred and heated under reflux overnight to the boiling point, then an equal volume of water is added and the resulting solid precipitate is filtered, washed with water and air-dried. The product thus isolated is 3β-hydroxy-25-methylcholest-5-en-7-one-3-(3-hydrogen propanedioate).
例 22
錠剤、カプセル剤、坐剤または非経口投与用製
剤1000個につき、以下に示す量の成分を用い、以
下の方法にしたがつて医薬組成物を調製する。Example 22 For 1000 tablets, capsules, suppositories or preparations for parenteral administration, a pharmaceutical composition is prepared using the ingredients in the amounts shown below and according to the method below.
錠 剤
代表的化合物たとえば25−メチルコレスタ−５
−エン−３β，22−ジオール500ｇを乳糖265ｇ、
トーモロコシデンプン200ｇおよびポリビニルピ
ロリドン30ｇと合し、完全に混合し、40メツシユ
の篩を通過させる。ついでこの混合物をイソプロ
ピルアルコールによつて顆粒化し、トレー上に拡
げ、49℃で16時間乾燥する。この乾燥顆粒を篩過
する。顆粒をステアリン酸マグネシウムと完全に
混合し、この混合物を適当な大きさの錠剤に打錠
する。かくして活性成分濃度500mg／錠の錠剤
1000錠が得られる。Tablets Typical compounds such as 25-methylcholester-5
-ene-3β,22-diol 500g, lactose 265g,
Combine 200 g corn starch and 30 g polyvinylpyrrolidone, mix thoroughly and pass through a 40 mesh sieve. This mixture is then granulated with isopropyl alcohol, spread on a tray and dried for 16 hours at 49°C. The dry granules are sieved. The granules are thoroughly mixed with the magnesium stearate and the mixture is compressed into appropriately sized tablets. Thus, tablets with an active ingredient concentration of 500 mg/tablet
You will get 1000 tablets.
カプセル剤
２，５−メチルコレスタ−５−エン−３β，22
−ジオール500ｇをトーモロコシデンプン87.5ｇ
および乳糖87.5ｇと完全に混合し、40メツシユの
篩を通し、再混合する。タルク75ｇを加え、混合
物を完全に混合して、１号硬質ゼラチンカプセル
に、１カプセル750mgを手また機械で充填する
と、１カプセル中活性成分500mgを含有する最終
製品が得られる。Capsule 2,5-methylcholest-5-ene-3β,22
- 500g of diol and 87.5g of corn starch
and 87.5 g of lactose, pass through a 40-mesh sieve, and remix. Add 75 g of talc, mix the mixture thoroughly and fill No. 1 hard gelatin capsules by hand or machine at 750 mg per capsule to obtain a final product containing 500 mg of active ingredient per capsule.
本発明の化合物から錠剤およびカプセル剤を製
造するに際しては、各種の賦形剤が使用できる。
それをまとめれば次のとおりである。糖たとえば
乳糖、蔗糖、マニトールまたはソルビトール：デ
ンプンたとえばトーモロコシデンプン、タピオカ
デンプンまたは馬鈴薯デンプン；セルロース誘導
体たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、エチルセルロースまたはメチルセルロース；
ゼラチン、リン酸カルシウムたとえばリン酸二カ
ルシウムまたはリン酸三カルシウム；硫酸ナトリ
ウム、硫酸カルシウム；ポリビニルピロリドン；
ポリビニルアルコール；ステアリン酸；ステアリ
ン酸アルカリ土類金属塩たとえばステアリン酸マ
グネシウム；ステアリン酸植物油たとえば落花生
油、綿実油、胡麻油、オリーブ油、トーモロコシ
油；界面活性剤（非イオン、陽イオン、陰イオ
ン）；エチレングリコールポリマー；β−シクロ
デキストリン、脂肪アルコール、水解穀物固体、
ならびにその他の非毒性、適合性の、医薬製剤に
慣用される増量剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤
である。 Various excipients can be used in preparing tablets and capsules from the compounds of the present invention.
The summary is as follows. sugars such as lactose, sucrose, mannitol or sorbitol; starches such as corn starch, tapioca starch or potato starch; cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose or methylcellulose;
Gelatin, calcium phosphates such as dicalcium phosphate or tricalcium phosphate; sodium sulfate, calcium sulfate; polyvinylpyrrolidone;
Polyvinyl alcohol; stearic acid; alkaline earth metal stearates such as magnesium stearate; stearic acid in vegetable oils such as peanut oil, cottonseed oil, sesame oil, olive oil, corn oil; surfactants (nonionic, cationic, anionic); ethylene glycol Polymer; β-cyclodextrin, fatty alcohol, hydrolyzed grain solid,
and other non-toxic, compatible fillers, binders, disintegrants and lubricants commonly used in pharmaceutical formulations.
坐 剤
ココア脂500ｇを局所過熱を避けて水浴または
蒸気浴中で融解させ、ついでこの融解物中に25−
メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジオール
を乳化または懸濁させる。混合物を、冷却したク
ロムメツキ金属型中に注ぐと、坐剤は直ちに固化
する。かくして活性成分濃度500mg／坐剤の坐剤
1000個が得られる。Suppositories: Melt 500 g of cocoa butter in a water or steam bath, avoiding local overheating, then add 25-
Emulsify or suspend methylcholest-5-ene-3β,22-diol. The mixture is poured into cooled chrome metal molds and the suppositories solidify immediately. Thus active ingredient concentration 500 mg/suppository
You will get 1000 pieces.
本発明の化合物から坐剤を製造するに際して
は、各種のビークルおよび基剤を使用できる。そ
れらの例としては、オレイン酸、パルミチン酸お
よびステアリン酸のトリグリセライド（ココア
脂）、とくに水添綿実油、分枝鎖飽和脂肪アルコ
ールたとえば坐剤基剤Ｇ，C12−C18脂肪酸の水添
ココナツツ油トリグリセライド、水分散性ビーク
ルたとえばポリエチレングリコール、グリセリ
ン、ゼラチン、ポリオキシル40ステアレートおよ
びポリエチレン−４−ソルビタンモノステアレー
ト、ならびに坐剤の融点を上昇させる物質たとえ
ば密蝋、鯨蝋等を挙げることができる。 A variety of vehicles and bases can be used in preparing suppositories from the compounds of this invention. Examples of these include triglycerides of oleic, palmitic and stearic acids (cocoa butter), especially hydrogenated cottonseed oil, branched chain saturated fatty alcohols such as suppository bases G, hydrogenated coconut oil of C 12 -C 18 fatty acids. Mention may be made of triglycerides, water-dispersible vehicles such as polyethylene glycol, glycerin, gelatin, polyoxyl 40 stearate and polyethylene-4-sorbitan monostearate, and substances that increase the melting point of suppositories such as beeswax, spermaceti, etc.
非経口投与用製剤
25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−ジ
オール10ｇをエチルアルコール1000mlに溶解し、
胡麻油を加えて全量5000mlとする。この混合物を
過し、アンプルに充填し、シールする。ついで
アンプルを適当な方法で滅菌する。かくして１ア
ンプル５ml中、活性成分10mgを含有するアンプル
1000本が得られる。Preparation for parenteral administration Dissolve 10 g of 25-methylcholest-5-ene-3β,22-diol in 1000 ml of ethyl alcohol,
Add sesame oil to make a total volume of 5000ml. The mixture is strained, filled into ampoules and sealed. The ampoule is then sterilized by a suitable method. Thus, each ampoule contains 10 mg of active ingredient in 5 ml.
You will get 1000 pieces.
本発明の化合物から非経口投与用製剤を製造す
るに際しては、各種のビークルおよび可溶化剤を
使用することができる。それらの例としては植物
油たとえば落花生油、トーモロコシ油、綿実油、
胡麻油；ベンジルアルコール、食塩水、リン酸塩
緩衝液、水、エチレングリコールポリマー、尿
素、ジメチルアセトアミド、トリトン、ジオキソ
ラン、炭酸エチル、乳酸エチル、グリセロールホ
ルマール、ミリスチン酸イソプロピル、界面活性
剤（非イオン、陽イオン、陰イオン）、ポリアル
コールおよびエタノールを挙げることができる。 A variety of vehicles and solubilizing agents can be used in preparing parenteral preparations from the compounds of the present invention. Examples of these include vegetable oils such as peanut oil, corn oil, cottonseed oil,
Sesame oil; benzyl alcohol, saline, phosphate buffer, water, ethylene glycol polymer, urea, dimethylacetamide, Triton, dioxolane, ethyl carbonate, ethyl lactate, glycerol formal, isopropyl myristate, surfactant (nonionic, cationic) ions, anions), polyalcohols and ethanol.
Claims (1)
ルであり、Ｒは水素または式 （式中ｎは３以下の正整数である）で示される
基であり、Ｙはメチレンまたはカルボニルであ
り、Ｙがカルボニルである場合はR1は水素であ
り、Ｙがメチレンである場合はR1はOX（Ｘは水
素である）であり、波線はＲまたはＳ立体配置を
示す〕で示される化合物。 ２ 一般式 〔式中R2は炭素原子１〜４個を有するアルキ
ルであり、Ｒは水素または式 （式中ｎは３以下の正整数である）で示される
基であり、Ｘは水素であり、波数はＲまたはＳ立
体配置を示す〕で示される特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ 一般式 〔式中R2は炭素原子１〜４個を有するアルキ
ルであり、R1は水素であり、Ｒは水素または式 （式中ｎは３以下の正整数である）で示される
基であり、波線はＲまたはＳ立体配置を示す〕で
示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−
ジオールである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−
ジオール−３β−ヘミサクシネートである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 25−メチルコレスタ−５−エン−３β，22−
ジオール−３−（水素プロパンジオエート）であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ ３β−ヒドロキシ−25−メチルコレスタ−５
−エン−７−オン−３β−ヘミサクシネートであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。[Claims] 1. General formula [Wherein R 2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R is hydrogen or (in the formula, n is a positive integer of 3 or less), Y is methylene or carbonyl, when Y is carbonyl, R 1 is hydrogen, and when Y is methylene, R 1 is OX (X is hydrogen), and the wavy line indicates the R or S configuration]. 2 General formula [Wherein R 2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R is hydrogen or (wherein n is a positive integer of 3 or less), X is hydrogen, and the wave number indicates an R or S configuration. 3 General formula [wherein R 2 is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R 1 is hydrogen, and R is hydrogen or (wherein n is a positive integer of 3 or less), and the wavy line indicates the R or S configuration. 4 25-Methylcholest-5-ene-3β,22-
The compound according to claim 1, which is a diol. 5 25-Methylcholest-5-ene-3β,22-
The compound according to claim 1, which is diol-3β-hemisuccinate. 6 25-Methylcholest-5-ene-3β,22-
The compound according to claim 1, which is diol-3-(hydrogen propanedioate). 7 3β-hydroxy-25-methyl cholester-5
2. The compound according to claim 1, which is -en-7-one-3β-hemisuccinate.
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