JPS625976A - フラノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホリパーゼＡ、（ＰＬＡ２）はリン脂質のＲ−２ア
シル基を開裂するカルシウム依存性の酵素である。哺乳
類の組織においては、この開裂によって主に遊離のアラ
キドン酸を生じ、このアラキドン酸は次にシクロオキシ
ゲナーゼ系でプロスタグランジン類本およびトロンボキ
サン類に変換され得る。あるいは、アラキドン酸はりポ
キシゲナーゼ系路でロイコトリエン類に変換されるとさ
もある。こ、れに関する概説としてはＧ、ウニイスマン
（Ｇ、　’）＝　Ｗｅ　ｉ　ｓ　ｓｍａｎ　）　、　　
セラー・イムノロジー〔Ｃｅ１ｌａｒ　Ｉｍｍｕｎｏｌ
ｏｇｙ　、　８２　、１１７　（１９８３）〕を参照せ
よ。また、Ｅ、イスラエル（Ｅ、ｌ５ｒａｅｌ）および
Ｊ８Ｍ、デュラーゼ７　（ＪｏＭ、　Ｄｒａｚｅｎ　）
「ロイコトリエン類とぜん息：基礎的レビュー」〔カレ
ント・コンセプト・イン・アレルギー・アンド−クリニ
カル神イムノロジー（ＣｕｒｒｅｎｔＣｏｎｃｅｐｔｓ
　　ｉｎ　Ａｌｌｅｒｇｙ　　ａｎｄ　　Ｃ１ｉｎｉｃ
ａｌＩＣ１１ｎｉｃａｌＩ　）　、　Ｖｏｌ　　ＸＩＶ
、　Ａ　３．　ｐｐ、　１１−１６〕も参照せよ。

アスピリン、インドメタシンおよびイブプロフェンなど
のような多くの抗炎症剤は、シクロオキシゲナーゼ系路
を阻害することにより、プロスタグランジン類の生合成
を抑制する。同様にリポキシゲナーゼ系路を阻害すると
、ロイコトリエン類の生合成が抑制されるのでこの場合
にも、抗炎症効果が生じることがわかった。ＰＬＡ２阻
害剤はアラキドン酸の遊離を阻害するため、その両方の
糸路を阻害する効果があり、従って両系路からの伝達分
質の生合成を抑制することから、有効ｒｌ抗炎症剤にな
ると考えられる。

本発明の目的はＰＬＡ２　酵素を阻害する能力により、
抗炎症剤および抗アレルギー剤として有用１なある種の
フラノン誘導体を提供するものである。

本発明は式（Ｉ） Ｈ 〔式中、ｋｌは、二重結合および三重結合を０−６個有
するＣ８−Ｃ２４直鎖伏または分枝超伏の１価の炭化水
素ラジカルまたは、次式：（式中、ｎは０または１、Ｍ
は−ｃＨｏまたはＣＨ２０Ｈを表わす） で示される基または、 −ａｌＫ− （式中、ａｌｋ　　は二重結合および三重結合を０−２
個有するＣ２−Ｃ１２直鎖伏または分枝超伏の１価の炭
化水素ラジカル、ｋはナフタレニルオキシまたはベンジ
ルフェノキシである）を表わす〕で示される化合物を提
供するものである。

上記の式で定義された化合物は哺乳類において、炎症、
ぜん息、アレルギーおよび、プロスタグランジン類、ト
ロンボキサン類またはロイコトリエン類が過剰であるこ
とに起因するその他のあらゆる同様の疾病に対しても有
効である。本発明はまた、前記の式（Ｉ）で示されるフ
ラノンを活性成分として含有し、薬剤学上許容されうる
担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせてなる医薬製剤
をも提供するものである。

本発明化合物中の好ましい化合物群は、式（１）におい
て、Ｒ１が１０個〜２０個の、特に１２個〜１６個の炭
素原子からａる１価の脂肪族炭化水素ラジカルである化
合物群である。この１価の脂肪族炭化水素ラジカルは直
鎖状であっても分枝超伏であってもよく、また、２個−
４個の二重結合を有するのが好ましい。本発明化合物中
、特に好ましい化合物群は式（Ｉ）中、ｋｌが次式〔式
中、ｎは１または２である〕 で示される基である場合である。フラノン環に最も近接
しているエチレン炭素原子に結合しているル メチル基は、カルボキシｒ゛ヒト基またはヒドロキシメ
チル基と任意に置換してもよい。

「ナフタレニルオキシ」は１−ナフタレニルオキシを示
し、好ましくは２−ナフタレニルオキシを示ス。「ベン
ジルフェノキシ」は３−ベンジルフェノキシ％　４−ベ
ンジルフェノキシを示し、好ましくは２−ベンジルフェ
ノキシラ示ス。「ａｌｋＪはＣ２−Ｃ１２炭化水素から
誘導した２価の有機ラジカルであり、好ましくはジ−メ
チレン、トリーメチレン、またはテトラ−メチレンであ
る。

本発明化合物は本分野における専門家が既知のいくつか
の方法の内のどの方法を用いても合成することができる
。本発明化合物の脂肪酸誘導体を合成する特に有用な１
連の反応を経路１中にまとめて示す。

経路Ｉ ＡＨ ｋｌ−ＣＪ（２−Ｃ０２Ｒ３−→Ｒ，−Ｃ）Ｉ２−Ｃ）
Ｉ２−Ｏｆ−Ｉ（ＩＶ） 〔上記式中、ｋ　はメチルまたはエチルである〕経路１
に記載の方法に従って、メチルエステルまたはエチルエ
ステルである０７）を、水素化アルミニウムリチウムの
ような還元剤を用いて、テトラハイドロフランまたはジ
エチルエーテルのような反応性のない溶媒中で、好まし
くは約−２００〜２０℃の温度にて処理し、対応するア
ルコール（Ｉｆｆ）に変換する。一般に、不飽和結合の
還元を防ぐために、エステル（ＩＩ）は少し過剰のモル
量を使用する。

次に、この生成したアルコール（Ｉｆｆ）をスウェルン
（Ｓｗｅｒｎ　）酸化により酸化して、対応するアルデ
ヒド（ＴＶ）を得る。この酸化は一般に、約−６０〜０
℃の温度で行ない、塩化オキサリル（約１モル当量〕、
ジメチルスルホキシド（約２モル当量）および′トリエ
チルアミン（３〜８モル当Ｍ）を使用し、通常、ジクロ
ロメタンのような反応性のない溶媒の存在下で行なう。

次にアルデヒド（ＩＶ）を、ボウルグイグノンら（Ｂｏ
ｕｒｇｕｉｇｎｏｎ、　ｅｔａｌ　。

）のジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ　−
　（Ｊ、　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、　　）　　、　　
４６　、　４８８９　　（１９８］、　）　　、が報告
したプロセスに従って、所望のフラノンに変換するこよ
ができる。一般に、アルデヒド（ＪＶ）を、約モル当量
のグリオキシル酸およびモルホリン塩酸塩と共に、ジオ
キサンおよび水の混合溶液中にて、不活性ガス雰囲気下
で還流する。この反応は、その混合物の還流温度にて加
熱して行はうと、一般に約２４時間以内に完了する。

本発明化合物のナフタレニルオキシ化合物の合成に特に
有用であるその別法を経１１ｇλ中にまとめて示す。

ベンジルフェノキシ誘導体は適切なベンジルフェノール
から出発して同じ反応を行えば合成することができる。

経路２ 〕 ナフトール（■）をＸ−ａ　ｌ　ｋ　−ＣＨ２ＣＮ　　
（式中、Ｘは塩素または臭素である）を用いてアルキル
すると、対応する二）　ＩＪル誘導体（Ｖ’ｌ）が合成
される。標準的なアルキル化技術を用いる。水素化ナト
リウムのような強塩基を用いて、ジメチルホルムアミド ール（Ｖ）の反応を行なうのが好ましい条件である。

この反応は一般に約２０〜１００℃の温度で行なう。そ
してヨウ素化カリウムまたはヨウ素化ナトリウムのよう
なヨウ素化アルカリ金属を触媒量使用して行なうのが好
ましい。

ニトリル中間体（■）は立体障害のある還元剤を用いて
還元し、次に酸で後処理を行なうことにより、直接アル
デヒド中間体（■）に変換することができる。その好ま
しい還元剤は、ジイソブチル水素化アルミニウムである
。この反応は一般に、不活性ガス雰囲気下、約−２０〜
２０℃の温度で、テトラヒドロフランのような非反応性
溶媒の存在下にて行なう。一般に、還元剤を４モル当量
使用する。酸加水分解は、無機酸（例えば塩酸）のよう
な酸をこの反応混合物中に単に加えるだけで完−了する
。

次に、この合成したアルデヒド（■）は、中間体（ＩＶ
）を生産物（Ｉ）に変換する経路ＩＫ記載のプロセスと
同じプロセスに従って、最終生産物（■）に変換するこ
とができる。

式（Ｉ）で示される化合物のもう１つの別の合成法であ
って、ｋｌがテルペン誘導体である式（Ｉ）で示される
化合物の合成に特に有用な合成法を、テルペン側鎖の場
合に適用される経路３に示す。

径路３ ＣＨ３ 〔上記式中、ｎは１または２である〕アルコール（ＩＸ
）を、本分野において既知の方法により、対応する塩素
誘導体（ＸＩ　）に変換する。テルペンを有している場
合、この変換に吉って特に有用であるのは、２，４．６
−コリジン、塩化リチウム、ジメチルホルムアミドおよ
びメタンスルホニルクロリドであり、コーリングドア　
（Ｃｏｌ　Ｉｉｎｇｔｏｎｅｔ　ａｌ、、　　ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリ＝（Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、）、３６　（２０’）　。

３０４４　（１９７１））の一般的な方法を用いる。

塩素誘導体（ＸＩ　）のジメチルアセタール誘導体（Ｘ
■）への変換は、ピルビンアルデヒドジメチルアセター
ルのジメチルヒドラゾン誘導体のアニオンを用いて、ク
ビグニイ（Ｃｕｖｉｇｎｙ　ｅｔ　ａｌｌＳｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、　１９８　（１９７７）　）による一般的な方
法に従って反応を行なうことによって完了する。

必要なピルビンアルデヒドジメチルアセタールのジメチ
ルヒドラゾンは、ニューコ）ｔ　（Ｎｅｗｋｏｍｅｅｔ
　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　３１．６
７７、（１９６６）〕およびスミス［Ｓｍ１ｔｈ　ｅｔ
　ａｌ、、　Ｊ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、２２，３５８（１９５７））　　および後
述の実施例に記載の方法に従って合成する。このように
合成されたヒドラゾン（ｘ’ｎ）を最初、酸を用いて加
水分解して、対応するケトアセタールを得、次にそれを
アルキルトリメチルシリルアセテートのリチウム誘導体
を用いて、ハートゼル〔ｌ−１ａｒｔｚｅｌｌ　　ｅｔ
　　ａｌ、、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ。

１５．１４０３（１９７４））の方法およびラツツケ（
Ｒａｔｈｋｅ　ｅｔ　ａＪ　１Ｓｙｎ、　Ｃｏｒｎｍ、
、　３　（１）　、　６７（１９７３））　　の方法に
従って処理する。中間体（ｘｎｒ）を酸性シリカゲル〔
ラルチェベクウ（Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ　）　ｅｔ　
ａｔ、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、２２（
１７）１５９５（１９８１）］を用いて処理して、所望
の生成物（ＸＶ）のメトキシ類似体（ｘｒｖ）を得、こ
れを０．ＩＮ水酸化すｌ−ＩＪウム（約１モル当量）ま
たは同類の塩基を用いて処理して所望の生産物（ＸＶ）
に変換する。

経路４にまとめた反応と同様の１連の反応を用いてカル
ボキシアルデヒド置換体を有するテルペン誘導体を合成
することができる。

〔上記式中、ＺおよびＺ′は独立してメチルまたはエチ
ルであるか、またはＺおよびＺ′が一緒になってジメチ
レン、トリメチレンまたはテトラメチレンを表わす〕。

経路４に従って中間体（ｘｎｒ）を水素化アルミニウム
リチウムのような還元剤を用いて処理すると対応するア
ルコール（ＸＶ’Ｊ）　　を得る。経路３に記載の一般
的な順序に従ってそのアルコール（ＸＶＩ　）をそ９塩
化誘導体（ＸＶＩＩ　）に変換し、次にそれをヒドラゾ
ン中間体（ＸＭＩＩ）に変換する。この中間体（Ｘ■）
を加水分解してジアセタール中間体（ＸＩＸ）を得、こ
れをエステル（ＸＸ）に変換し、さらに酸加水分解する
き所望の最終化合物（ＸＸＩ）　　およびその望ましく
ない２−メトキシ類以体が生成するが、この２−メトキ
シ類似体は後述するように、本発明化合物のヒドロキシ
メチル誘導体を合成する際の中間体として用いることが
できる。

式（ＸＸＩ）で示される型の化合物も、また、その対応
するヒドロキシメチル類以体を合成する際の中間体とし
て用いることができる。メタノールのような反応性のな
い溶媒中で硼水素化ナトリウムを用いて処理を行なうよ
うな標準的な還元技術を用いることができる。それ以外
には、この反応は、前記のように（ＸＸ）が（ＸＸＩ）
　　に変換する際の副生成物として生成する２−メトキ
シ誘導体に対して行なうのが好ましい。そのアルデヒド
を還元した後、そのメトキシ基を前述したように穏やか
に塩基性で加水分解すると、所望のヒドロキシ官能基に
変換される。

従って、本発明はまた、式（Ｉ） Ｈ 〔式中、ｋｌは二重結合または三重結合を０−６個有す
るＣ８−Ｃ２４直鎖伏または分枝鎖状の１価の炭水化物
ラジカル、または式： （式中、ｎはＯまたは１、Ｍは−ＣＨ０または、−ＣＨ
２０Ｈを表わす） で示される官能基または式： ％式％ （式中、ａｌｋは二重結合または三重結合をＯ−２個有
するＣ２−Ｃ１２直鎖状または分枝鎖状の１価の炭化水
素ラジカル、Ｒはナフタレニルオキシまたはベンジルフ
ェノキシを表わす〕 で示される化合物を合成する方法であって、（ａ）式（
ＩＶ） Ｒ。

１Ｇ ｊ 〔式中、Ｒ４は前定義と同意義であるＪで示されるアル
デヒドを、グリオキシル酸および塩酸モルホリンｊト反
応させるか、 （ｂ）式（ｘｒｖ’　） ０ＣＩ（３ 〔式中、ｋ、は前の定義と同意義である〕で示される化
合物をアルカリ加水分解するか、（Ｃ１式（ＸＸ） 〔式中、ＺおよびＺ′は独立してメチルまたはエチルで
あるか、またはＺおよびＺ′が一緒になってジメチレン
、トリメチレンまたはテトラメチレンとなり、ｎは１ま
たは２を表わす〕で示される化合物を酸加水分解して、
ｋｌが次式：で示されるものである式（１）の化合物を
合成するか、または、 （ｄ）Ｒ，が ＨＯ 〔式中、ｎは１または２を表わす〕 で示されるものである式（Ｉ）の化合物を還元して、ｋ
ｌが次式： で示されるものである式（Ｉ）の化合物を合成すること
からなる方法をも、提供するものである。

中間体（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（■）、およ
び（ＩＸ）およびその他の必要な試薬は市販品があり、
文献に記載されていて既知であるかまたは、文献中の既
知の方法により、または後述の実施例に記載の方法によ
り合成できる。

式（Ｉ）中のフラノン環のヒドロキシ置換体は２つの立
体異性体の内のどちらの異性体として存在していてもよ
い。さらに、Ｒ１置換体は二重結合を、シス型およびト
ランス型のどちらの型で有していてもよい。本発明はど
のような特定の異性体にも限定されず、式（Ｉ）で示さ
れ（る・化合物について可能なすべての個々の異性体お
よびラセミ体を含有するものである。

以下に示す実施例は、本発明化合物の合成について、さ
らに詳しく説明するものである。これらの実施例は単に
本発明を例示するのみであって、本発明の範囲を限定す
るものではない。

実施例１　　（Ｚ、Ｚ）−４−（７，１０−ヘキサデカ
ジェニル）−５−ヒドロキシ−２−（５Ｈ，）−フラノ
ン Ａ、ＩＪルイルアルコールの製造 ジメチルエーテル（２０ｍｌ）中のメチルリル−ト（２
０，０ｇ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５０ｙ＋！
り中の水素化アルミニウムリチウム（１２８ｇ）の懸濁
液を約０℃において、アルゴン雰囲気下で加えた。この
混合物を０℃において約２時間攪拌した。この反応を、
徐々に水（１，８ｍＡりを加え、次に１５％水酸化ナト
リウム（１２８ｒｎｌ）および水（ｓ、４ｍ１）を加え
ることによってクエンチングした。この混合物を濾過し
、そのｒ液を蒸発乾固した。残留した油をジエチルエー
テルに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、沢過し、蒸留して、リルイルアルコール（１７，７ｇ
）を得た。

Ｂ、リルイルアルデヒドの製造 塩化メチレン（４７ｍｌ　）中のジメチルスルホキシド
（２０，２３ｍ１）の溶液を塩化メチレン（２３〇−）
中で塩化オキザリル（１２，３ｍ１）を攪拌している溶
液にアルゴン雰囲気下、約−６０℃において適加した。

この混合物を５分間、攪拌した後、温度を一５０℃以下
に保ちながら塩化メチレン（５，０ｒｎｌ）中のリルイ
ルアルコール（２５ｇ）の溶液を加えた。この反応物を
一５０℃において２０分間攪拌し放置して、徐々に温ま
るようにして一２０℃にまで温めた。この反応をトリエ
チルアミン（６１ｍ／）を加えてクエンチングした。−
２０℃において５分間攪拌した後、この混合物を室温に
まで温め、蒸発乾固した。その残留物をジエチルエーテ
ルに溶解し、水で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液
で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃
縮した。残留した油を、ヘキサン／ジエチルエーテル（
１０：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにか
けて精製し、リルイルアルデヒド（１７，１ｇ）を得た
。

Ｃ１（Ｚ、Ｚ）−４−（７，１０−ヘキサデカジェニル
）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンの製造 窒素雰囲気下、丸底フラスコ（５６ｒｎｌ）内で、グリ
オキシル酸水和物（２，３３ｇ）、塩酸モルホリン（３
，４４ｇ）およびジオキサン（１０，１ｍ１）を、すば
やく攪拌しながら混合した。均一な溶液を得るのに充分
な量の水を滴加した。リルイルアルデヒド（６％ｇ）を
加えた。この混合物を１時間激、シく攪拌し、その後、
還流温度において２４時間加熱した。この反応混合物を
減圧蒸留した。残留した油をジエチルエーテルに溶解し
、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、蒸
留した。その結果得た粗製の浦をシリカゲル上、ヘキサ
ン／酢酸エチル（３：１）で溶離する中程度の圧力のク
ロマトグラフィーにかけて精製した。

適当なフラクションを合わせ、蒸留して、標題に示した
所望の生成物（４，、Ｏｇ、無色油）を得た。

元素分析値（Ｃ２ｏ■−１３２０３として）ＣＨ 理論値：　　　７５．１９：　　　　９．７８：実測値
＋　　　７５．０１：　　　１０．０１１３ＣＮＭＲ，
ｐｐｍ：　　１７２．１，１７０．４，１３０．０゜１
２９．６．１２８．１　．１２７．７　　、１１６．８
．９９．５　。

３］、、５，２９．５．２９．４．２９．２．２８．９
，２７．７゜２７．２．２７．１．２６．６，２５．７
．２２．５．１４．１２以下に示す化合物は実施例１に
記載の方法により、適当な中間体から製造した。収率は
各々の中間体からモル収率で示した。

２、　　（Ｚ、Ｚ、Ｚ）−４−（７，１０，１３−ヘキ
サデカトリエニル）−５−ヒドロキシ−２（５１−Ｔ　
）−フラノン（浦、アルコール中間体からの収率、３４
．９％）そのＩＲスペクトル、プロトンＮＭＲスペクト
ルおよび　ＣＮＭＲスペクトルの結果は本生成物の構造
と一致した。

１３ＣＮＭＪ　ｐｐｍ：１７２．１．１７０．４．１３
］、、６゜１２９．７　、１２８．４．１２８．１　、
１２７．７　、１２６．９　。

１１６．８，９９．４，３０．３，２９．４．２９．１
．２８．９゜２７．６．２７．１　、２６．６．２５．
６．２０．５．１４−．２゜３、　　（Ｚ、Ｚ、Ｚ、Ｚ
）−５−ヒドロキシ−４−（３、６，９，１２−オクタ
デカテトラエニル）−２（５Ｈ）−フラノン（油、メチ
ルエステル中間体がらの収率、２２．８％）そのＩＲス
ペクトル、プロトンＮＭＲスペクトルおよび１３ＣＮＭ
Ｒスペクトルの結果は本生成物の構造と一致した。

１３ＣＮＭＲ，ｐｐｍ：　１７１．９，１６９．５．１
３０．２゜１２９．５．１２８．４，１２７．７．１２
７．５．１１７．３゜９９．４　、３１．５．２９．３
　、２７．５．２７．２．２６．２　。

２５．９　、２５．７　、２４．４　、２２．５　、１
４．０゜４、　　（Ｅ）−４−（７−へキサデセニル）
−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（Ｌメチルエ
ステル中間体からの収率、３２．０％）そのＩＲスペク
トル、プロトンＮＭＲスペクトルおよび１３ＯＮＭＲス
ペクトルの結果は所望の生成物の構造と一致した。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ３４０３として）ＣＨ 理論値：　　　７４．４９；　　　１０，６３：実測値
：　　　７３．８８；　　　　９．８７１３ＣＮＭＲ，
ＰＰｍ：　１７１．２，１７０．６．１３０．３゜１２
９．７．１１６．７．９９．５．３２．５．３１．９．
２９．４　。

２９．２．２８．７　、２７．６　、２６．６　、２２
．６　、１４．１２ｓ、　　（Ｚ、Ｚ、Ｚ）　　−４−
（４，７，１０−へキサデカトリエニル）−５−ヒドロ
キシ−２（５Ｈ）−フラノン（油、メチルエステル中間
体からの収率、５１２２％）そのＩＲスペクトル、プロ
トンＮＭＲスペクトルおよび　ＣＮＭＲスペクトルの結
果は本生成物の構造に一致した。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ３ｏＯ３として）ＣＨ 理論値：　　　７５．４３：　　７．５０実測値：　　
　７５．１７：　　７．３１”３ＣＮＭＲ，ｐｐｍ：　
１７２．０．１？０．２，１３０．２゜１２８．９，１
２８．４，１２７．６．１２７．４，１１６゜９゜９９
．５，３１．５．２９．３，２７．２，２６．８，２６
．６゜２５．７　、２２．５　、１４．１２ ６．４−ヘキサデシル−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−
フラノン（油、アルデヒド中間体からの収率、１８．６
％）そのＩＲスペクトルおよびプロトンＮＭＲスペクト
ルの結果は本生成物の構造式に一致した。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ３６０３として）ＣＨ 理論値：　　　７４．０３：　　　　１１．１８実測値
：　　　７３．８０：　　　　１０．８７プロトンＮＭ
Ｒ（ブテノイドのプロトン）。

ＰＰｍ　：　５．９７．５．８１ｏ　ＩＲ（カルボニル
ノ伸縮振動）　：　１７５９．２ｃｍ−’ ７．５−ヒドロキシ−４−（８−ノネリル）−２（５Ｈ
）−フラノン（浦、アルデヒド中間体からの収率、５２
５％）そのＩ　Ｒスプクトル、プロトンＮＭＲスペクト
ルおよび　（、ＮＭＲスペクトルの結果は本生成物の構
造に一致した。

元素分析値（Ｃ１３Ｈ２ｏＯ３として）ＣＨ 理論値：　　　６９．６１　：　　　８．９９実測値：
　　　６９．３７　；　　　８．７６’ＣＮＭＲ，ｐｐ
ｍ：　１７２．１．１７０．５゜１３８．７　．１．１
６．８．１１４．１　．９９．４　、　３３．６　。

２９．０　、　２８．９　、　２７．６　、　２６．６
゜８、　　（Ｚ）−４−（９−へキサデセニル）−５−
ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（油、アルコールか
らの収率、７４．９％）そのＩＲスペクトル、プロトン
ＮＭＲスペクトルおよび　Ｃ−ＮＭＲスペクトルの結果
は本生成物の構造と一致した。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ３４０３として）ＣＨ 理論値：　　　７４．４９：　　　１０．６３実測値：
　　　７４．２４：　　　１０．６２１３ＣＮＭＲ，ｐ
ｐｍ　：　　１７２．１．１７’０．４　。

１２９．８．１２９．６．１１６．９．９９．５．３１
．８　。

２９．５　、２９．３．２９．０．２７．７　．２７．
３　、２６．８　。

２２．７，１４．１２ ｇ、　（Ｚ、Ｚ、Ｚ、Ｚ、Ｚ、Ｚ）−４−（２，５，８
，１１２１４．１７　−ｆｆ−イコサヘキサエニル）−
５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（油、メチルエ
ステル中間体からの収率、４６．４％）そのＩＲスペク
トル、プロトンＮＭＲスペクトルおよび１３ＣＮＭＲス
ペクト・ルの結果は本生成物の構造と一致した。

１３ＣＮＭＲ，ｐｐｍ：　　１７１．７，１６８．５゜
１３１．９，１３１．７，１２８．６，１２８．４，１
２８．２゜１２７．８，１２７．６，１２７．０，１２
６．８，１２２．４゜２５゜８゜ ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（油、メチルエステ
ル中間体からの収率、５６．１％）ソノＩｋスペクトル
、プロトンＮＭＲスペクトルオヨヒ１３ＣＮＭＲスペク
トルの結果は本生成物の構造に一致した。

元素分析値（Ｃ２４Ｈ４２０３として）Ｃ’ＨＯ 理論値：　　　７６．１４　　：　　１１．１８　：　
　１２．６８実測値：　’　　７６．４３　　：　　１
１．１２　；　　１２．９２１３ＣＮＭＲ，ｐｐｍ：　
１７１．９．１７０．３．１２９．７゜１１７．０．９
９．３．３１．９．２９．８．２９．６．２９．３　。

２７．７，２７．３，２６．７，２２．７，１４．０゜
１１、　（Ｚ）−４−（７−へキサデセニル）−５−ヒ
ドロキシ−２（５Ｈ）−フラノン（油、アルデヒド中間
体からの収率、４７．２％）、そのプロトンＮＭＲスペ
クトルおよび質量スペクトルの結果は本生成物の構造に
一致した。

質量スペクトル：Ｍ＋＝３２２ 実施例１２５−ヒドロキシ−４−（４−（２＝ナフタレ
ニルオキシ）ブチル）−２（５Ｈ）−フラノン Ａ、６−（２−ナフタレニルオキシ）ヘキサンニトリル
の製造 ジメチルホルムアミド（１８５ｍｌ）中の２−ナフトー
ル（１０，０ｇ）の溶液に、油中の６０％水素化ナトリ
ウム（２，９ｔｇ）を少量づつ加えた。

水素の発生が停止した後、６−ブロモカプロニトリル（
７，５２ｄ）を加え、この反応物を約１８時間６０℃で
加熱した。触媒量のヨウ素化ナトリウムを加え、この反
応物を６０℃において約２４時間攪拌した。８０℃にお
いてさらに２４時間加熱した後、反応混合物を冷却し、
水（２ｄ）で処理した。この溶液を減圧下で濃縮した。

残渣をジエチルエーテルに溶解し、水で数回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸留して粗製の油を得た。

ジエチルエーテル／ペンタンから結晶化して、副題に示
した所望の中間体（７，５ｇ、　ｍ、ｐ、　５５−５６
℃）を得た。

Ｂ、６−（２−ナフタレニルオキシ）−ヘキサナールの
製造 ６−　（２−ナフタレニルオキシ）ヘキサンニトリル（
４ｇ）をテトラヒドロフラン（１７０ｍｇ）に溶解した
。この溶液を約０℃にまで冷却し、ジイソブチル水素化
アルミニウムのヘキサン溶液（１，２Ｍ、　５７．６ｍ
Ａ’）を、反応混合物をアルゴンで覆いながら滴加した
。この反応物を０℃において６時間攪拌し、その間に塩
酸（２Ｍ、３３．５ｒｎＡ’）を加えた。この反応混合
物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル／酢酸エチル（
１：１）に溶解した。その有機相を分離し、水で３回洗
争し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸留して、
所望の副題に示した中間体（３，３ｇ黄色油）を得、こ
れは、これ以上精製せずに次の反応に使用した。

ｃ、　　５−ヒドロキシ−４−Ｃ４−（２−ナフタレニ
ルオキシ）ブチル）−２（５Ｈ）−フラノンの製造 実施例ＩＣの方法に従って、６−（２−ナフタレニルオ
キシ）ヘキサナール（３，３ｇ）を標題に示した生成物
（１，８４ｇ、ｍ、Ｐ、１０５−１０７℃）へ変換した
。そのＩＲスペクトル、プロトンＮＭＲスペクトルおよ
び　ＣＮＭＲスペクトルは本生成物の構造と一致した。

元素分析値（Ｃ１８Ｈ１８０４として）ＣＨ 理論値：　　　７２．４７　　：　　　６．０８実測値
：　　　７２．４７　　：　　　６．０８１３ＣＮＭＲ
，ｐｐｍ：　　１７１．１，１６９．１２１５６．７．
１３４．５．１２９．４，１２９．０．１２７．５　。

１２６．６．１２６．３，１２３．６．１１８，７．１
１．７．６゜１０６．９．９９．０　、６７．４　、２
８．９　、２７．５．２３．６゜実施例１３５−ヒドロ
キシ−４−（４，８，１，２−トリメチル−３，７，１
１−）リデカトリエニル）２　（５Ｈ）−フラノン Ａ、塩化ファルネシルの製造 ファルネソール（２，Ｏｇ）および２．４．６−コリジ
ン（１，３１１ｎＡ’）を、アルゴン雰囲気下にて攪拌
して混合した混合物をジメチルホルムアミド（約５ｍＡ
’）中に溶解した塩化リチウム（３８１ｍグ）を用いて
処理した。この溶液を約Ｏ℃にまで冷却すると懸濁液が
形成した。この懸濁液をメタンスルホニルクロリド（０
，７６６ｒｎｌ）で処理した。３時間攪拌した後、この
懸濁液を氷水中に注ぎ込み、ジエチルエーテル／ヘプタ
ン（１：１）で抽出した。その有機抽出液を合わせ、濃
硝酸銅溶液を用い、硝酸銅溶液の青色がもはや呈色せず
、完全にコリジンが回収されたことがわかるまで４回洗
浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸留して、所望の副題に示した中間体（２，０ｇ、
無色の油）を得、これはさらに精製せずに用いた。

Ｂ、ファルネシル　ケト−アセタールの製造テトラヒド
ロフラン（５０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（１，
２９ｍ１．）の溶液を外部からの氷溶槽を用いて０℃に
まで冷却した。アルゴン雰囲気下にした後、ｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（１，６Ｍ、５．７７７１／）
を加えた。１５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（
５ｍｌＶ）中のピルブアルデヒドジメチルヒドラゾンジ
メチルアセタール（１，３ｘｇ）の溶液を加えた。３０
分間攪拌した後、テトラヒドロフラン（５ｒｎｌ）中の
塩化ファルネシル（２，ｏｇ）をその反応混合物に加え
た。この反応混合物を３日間約−１０℃に保った。この
溶液に水／テトラヒドロフラン（１：１．３ｍ／）を加
え、この反応物を減圧下で濃縮した。その残留物をジエ
チルエーテルに溶解し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、蒸留して粗製の黄色い油（２，６ｇ
）を得た。この油をテトラヒドロフラン（２０ｍ／）に
溶解し、２Ｎ塩酸（１３ｍｌ）で処理した。さらにジエ
チルエーテル（１７５ｒｎｌ）を加え、相を分離した。

有機相を逐次、水、５％重炭酸ナトリウム溶液および水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、諷過し、減圧下
で蒸留した。生じた油をヘキサン／ジメチルエーテル（
６：１）を用いて溶離する中圧力のシリカゲル液体クロ
マトグラフィーにかけて精製し、所望の副題に示した中
間体（１，４ｇ）を得た。プロトンＮＭＲスペクトルに
より、所望の中間体の構造を確認した。

Ｃ，ｔ−ブチル　３−ジメトキシメチル−７、１１２】
５−トリメチル−２，６，１０，１，４−へキサデカテ
トラエノエート テトラヒドロフラン（２５ｍｌ　）中のジイソプロピル
アミン（０，４，７ｒｎｌ）の溶液を０℃にまで冷却し
た。アルゴン雰囲気下、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウ
ム溶液（１，６７Ｍ、２．０　ｍｌ）を加えた。

この反応混合物を１５分間攪拌し、その後、ドライアイ
ス／アセトンの外浴槽を用いて一７８℃にまで冷却した
。テトラヒドロフラン（５ｒｎｌ）中の【−ブチル　ト
リメチルシリルアセテート（０，５７ｇ）の溶液を滴加
し、その反応物を１３分間攪拌した。テトラヒドロフラ
ン（５ｍＡ’）中のファルネシル　ケト−アセタール（
１、Ｏｇ）溶液を加え、この反応物を、温度を周囲温度
にまで上昇させながら攪拌した。この溶液を、再び、−
７８℃にまで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｒ
ｎｌ）を加えた。この混合物を減圧下で蒸留し、その残
留物をジエチルエーテルで希釈し、水で２回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、蒸留して、所望の副
題に示した中間体［１，２７ｇ、　Ｅ／Ｚ　異性体混合
物（１：３）（プロトンＮＭＲおよび分析用ＨＰＬＣに
より同定）〕を得た。

Ｄ、　　５−メトキシ−４−（４，８，１２−トリメチ
ル−３，７，１１，−）リデカトリエニル）−２（５Ｈ
）−フラノン 塩化メチレン（３０ｒｎり中のｔ−ブチル３−ジメトキ
シメチル−７、１１，１５−トリメチル−２゜６、１０
．１４　−へキサデカテトラエノエート（１２２８ｇ）
溶液を酸性シリカゲル（７，４ｇ）［：ウォエルム（Ｗ
ＯＣｌｍ）シリカゲル（５０ｇ、１００−２００μｍ）
を１５％硫酸（１４ｇ）でスラリー化したものを、４０
℃にて一夜乾燥して製造した。〕を用いて処理した。こ
の反応物をアルゴン雰囲気下で約１８時間攪拌した。こ
の反応混合物を沖過し、そのシリカゲルを塩化メチレン
で数回、洗浄した。この塩化メチレン洗浄液を合わせ、
蒸留乾固した。生じた油をジエチルエーテルに溶解し、
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、蒸留
した。生じた油をヘキサン／酢酸エチル（４：１）を用
いて溶離する中圧液体シリカゲルクロマトグラフィーに
かけて、所望の副題に示した中間体（５８０ｍ！ｉ’、
無色の油）を得た。３位と７位の二重結合に関する異性
体、およびメトキシ置換基に関する異性体とで全部で８
つの異性体があるが、この反応物はそれらすべての混合
物であった。

Ｅ、５−ヒドロキシ−１（４，８，１２−１−ジエチル
−３，７，１１−トリデカトリエニル）−２（５１−Ｌ
）−フラノンの製造 実施例１３Ｄに記載の中間体（３１，０ｍ？　）をテト
ラヒドロフラン（２００ｍＡりに溶解した。この溶液を
０．ＩＮ水酸化すｌ−ＩＪウム（９，ｃ＋ｍｌ）で処理
し、３日間攪拌した。この反応物を０℃にまで冷却し、
０．ＩＮ塩酸を加えてｐ　Ｉ−１を４にした。この混合
物をジエチルエーテルで抽出した。その有機抽出溶液を
硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、蒸留して油を得た
。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）を用いて溶離する中
圧液体シリカゲルクロマトグラフィーにかけて精製し、
所望の標題に示した生成物（１ｓｏｎｙ、油）を得た。

この生成物は、側鎖の３位と７位の二重結合に関する異
性体きヒドロキシ置換基に関する異性体から成る８つの
異性体の混合物であった。その赤外線スペクトル、プロ
トンＮＭＲスペクトルおよび１３ＣＮＭＲスペクトルの
結果は所望の生成物の構造と一致した。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ３ｏＯ３として）ＣＨ 理論値：　　　７５．４３　　：　　　　９．５０実測
値：　　　７４．０３　　：　　　１０．０８１３ＣＮ
ＭＲ，ＰＰｍ：　　１７１．８，１６９．８゜１３７．
１，１３７．０，１３４．９，１２４．５，１２４．：
？。

１２３．８．１２３．７．１２２．８．１２２．０．１
１７．２　。

９９．４，３９．９，３９．７，３２．３，３２．０．
２’８．０゜２７．８　、２６．８　、２６．６．２６
．４．２５．６　、２５．２　。

２５．０，２３．３．１７．６．１６．１，１６．００
実施例１４　　（Ｅ、Ｅ）−４−（４，８−ジメチル−
３，７−ノナジェニル）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）
−フラノン 標題に示した生成物を実施例１３に記載の方法に従って
、ゲラニオールから製造した。その総酸率は１７９％で
あった。そのＴＲスペクトル、プロトンＮＭＲスペクト
ル、１３ＣＮＭＲスペクトルは所望の生成物の構造と一
致した。

元素分析値（Ｃ１５■■２゜０３　　として）ＣＨＯ 理論値：　　　７１．９７：　　８．８６：　　１９．
１７実測値：　　　７１．７６；　　８．６６：　　１
９．３７１３ＣＮＭＲ，ｐｐｍ：　　１７１．８．１６
９．８゜１’３７．０　、１３１．２　、１２３．９　
、１２２．０，１１７．２゜９９．４．３９．６．２７
．８．２６．６．２５．６．２５．２゜１７．６　、１
６．１２ 実施例１５　２−１：３−（２，５−ジヒドロ−２−ヒ
ドロキシ−５−オキソ−３−フラニル）−プロピリデン
］　−６，１０−ジメチル−５，９−ウンデカジェナー
ル Ａ、ｔ−ブチル　３−ジメトキシメチル−７゜１１−ジ
メチル−２，６，１０−ウンデカトリエノエート テトラヒドロフラン（５０ｍ／）中のジイソプロピルア
ミン（１，１６ｉ）の溶液を０℃において３０分間攪拌
した。アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液（１，６８Ｍ、５．１４３ｍＡ’）を加えた。１
５分間攪拌した後、この反応混合物を一７８℃にまで冷
却し、３０分間攪拌した。１−ブチルトリメチルシリル
アセテート（１，５６ｇ）をこの反応混合物に加えた。

１時間攪拌した後、実施例１３Ａおよび１３Ｂに記載の
一般的方法により製造したゲラニオールから製造される
実施例１４で製造したゲラニルケト−アセタール中間体
（２，０ｇ）をテトラヒドロフラン（Ｓｍｌ）に溶解し
た溶液を、この溶液に加えた。この反応混合物を１５分
間攪拌し、周囲温度にまで昇温させた。

この溶液を再び一７８℃にまで冷却し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液（２ｍｌ）を加えて加水分解した。

この反応混合物を減圧下で蒸留し、ジエチルエーテルに
溶解し、水で２回洗浄し、飽和塩化ナトリウム溶液で１
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、蒸留し
て油を得た。中圧液体クロマトグラフィーにより精製し
て所勿の副題に示した中間体（２，４９ｇ、　Ｅ／Ｚ異
性体（１：４）の混合物（プロトンＮＭＲにより同定）
〕を得た。

Ｂ、３−ジメトキシメチル−７，１１−ジメチル−２，
６，１’Ｏ−ウンデカトリエン−１−オールの製造 実施例１５Ａに記載の中間体（１ｇ）を、アルゴン雰囲
気下、０℃において、ジエチルエーテル（２５ｒｎｌ）
中の水素化アルミニウムリチウム（８２，３ｍｇ　）の
懸濁液に加えた。１時間後、水（０，０８ｍ１）を加え
、次に１５％水酸化ナトリウム（０，０８ｙｄ）および
水（０，２４ｍ１）を加えた。この混合物を沖過し、そ
の沖液をジエチルエーテルで数回抽出した。その有機抽
出溶液を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、沖過し、減圧下で濃
縮して所望の副題に示した中間体（ｓ　ｓ　ｉ　ｍＬｊ
、無色の油）を得た。

０．３−ジメトキシメチル−７，１１−ジメチル−２，
６，１０−ウンデカトリエニルクロリドの製造実施例１
３Ａに記載の一般的方法に従って、実施例１５Ｂに記載
ｃｒ）フルコ−／ｌ／　（４３０ｍｆｌ　）を、副題に
示した中間体（４５８〜）に変換し、これを直ちに、次
の反応に用いた。

Ｄ、　、１．１−ジメトキシ−６−シメトキシメチルー
１０．１４−ジメチル−５，９，１３−ペンタデカトリ
エン−２−オン　ジメチルヒドラゾン実施例１３Ｂ記載
の一般的方法に従って、ピルブアルデヒド　ジメチルヒ
ドラゾンジメチルアセタール（３，７７ｇ）と実施例１
５Ｃ記載の塩化物（２７６ｍ？）とを反応させて粗生成
物（５，１８ｇ）を得、これを中圧液体クロマトグラフ
ィーにかけて精製し、所望の副題に示した中間体（１，
１９ｇ）を得た。

Ｅ、　　１．１−ジメトキシ−６−シメトキシメチルー
１０．１４−ジメチル−５，９，１３−ペンタデカトリ
エン−２−オンの製造 ウオエ／Ｌ／ム（Ｗｏｅｌ　ｍ　）　　シリカ（５ｇ、
１００−２００μｍ活性）を、アルゴン雰囲気下、塩化
メチレン（３０ｍｌ）を用いてスラリーにした。水（ｓ
　ｘ　１「ｍｚ）を加えた。さらに攪拌した後、実雄側
１５Ｄ記載のヒドラゾン（ｔ、２ｇ）を加え、その反応
物を２時間攪拌した。さらに水（０，１ｙｎｌ）を加え
、この反応物をさらに１時間、攪拌した。

シリカゲル（１ｇ）を加え、この反応物をさらに１時間
攪拌した。シリカゲル（１ｇ）および水（０、］、　ｍ
ｌ　）を再度加え、この反応物をさらに２時間攪拌した
。この反応物を脚過し、そのシリカゲルをアセトンで洗
浄した。その有機ρ液を合わせ、濃縮乾固し、ジエチル
エーテルに溶解し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して、副
題に示した中間体（８２９ｍ’ｉ、油）を得、これは、
さらに精製を行なわずに使用した。

Ｆ、ｔ−ブチル３，７−シメトキシメチルー１１２１５
−ジメチル−２，６，１，０，１４−へキサデカテトラ
エノエート 実施例１３Ｃ記載の一般的方法に従って、実施例１５Ｅ
記載のケトン（８２９ｍ？　）とｔ−ブチルトリメチル
シリルアセテート（５５１ｍＦりとを反応させて、副題
に示した所望の中間体（７２０ｍｇ）を得た。

Ｇ、２−Ｃ３−（２，５−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−
５−オキソ−３−フラニル）プロピリデン］　−６，１
０−ジメチル−５，９−ウンデカジェナールの製造 実施例１３Ｄに記載の一般的方法に従って、実施例１５
Ｆ記載のエステル（７２０ｍ９）を、塩化メチレン（１
６ｍｌ）中の１０％硫酸／シリカゲル（３，９ｇ）を用
いて６時間処理した。標準的な後処理およびクロマトグ
ラフィーによる精製を行なった後、２−メトキシ中間体
（１６６ｍｇ）と共に、標題に示した所望の生成物（６
２，ＣＩＩｇ）とを回収した。そのＩＲスペクトル、プ
ロトンＮＭＲスペクトル、　　ＣＮＭＲスペクトルおよ
び質量スペクトルの結果は所望の生成物の構造と一致し
た。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２８０４として）ＣＨ 理論値：　　　７２．２６：　　　８．４９実測値：　
　　７２．１４：　　　８．６２１３ＣＮＭＲ，ｐｐｍ
　：　１９４．５，１７０．９　。

１６７．６．１５１．１．．１４４．．３，１３６．２
．１３１．１２１２３゜９　、　　ｉ２２．ｓ　、　１
１７．９　、９９．０　、　３９．７　。

２６．７　、２５．９　、２５．６．２４．４　、　１
７．６　、１６．０゜実施例１６−１８ 以下に示す化合物は実施例１２に記載の方法に従って、
適切なナフトールまたはベンジルフェノールおよび対応
するオメガ−ハロアルキルニトリルから製造した。

１６．５−ヒドロキシ−４−［５−（２−ナフタレニル
オキシ）ペンチル］　−２（５Ｈ）−フラノン（ｍ、Ｐ
、８９−９４　　℃、２−ナフトールからの収率、１１
．８％）そのＩＲスペクトル、プロトンＮＭＲスペクト
ルおよび１３ＣＮＭＲスペクトルの結果は所望の生成物
の構造と一致した。

元素分析値（ｃ、。Ｈ２ｏＯ４として）ＣＨ 理論値：　　　７３．０６　：　　　６．４５実測値：
　　　７３．２１　　：　　　６．４８１７．５−ヒド
ロキシ−４−（４−（２−ベンジルフェノキシ）ブチル
〕−２（５Ｈ）−フラノン（ｍ、ｐ、７２−７５℃、２
−ヒドロキシジフェニルメタンからの収率、２４．４％
）そのＩＲスペクトル、プロトンＮＭＲスペクトルおよ
び　　ＣＮＭＲスペクトルの結果は所望の生成物の構造
と一致した。

元素分析値（Ｃ２、Ｈ２２０４として）ＣＨ 理論値：　　　７４．５４　：　　　６．５５実測値：
　　　７４．３１　　：　　　６．３５１８．５−ヒド
ロキシ−４−（５−（２−ベンジルフェノキシ）ペンチ
ル〕７２（５Ｈ）−フラノン（ｍ、ｐ、　９８−９９℃
、２−ヒドロキシジフェニルメタンからの収率、３３．
２％）そのＩＲスペクトル、プロトンＮＭＲスペクトル
、１３ＣＮＭＲおよび質量スペクトルの結果は所望の生
成物の構造き一致した。

実施例１９５−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシメ
チル）−８，１２−ジメチル−３，７，１１−トリデカ
トリエニル）−２（５Ｈ）−フラノン２−［３−（２，
５−ジヒドロ−２−メトキシ−５−オキソ−３−フラニ
ル）プロピリデン］　−６゜１０−ジメチル−５，９−
ウンデカジェナール（実施例１５Ｇ）（１００１ｉ’１
Ｌｉ）および硼水素化ナトリウム（１ｏ、９ｍｉの無水
メタノール（３０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下、室温
にて４時間攪拌し、次に３５℃にて４時間攪拌した。こ
の反応液に徐々に水を加えてクエンチングし、この混合
物をエーテルで抽出した。その有機相を水および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧下で蒸留した。その残留物を、アルゴン雰囲気下
、室温にて、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）および０．
ＩＮ水酸化ナトリウム（０，３４ｍＡ’）を用いて溶解
した。この溶液を２時間還流し、冷却し、０．ＩＮ塩酸
を徐々に加えてｐＨを４に調節した。エーテルで抽出し
、その有機相を０．０１Ｎ塩酸および飽和塩化す）　Ｉ
Ｊウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮した。

残留した油をヘキサン／酢酸エチル（１：２）を用いて
溶離する中圧液体シリカゲルクロマトグラフィーにかけ
て精製して標題に示した生成物（５６、８ｍ９、油）を
得た。そのプロトンＮＭＲスペクトル、　　ＣＮＭＲス
ペクトルおよび質量スペクトルの結果は所望の生成物と
一致した。

実施例２０４−ヘプタデシル−５−ヒドロキシ−２（５
Ｈ）−フラノン この標題に示した化合物はその対応する５−メトキシ誘
導体を濃塩酸と共に加熱することにより、製造した（収
率５４％）。そのプロトンＮＭＲスペクトルおよび質量
スペクトルの結果は所望の生成物の構造と一致した。質
量スペクトル（Ｆ　Ｉ）　）：３３９（Ｍ＋＋１）、３
３８（Ｍ＋）、３３６（Ｍ＋　−１）、３２１　（Ｍ＋
−ＯＨ）。

実施例２１　　（Ｚ）−４−（１１−へキサデセニル）
−５−ヒドロキシ−２（５１−１）−フラノン実施例１
に記載の方法に従って、この標題に示した化合物をその
対応するアルデヒド中間体から製造した（収率６９．４
％）。その赤外線スペクトル、プロトンＮＭＲスペクト
ルおよび重量スペクトルの結果は所望の生成物の構造と
一致した。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ３４０３として）ＣＩ−１ 理論値：　　　７４．４９　　：　　　１０．６３実測
値：　　　７４．２８　　：　　　１０．４４式（Ｉ）
で示される化合物は以下の酵素、すなわち、ホスホリパ
ーゼＡ２．５−リポキシゲナーゼおよび脂肪酸シクロオ
キシゲナーゼを阻害する。

それ故、本発明化合物は抗炎症剤、抗アレルギー剤およ
び抗ぜん息剤として有用である。本発明化合物のこれら
の薬理学的効果は以下に示す試験で証明された。

モルモット（体重２５０〜３００　ｇｍ　）に２％カゼ
イン溶液（１０ｙｄ）を腹腔内注射した。その１６−１
８時間後に二酸化炭素チャンバー（ｃｈａｍｂｅｒ　）
内でモルモットを窒息死させた。腹腔内に生理食塩水（
７０ｍｌ　）を注入し、腹腔から、その注入液（４０〜
５０ｍ１Ｖ）を回収した。遠心分離した後、細胞顆粒を
、カルシウムイオンを含まないハンクスの平衡塩類溶液
（Ｉ（Ｂｓｓ）で２回洗浄した。

次に、その細胞を、１ｍＭＥＤＴＡおよび０．１％ゲラ
チンを含むリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，１，５ｍ
／）中に懸濁した。１匹のモルモットがら約２０−３０
　ｘ　１０７　　個の細胞を得た。この細胞組成を分析
すると、９５％以上が多形核白血球（ＰＭＮＬ）であっ
た。

このＰＭＮＬ懸濁液を、マイクロチップを備付したブラ
ンンン・ソニファイヤー（ＢｒａｎｓｏｎＳｏｎｉｆｉ
ｅｒ　）、３５０型を３にセットして用い、５１／２秒
パルスソニケーションで粉砕した。このようにしてソニ
ケーションした細胞を合わせて、遠心分離（３０，ＯＯ
ＯＸｇ、１ｏ分間）した。その上澄み液を、使用するま
で一７０℃で冷凍して保存した。

Ｐ　Ｍ　Ｎ’　Ｌをソニケーションして得たその上澄み
（０，２ｍ１）を被験化合物、ＣａＣｌ２（１ｍＭ）、
ＡＴＰ　（２ｍＭ　）およびＧ　Ｓ　Ｈ（ｌ　ｍ　Ｍ　
）と共に、３７℃において５分間インキュベーションし
、生成した５−ＨＥＴＥの検定により、酵素の活性を定
量した。この混合物を３４６−アラキドン酸（５μＭ）
で処理し、３７℃においてさらに１０分間、攪拌した。

その後、クエン酸（ＩＭ、１０μｌ）およびインドメタ
シン吉ブチレートヒドロキシＴニア−／ｌ／　（Ｂ　Ｉ
−Ｉ　Ａ　）とを各々２０　ｍｖｒｎｔ、ずつ含むアル
コール溶液（１０μ＋）を加えて、この酵素反応を止め
た。この反応混合物（５０μｍ）をシリカゲルプレート
〔バッカー（Ｂａｋｅｒ　）ＴＬＣプレート、５１２５
０−ＰＡ−１９Ｃ）上にスポットし、酢酸エチル／２，
２．４−）リメチルペンタン／氷酢酸／Ｈ２０（９０：
５０：２０＋１００）の溶媒系を用いてＴＬＣを行なっ
た。

Ｘ線フィルムをそのＴＬＣブレートに１−２日間感光さ
せて現像し、アラキドン酸およびアラキドン酸代謝物（
５−”　ｒ−ｔ　Ｅ　Ｔ　ＥおよびＬ−、［’Ｂ４）の
放射能を肉眼で観察した。Ｘ線フィルム上のスポットに
相当する領域のシリカゲルを削りとり、生成した５−Ｈ
ＥＴＥＯ量を定量し、その放射能をインカップ（１ｓｏ
ｃａｐ　）／　３００液体シンチレーションカウンター
〔シャール・アナリテツク（Ｓｅａｒｌｅ　Ａｎａｌｙ
ｔｉｃ　）　、　Ｉｎｃ、）　　を用いて測定した。

各々の濃度の被験化合物についての５−ＨＥＴＥ生成の
阻害率を、被験化合物を加えない対照実験と比較するこ
とにより求めた。被験化合物濃度および阻害率の値を片
対数グラフ上にプロットし、５、−　ＨＥ　Ｔ　Ｅの生
成を５０％阻害するのに要する被験化合物濃度（ＩＣ３
ｏ）を内挿して求めた。この結果を艮上土にまとめる。

ヒト血小板〔１８５袋（ｈａｇｓ　）　）　（各々の袋
は分画遠心分離方法を用いて調製した１バインドの血液
からの血小板を含んでいる）からミクロソームを調整し
た。約６０袋の血小板を１度に調製した。血小板の豊富
なプラズマ（５００ｇ）を遠心分離（１０，０００Ｘｇ
、２０分間）シテ、得た血小板小球をテフロンガラスの
ホモナイザーを用いて、リン酸カリウム緩衝液（０，１
Ｍ、　　ＰＩ（ｓ、ｏ、１００ｒｎｌ）中に懸濁し、氷
水中で冷却したロゼツトフラスコ中にて、ブロンソン（
１３ｙ□ｎ５ｏｎ　）　　ソニケータ−（３５０型）を
使用して５．０分間ソニケーションした。このようにし
て粉砕した血小板を１０．０００Ｘ　ｇにて１５分間、
遠心分離した。生じた上澄みを遠心分離（１，００，０
００ｘ　ｇ　、９０分間）シ、得られたミクロ゛ンーム
ペレットを、トリドア　（Ｔｒｉｔｏｎ　）　Ｘ　−１
００洗剤（１，０％）を含むショ糖溶液（２０％、２５
ｄ）中でホモジナイズした。４℃において３０分間溶解
した後、可溶化したミクロソームを遠心分離（１ｏｏ、
’０００　ｘ　ｇ、６０分間）した。生じた黄色い上澄
みを回収し一７０℃にて保存した。

可溶化した脂肪酸シクロオキシゲナーゼを、フィンライ
ト（ｐｈｉｓｏｌｙｔｅｓ　）　（１％、ｐＨ２−１１
）を含み、カラムの頂端にカソードを備付した等電点電
気泳動カラム（ＬＫＢ−８０１２，４４０ｍ７）、［フ
リンクマン・インスツルーメンツ（Ｒｒｉｎｋｍａｎ　
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　）　　ウェストバーブ（Ｗｅ
ｓｔｂｕｒｇｈ　）　、ＮＹ　］　　ニかけた。その酵
素ノシヨ糖濃度をカラム勾配のショ糖濃度と一致させる
ために、適切な時間にその酵素をカラム上に層にして挿
入した。勾配濃度を、手動ショ糖屈折率測定器を用いて
、周期的に調べて、この方法を行なった。等電点電気泳
動け、最初４００Ｖを用いて、そして最終的には９０（
１−１０００Ｖを用いて１６時間行なった。両分（２０
ｙｙ４）を集め、ＰＧＥ２生成について検定を行なった
。活性ピークを示す両分をプールして、限外沖過（ＸＭ
　１００Ａ）により３−５−の容量に濃縮した。

等重点電気泳動から得た活性画分をＧ−２００セフ　７
　テ’／　クス（５ｅｐｈａｄｅｘ　）カラム（２ｃｍ
Ｘ４６ｃｍ）にかけて、リン酸カリウム緩衝液（ｌＱｍ
Ｍ、ｐＩ（７，Ｑ）を用いて５４分画づつ溶離した。検
定後、活性のある両分をプールし、限外ρ過（ＸＭｌｏ
ｏＡ）を行ない１．　Ｏｒｎｌにまで濃縮し、−７０℃
に冷凍して保存した。

この酵素を、イミダゾールリン酸緩衝液（１０ミリモル
／１．　ｐＨｓ、ｏ　）、エピネフリン（２ミリモル／
ｌ）、メテモグロビン（２ミリモル／２）および被験化
合物（３０μｇ／ｍｌ）と共に全容量を０．２ｙｎｌに
して、３７℃において１分間、プレインキユーベーショ
ンして生成したＰＧＥ２を検定し、本酵素活性を定量し
た。このブレインキュベーション後、″Ｃ−アラキドン
酸（５ミリモル／／）を加え、この混合物を３７℃にて
、さらに０．５分間インキュベーションした。インドメ
タシンのアルコール溶液（２０μＩ！、２ｍｙ／ｍ１Ｖ
）を加えて、酵素反応を止めた。

この反応混合物（５０μｌ）をシリカゲル（ＬＱ５Ｄ）
プレート」二にスポットし、ＴＬＣにかけた。その溶媒
系は、クロロホルム−メタノール／Ｖ −氷酢酸（９０：５：５、Ｖ／友であり、その相対的移
動率はＰＧＥ２ヶ−０，２３５およびＰＧＥ２−０．４
７であった。そのプレート上の１ｃｍ区画内のシリカゲ
ルを削りとり、トルエン（６５０ｍｌ）およびＴｒｉｔ
ｏｎＸ　−１００（３５０ｍ／　）中に溶解したシンチ
レーション溶媒〔２，５−ジフェニルオキサゾール（５
，ｓｓｇ）および１，４−ビス（５−フェニルオキサゾ
ール−２−イル）ベンゼン（１１８ｍグ）〕、（５ｍｌ
　）中に懸濁し、インカップ（Ｉ　５ｏｃａｐ　）　／
　３００　液体シンチレーションカウンター（シャーシ
・アナリテツク（５ｅａｒｌｅ　Ａｎａｌｙｔｉｃ）。

ＩｎＣ，サラスフイールド（５ｏｕｔｈｆｉｅｌｄ　）
　。

Ｍｌ）を用いて、その放射能を測定した。また別に反応
混合物（５０μｌ　）をそのＴｒ　ｉ　ｔｏｎ　Ｘ　−
１００を基本吉するシンチレーション溶媒（１〇−）に
加え、その放射能を測定してＴ　Ｌ　Ｃプレートからの
放射能回収量を確認した。各々の被験化合物によるＰＧ
Ｅ２生成を被験化合物を加えずに行なう対照実験に対す
る割合を用いて評価した。

被験化合物濃度が３０ｇｇ／−の場合のデーターをＰＧ
Ｅ２生成阻害率を用いて表１中に示す。

ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）検定 本検定用緩衝液はトリス（Ｔｒｉｓ　）　−１−１ｃ　
／緩衝液（１０ｍＭ、　ｐＨ８，０）、ＮａＣｌ！（１
００ｍＭ）、Ｃａ　ＣＩ　２　（１ｍＭ　）　　および
ウシ血清アルブミン（１■／ｄ）からなるものであった
。ホスファチジルコリン、ニュー・イングランド・ヌク
レアー（Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ　）
から入手したＬ　−ａ−シバルミトイルー（２−バルミ
トイル−１−１４Ｃ）のトルエン−エタノール（１：１
ｖ／ｖ）溶液を窒素雰囲気下、フラスコ内で蒸留乾固し
、本検定用緩衝液を加えて基質濃度を９．　ＯＸ　１０
−５Ｍ〔比活性−２７，７ミリキユ一リー／ミリモル（
ｍＣｉ／ｍｍｏｌ））　　にした。この混合物をプラン
ソニック（Ｂｒａｎｓｏｎｉｃ　）　２２０　７−ケー
シヨン・バス内で５分間ソニケーションした。脛ホスホ
リパーゼＡ２〔比活性−６００ユニツト（ｕｎｉｔｓ）
／ｍｇＥを本検定緩衝液で希釈して、本酵素濃度をｏ、
１ｍｙ／ｍｚにした。この酵素溶液（０，１ｍＡ’）に
被験化合物（３０ｇｇ／ｍｌ）を加え、この混合物を３
７℃において１５分間インキュベーションした。酵素反
応を開始させるために、基質を含む混合物（０，１ｍ１
）をこの酵素溶液に加え、この反応混合物を３７℃にて
、さらに３０分間インキュベーションした。その後、ク
エン酸（ＩＭ、２０μｊ）を加えて酵素反応を止めた。

この混合物（５０μｌ）を、トルエン（６５０ｍりおよ
びＴｒｉｔｏｎＸ　−１００（３５０ｍＡ’　）中ニ溶
解シたシンチレーション溶媒［：２．５−ジフェニル−
オキサゾール（ｓ、８８ｇ）および１，４−ビス（５−
フェニルオキサゾール−２−イル）ベンゼン（１１８〜
）〕、（〕１０ｍ７）に加え、その放□射活性を、イン
カップ（ｌ５ｏｃａｐ　）　／　３００　　液体シンチ
レーションカウンター（シャーシ・アナリティック（５
ｅａｒｌｅ　Ａｎａｌｙｔｉｃ　）　　Ｉｎｃ　、　、
　　サラスフイールド（５ｏｕｔｈｆｉｅｌｄ　）、ミ
シガン（Ｍｉｃｈｉｇａｎ　）　　）　　を用いて測定
した。また別に、この混合物（５０μＩりをシリカゲル
プレート〔ＬＫ６Ｄ、’７’７ト７７　（Ｗｈａｔｍａ
ｎ　）　、　　クリット７　（Ｃ１１ｆｔｏｎ　）　、
　Ｎ、　Ｊ、）上ノスポットする区域に直接スポットし
、酢酸エチル：酢酸：２，２．４−トリメチルペンタン
：　Ｈ２Ｏ（９０：　２０　：　５０：　ｌ　Ｑ　Ｑ　
、　ｖ／ｖ／ｖ　）　　の溶媒系にて薄層クロマトグラ
フィーを行なった。プレート上のシリカゲルを１ｃｒｎ
区画で削り取り、Ｔｒｉｔｏｎ　Ｘ　　Ｉ　Ｑ　Ｑを基
本とするシンチレーション溶媒（５−）中に懸濁し、そ
の放射能を測定した。ホスファチジルコリンは原点にと
どまり、一方、脂肪酸は溶媒の先端から数センチメート
ル（２−３ｃｍ　）下まで移動した。被験化合物を加え
た場合に生成した　Ｃ−遊離脂肪酸の量を被験化合物を
加えなかった対照実験において生成した１４Ｃ−遊離脂
肪酸の量と比較してその割合を計算した。被験化合物濃
度が３０ＩＩ　ｇ／ｍｌの場合の１４０−遊離脂肪酸生
成阻害率％を表１に示した。

ラットにおけるアジュバント−誘導関節炎発現試験 ラットにおいてアジュバントにより誘導された浮腫の結
果生じる後足の膨れおよび骨の損傷を変化させる能力に
ついて本発明化合物を試験した。

アジュバント−誘導関節炎の結果生じる後足の膨れを抑
制する能力を評価するために炎症について次の２つの相
が定義された。（１）第１次および第２次注射を行なっ
た後足、および（２）第２次注射をしていない後足であ
り、これは一般に、注射を行なった足に炎症が誘導され
た約１１日後に発現し始める。後者の型の炎症の軽減は
免疫抑制活性があることを示している。〔チヤツプ（Ｃ
ｈａｎｇ　）、ＡｒＬｈ、Ｒｈｅｕｍ、、　２０．１１
３５−１１４１　（１９７７）参照〕 雄性ルイス−ウィスター（Ｌｅｗｉｓ−Ｗｉｓｔａｒ　
）系ラット（２００−２１０ｇ　）　　において、その
右後足に、加熱殺菌し、凍結乾燥したマイコバクテリウ
ム・チューバークロシス〔（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ　）、カルビオケムーヘル
リゲンー−Ｃ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ−Ｐｅｒｒｉｇｅ
ｎ−Ｃ）　）の鉱油溶液（０，５％、０．１　ｍｌ）の
皮下注射を１回行なうという、ウィンター（Ｗｉｎｔｅ
ｒ　ｅｔ　ａｌ　、　）によって報告された方法（Ａｒ
ｔｈ、　Ｒｈｅｕｍ、、　９．３９４−３’９７（１９
６６）参照〕の変法によってアジュバント関節炎を誘導
した。１０匹のラットを１群として、ただこの処置のみ
を行なった（　「ＴＢ対照゛」）。別の５匹のラットを
１群さする群には、何も処置を行なわなかった（正常の
対照）。試験を行なう化合物を各々、カルボキシメチル
セルロース（１％）中に懸濁し、ラット（各々の化合物
について５匹−を１群とする）に、アジュバント注射後
の１日日から２８日目まで継続して腹腔内投与（１日の
投与量、５０〜／ｋｇ）を行なった（全部で２９回分の
投与量を投与した）。足肢の体積はスタザム（Ｓｔａｔ
ｈａｍ　）　　圧変換器およびディジタル・ボルトメー
ターを用いて水銀の移動により測定した。注射した後足
および注射を行なわなかった後足の両方について、１６
．１８．２１．２３．２５．２８および３０日において
測定を行なった。３０日回圧動物を殺傷後、Ｘ線写真を
撮った。ＴＢ対照、正常の対照および薬物処置した動物
に対して、注射を行なわなかった足技についての１６日
日日ら３０日回圧での足技の体積の測定値をコンピュー
ターによりプロットし、曲線上面積（（ＴＢ対照−（マ
イナス）正常の対照）および（処置動物−正常の対照）
〕を求めた。この結果を人工にまとめる。

表　　　２ 注射を行なっていない足技の体積で示される炎症の抑制
御　　　　　　　　　　５０　　　　　　　　　　　　
５６．０　％７　　　　　　　　　　５０　　　　　　
　　　　　　３７．６　％１０　　　　　　　　　　５
０　　　　　　　　　　　　ｉｏｏ、ｏ　％１１　　　
　　　　　　　５０’　　　　　　　　　　　　６９．
０　　％１２　　　　　　　５０　　　　　　　　　４
０．６％１７　　　　　　　５０　　　　　　　　　２
８、．４％米抑制％は次式： により求められ、注射を行なっていない足技の体積の平
均値を１６．１８．２１．２３．２５．２８および′３
０日目例日いてプロットして得た曲線上面積（ＡＵＧ　
）の差である。

注射を行なわなかった足技のＸ線写真を総体的に観察す
ると、ＴＢ対照群に比べて処置動物においては、骨の損
傷がかなり抑制されていることがわかった。注射を行な
った足技について比較しても、骨の損傷に対する実質的
な抑制が観察された。

本発明化合物はまた、カラゲーナンによるラット足肢の
浮腫の検定、コラーゲンによる■型の関節炎の検定およ
び遅延型過敏症反応の検定においても、活性を有するこ
とが証明されてきた。

本発明化合物は、経口の、直腸の、経皮の、皮下の、静
脈内の、筋肉内または鼻腔内の投与経路を含む種々の投
与経路で投与してもよい。本発明化合物は通常、薬剤用
組成物の形状で使用する。

このような組成物は薬剤学の分野においてよく知られて
いる方法で調整し、本発明の活性化合物を少なくとも１
つ、有効量含んでいる。従って、本発明は、式（Ｉ）で
示される化合物を活性成分として含有し薬剤学上許容さ
れうる担体と合わせて含有してなる医薬組成物を含有す
るものである。

本発明に係る組成物を調製する場合、通常、活性成分を
担体と混合するか、または担体で希釈するか、またはカ
プセル、小袋（サツシェ）、紙または他の容器の形状の
担体内へ封入する。担体が希釈剤として機能する場合、
その担体は活性成分に対して基剤、賦形剤または溶媒と
して作用する固体、半固形物または液体である。それ故
、本発明に係る組成物は錠剤、火剤、粉剤、トローチ剤
、ゾル剤（固体としてまたは溶体中のものとして）、例
えば本活性化合物を１０重量％まで含んでいる軟膏剤、
軟ゼラチンのおよび硬ゼラチンのカプセル剤、原剤、無
菌注射用液剤、無菌包装粉剤であってよい。

適切な担体、賦形剤および希釈剤の実例としては、ラク
トース、デキトロース、ショ糖、ソルビトール、マンニ
トール、でん粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギナート、トラガカントゴム、ゼラチン、珪酸カルシ
ウム塩、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、水、シロラフ、メチルセルロース、メチル−
ヒドロキシベンゾエート類、プロピル−ヒドロキシベン
ゾエート類、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油などがある。本製剤にはつや出し剤、湿潤剤、乳化
剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料または添香料を添加
することができる。本発明に係る組成物は、その分野に
おいてよく知られているように、患者に投与後、活性成
分が急速に放出されるように、持続的に放出されるよう
に、または遅れて放出されるように製剤化することがで
きる。

本発明に係る組成物は、通常、活性成分として本発明化
合物を約１重量％〜約９５重量％含み、１投与間車位の
形状に製剤化するのが好ましく、各々の投与量は活性成
分を、約０．５〜約５００ｍ？含み、さらに一般的には
活性成分を約１〜約３００ｍ！ｉ＋含む。［１投与滑車
位の形状」という語句は、人間および他の哺乳類に対す
る１単位の投与量として適切な物理的に分離している単
位を示し、１単位の各々は、望ましい治療効果を得るこ
とができるように計算してあらかじめ決定した量の活性
物質と、適切な薬剤用の担体とを合わせて含んでいる。

本活性化合物は広範囲にわたり有効であり、その典型的
な１日の投与量は、普通、体重当り約０゜０２０〜約３
ｏｏｍｐ／ｋｇの範囲内である。ヒト成人を治療する場
合、約０．０２０〜約５０　ｍ９７ｋｇの範囲を１回で
、または分割して投与するのが好ましい。しかし、実際
には投与する本発明化合物量は、治療を行なう病気、投
与する化合物の選択、投与経路の選択、個々の患者の年
令、体重および応答、患者の症状の重篤度などの関連事
情を考慮して、医者が決定するということが理解されよ
う。

従って、前記の投与量の範囲は本発明の範囲を決して限
定するものではない。

以下に示す製剤の処方例では、本発明化合物をどれでも
活性成分として使用することができる。

以下に示す例は単に本発明を例をあげて説明するのみで
あって、本発明の範囲を決して限定しようとするもので
はない。

夾巖岨又又　　硬ゼラチンカプセルを以下に示す成分を
用いて調製した。

５−ヒドロキシ−４−〔１２− （１−ナフタレンイルオキシ）ド デシル）−２（５Ｈ）−フラノン　　２５０乾燥でん粉
　　　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　１０上記成分を混合し、硬ゼラチ
ンカプセル内に４６０ｍ９づつ詰める。

実施例２３　錠剤を以下に示す成分を用いて調製する。

量（ｍｇ／錠） （Ｚ、Ｚ）−４−（７，１０−ヘキサデカジェニル）−
５−ヒドロキシ− −２（５Ｉ−Ｉ　）−フラノン　　　　　　　　２５０
セルロース、微結晶　　　　　　　　　　４００シリコ
ン・ジオキシド（発煙した）１０ステアリン酸　　　　
　　　　　　　　　　　５上記酸分を混合し、圧縮して
、各々の重量が６６５　〃ｌ！？の錠剤を製造する。

実施例２４　以下に示す成分を含むエアゾル溶液を調製
する。

重量％ ５−ヒドロキシ−４−（４，８，１，２−トリメチル−
３，７，１１−トリデ カトリエニル）　−２（５Ｈ）−フ ラノン　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２５
エタノール　　　　　　　　　　　　　　　２９．７５
Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ　２２　　　　　　　　　　　７
０．００（クロロジフルオロメタン） 本活性成分をエタノールと混合し、その混合物をプロペ
ラント２２の１部に加え、−３０℃にまで冷却し、充填
装置に移す。次に、必要量をステンレススチール容器に
入れ、残っている量のプロペラントで希釈する。次に、
バルブユニットをその容器にとりつける。

実施例２５　各々が、活性成分を６０ｍ？含む錠剤を以
下に示すように調製する。

４−（１８−エイコセニル）−５ 一ヒドロキシー２（５Ｈ）−７７／：／　　６０　　ｍ
９でん粉　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍ’！微
結晶セルロース　　　　　　　　　　　３５ｍ７ポリビ
ニルピロリドン （１０％水溶液として）　　　　　　　　　　４　　ｍ
ｙカルボキシメチルナトリウムでん粉　　　　　　４．
５　ｍｉｉ＋ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　
　ｏ、５ｍ’ｉタルク　　　　　　　　　　　　　　　
　　１　　ｍ９計　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　１５０ｍ！？本活性成分、でん粉および
セルロースをふるい（＆４５メツシュＵ、Ｓ、）にかけ
、よく混合する。

ポリビニルピロリドン溶液を、この得られた粉と混合し
、次にふるい（＆１４メツシュＵ、Ｓ、）にかける。こ
のようにして製造した顆粒を５０−６０℃で乾燥し、ふ
るい（＆１８メツシュＵ、Ｓ、）［かける。次に、この
顆粒に、ふるい（漸６０メツシュＵ、Ｓ、）で前処置し
たカルボキシメチルナトリウムでん粉、ステアリン酸マ
グネシウムおよびタルクを加え、混合した後、錠剤マシ
ンで圧縮し、各々の重さが１５０　ｍｇの錠剤を製造し
た。

実施例２６　各々が薬物を８ｏｍ’ｉ含むカプセルを以
下のように調製する。

（Ｚ、Ｚ）−４−（７，１０−ヘキサ デカジエニル）−５−ヒドロキシ− ２（５Ｈ）−フラノン　　　　　　　　　　８０”’９
でん粉　　　　　　　　　　　　　　　　５９ｍ？微結
晶セルロース　　　　　　　　　　　　５９Ｉｎｇステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　　２’Ｑ計　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍ
ｆｌ活性成分、セルロース、でん粉およびステアリン酸
マグネシウムを混合し、ふるい（Ａ；４ＳメツシュＵ、
Ｓ、）にかけ、硬ゼラチンカプセルに２００ｍｇづつ詰
める。

実施例２７　活性成分を２２５　ｍｆｌ含む原剤を以下
のように調製する。

４−（７，１４−ヘキサデカジエニ ル）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ） −フラノン　　　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍ
？飽和脂肪酸　　　　　　　　　２，０００”！ｉ’に
なるまでグリセリド類 本活性成分をふるい（盃６０メツシュＵ、Ｓ、）にかけ
、あらかじめ必要に応じて最小限に加熱して溶解した飽
和脂肪酸グリセリド類中に懸濁する。

次に、この混合物を表示量２ｇ容量の原剤の型に注ぎ込
み、放置して冷却する。

実施例２８　投与量５−当たり、薬物を５ｏｍｙ含む懸
濁剤を以下のように調製する。

５−ヒドロキシ−４−ノニル− ２（５Ｈ）−７−７／７　　　　　　　　　５０　　ｒ
ｆＱカルボキシメチルセルロースナト リウム　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇシ。

ツブ　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｍ１安息香
酸溶液　　　　　　　　　　　　　０．１０ｍ／香料　
　　　　　　　　　　　　　　　　　適量着色料　　　
　　　　　　　　　　　　　　適量精製水　　　　　　
　　　　　　　５ｒｎＪ！となるまで薬物をふるい（盃
４５メツシュＵ、Ｓ、）［かけ、カルボキシメチルセル
ロースナトリウムおよびシロップと混合してなめらかな
ペースト（ｐａｓｔｅ）伏にする。安息香酸溶液、香料
および着色料をいくらかの水を用いて希釈し、攪拌しな
がら加える。

次に、必要な容量とするのに充分な水を加える。

実施例２９　軟膏１ｇ当り、活性成分を１００ｍｇ含む
代表的な軟膏を、以下に示す成分を混合して製造する。

ｍｙ／ｇ 軟膏剤

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＿１は、二重結合および三重結合を０−６個
   有するＣ＿８−Ｃ＿２＿４直鎖状、または分枝鎖状の１
   価の炭化水素ラジカル、または次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは０または１、Ｍは−ＣＨＯまたは−ＣＨ＿
   ２ＯＨである） で示される基、または、 Ｒ−ａｌｋ− （式中、ａｌｋは二重結合および三重結合を０−２個有
   するＣ＿２−Ｃ＿１＿２直鎖状または分枝鎖状の１価の
   炭化水素ラジカル、Ｒはナフタレニルオキシまたはベン
   ジルフェノキシである）を表わす〕で示される化合物。 ２、Ｒ＿１がＣ＿１＿２−Ｃ＿１＿６直鎖状または分枝
   鎖状の１価の炭化水素ラジカルである第１項に記載の化
   合物。 ３、Ｒ＿１がＣ＿１＿６直鎖状または分枝鎖状の１価の
   炭化水素ラジカルである第１項に記載の化合物。 ４、（Ｚ，Ｚ）−４−（７，１０−ヘキサデカジエニル
   ）−５−ヒドロキシ−２（５Ｈ）−フラノンである第１
   項記載の化合物。 ５、５−ヒドロキシ−４−（４，８，１２−トリメチル
   −３，７，１１−トリデカトリエニル）−２（５Ｈ）−
   フラノンである第１項記載の化合物。 ６、５−ヒドロキシ−４−〔４−２−ナ フタレニルオキシ）ブチル〕−２（５Ｈ）−フラノンで
   ある第１項記載の化合物。 ７、第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物をそれら
   の薬剤学上許容されうる担体、賦形剤または希釈液と共
   に含有してなる薬剤。 ８、第２項に記載の式（ I ）で示される化合物の製造
   方法であって、 （ａ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒ＿１は前定義と同意義である。〕で示される
   アルデヒドを、グリオキシル酸および塩酸モルホリンと
   反応させるか、 （ｂ）式（ＸIV′） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV′） 〔式中、Ｒ＿１は前定義と同意義である〕 で示される化合物をアルカリ加水分解するか、（ｃ）式
   （ＸＸ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） 〔式中、ＺおよびＺ′は独立してメチルまたはエチルで
   あるか、またはＺおよびＺ′が一緒になってジメチレン
   、トリメチレンまたはテトラメチレンとなり、ｎは１ま
   たは２を表わす〕 で示される化合物を酸加水分解して、Ｒ＿１が次式：▲
   数式、化学式、表等があります▼ で示されるものである式（ I ）の化合物を合成するか
   、または （ｄ）Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１または２を表わす〕 で示されるものである式（ I ）の化合物を還元して、
   Ｒ＿１が次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるものである式（ I ）の化合物を合成するこ
   とからなる方法。