JPS6266A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ベンズイミダゾール類、その製法、それを含
む薬剤及び種々の障害の治療におけるその用途に関する
。

〔従来の技術〕

成るアラキドン酸代謝物がヒトに有害な作用をもたらす
ことは良く知られている・。例えば酸のリボ酸化を経て
生成される生成物例えばロイコトリエン類は喘息及び他
のアレルギー性疾患の発生及び病理とともに関節炎及び
炎症の症埋に関係している。従って、シクロオキシゲナ
ーゼ酵素に弱い阻害作用を有するとともに選択的に−５
−リポキシゲナーゼを阻害しうる化合物は炎症及び気管
支収縮メディエータ−の形成を防止し一方胃中の保護的
グロスタグランデイア類又は気管支拡張シクロオキシゲ
ナーゼ生成物例えばグロスタサイクリンに殆んど阻害作
用を有しないことにより有利である。

さらにリポキシゲナーゼ経路の生成物は胃腸の粘膜の完
全性に有害に作用しよう。リポキシゲナーゼの活性の阻
害は測胞保護性グロフタグランデイン生成特にグロスタ
サイクリン及びＰ　ＧＥ、の刺激に導かれよう。この阻
害はそれ故胃腸の粘膜の完全性を維持又は確立するのに
用いられよう。

〔発明の概要〕

本発明者は成るベンズイミダゾールが５−リポキシゲナ
ーゼ酵素を阻讐することを見い出しそして従って本発明
は４位に任意にエーテル化又はエステル化されていても
よいヒドロキシ基を含みそして２位に弗素化アルキル基
を含むベンズイミダゾールを提供する。

本発明の化合物の用途は炎症状の症状例えばりウマチ及
び関節炎の治療、アレルギー性症状例えば気管支喘息、
鼻炎、枯草熱及びアレルギー性湿疹の治療及び予防、胃
腸の完全性の欠除例えば胃潰瘍、粘膜びらん及びびらん
性胃炎に関する障害の治療である。

米国特許矛２６６３７１２号、　ＤＥ−Ｏ８矛１９２１
９１１号及びジェー・シー・ニス（Ｊ、Ｃ。

Ｓ、）　［１９ｓ　６　〕ｓ　６９は成るベンズイミダ
ゾール類を開示しているが、しかしこれらの文献のどこ
にも開示された化合物の任意のものが何等かの薬剤上の
用途を有する可能性を教示していない。

これらの化合物の成るものは「ジェーーファーム・アン
ドψファーマコル（Ｊ、Ｐｈａｒｍ、ａｎｄ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、刀１９５６、互、６６１〜５に開示されて
おりそして有意な抗菌性活性を有しないことが報告され
ている。

１９８６年４月２３日に公表されたヨーロッパ公開出願
ＥＰ−０牙１７８４１３−Ａ号は一般式は水素、低級ア
ルキル基又は−Ｉ！Ｒｈ　　を表わし、Ｒｄは水素又は
低級アルキル基を表わし、Ｒｅは水素又は低級アルキル
基を表わし　Ｈｆは水素、低級アルキル、置換又は未置
換のアリール基又は−〇〇〇Ｒｉを表わし、 Ｒ４マ水素、ハロゲン又は低級アルキルを表わし、Ｒ唱
低級アルキル又は置換又は未置換の炭素環式アリール基
を表わし、 Ｈｊは水素又は低級アルキルを表わし、モしてｎはθ〜
８であってＲｆが低級アルキルを表わすときｎはＯであ
る） の化合物又はその塩又は溶媒和物例えば水和物を活性治
療物質として開示している。

一層詳細には本発明は一般式（１） （式中１（＋は水素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ２
は水素、低級アルキル基又は−ｉｌ！ｉＲ６を表わし、
Ｒｓは水素、低級アルキル基又は−〇Ｒ’を表わし、Ｒ
４は１個以上の弗素原子により置換された低級アルキル
基を表わし、 Ｒ５は水素、ハロゲン又は低級アルキルを表わし、モし
てＲ６は低級アルキル又は置換又は未置換のカルボキシ
クリックアリール基を表わす）の化合物又はその塩又は
溶媒和物例えば水和物を提供する。

アルキル又はアルコキシ基に関して本明細書で用いられ
るとき用語「低級」は６個以下の炭素原子好ましくは４
個以下の炭素原子を含む基を意味する。

アルキル基は直鎖でも枝分れ鎖でもよくそして例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル又は三級ブチルであろう。

はＨｓがイミダゾール環の窒素原子の何れかに結合して
いてもよくぞしてＲ３が水素を表わすとき互変異性が存
在することを意味し、両方の互変異性体は１本発明の範
囲内に含まれる。Ｒｓが水素な表ゎさないときベンゼン
環置換基の無対称のために２種の化合物は異なりそして
両方の化合物は本発明の範囲内に含まれる。

Ｒ１が低級アルキル基を表わすときそれは有利にはメチ
ル又は三級ブチル基である。Ｒ２及びＲ３の両方が水素
を表わすことが好ましくそれらの何れかが低級アルキル
を表わすときそわは有利にはメチル基でありそしてそれ
らの何４かが３ｎｔを表わすときＲ６がメチルを表わす
のが有利である。

Ｒ６がアリールを表わすとき基はカルポジクリック基が
よく適当くは （式中それぞ名のＲ？、Ｒ８は独立して水素、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ例えばメトキシ、低級アルキル例え
ばメチル又はハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を表わ
す） が好ましい。置換されたナフチル基の場合置換基又はも
し２個あれば独立してそれぞれの置換基は結合された環
にでも又は非結合環にでも存在する。

Ｒ１がハロゲンを表わすとき塩素が好ましくそれがアル
キル基を表わすとき三級ブチルが好ましい。

Ｗは有利にはトリフルオロメチル基である。

式（Ｉ）の化合物の中には式（川 （式中Ｒ”は低級アルキル基を表わしＲ”は水素又は低
級アルキル基を表わしそしてＲ１、ＲＲ及びＲ４は式（
Ｉ）について規定した通りである） の化合物の群である。

式（ωの化合物の中に式（ＩＩａ） （式中置換基は式（■）に関して示された意味を有する
） の化合物の群である。

式（ＩＩ）及び（Ｉｌａ）の置換基の好ましい基は上述
の式（Ｉｌの対応する置換基について記載さ名たもので
ある。

本発明はさらに活性治療物質として用いられる一般式（
Ｉｌの化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物
を提供する。

本発明は又ヒト又は動物体の治療に用いられる一般式（
Ｉ）の生理学上許容しうる化合物又はその生理学上耐え
られる塩又は溶媒和物を提供する。

式（１）の化合物の生理学上許容しうる又は製薬上許容
しうる塩は従来用いられている酸例えば塩酸。

臭化水素酸、はう酸、りん酸、硫酸そして製薬上許容し
うる有機酸例えば酢酸、酒石酸、マレイン酸、くえん酸
、こはく酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホ
ン酸、α−ケト−ゲルタール酸、α−グリセロリン酸及
びグルコース−１−りん酸との酸付加塩を含む。好まし
くは酸付加塩は塩酸塩である。

式（Ｉ）の化合物及びその製薬上許容しうる塩は又製薬
上許容しうる溶媒と溶媒和物を形成しそして本発明はこ
れらも包含する。

製薬上許容されない式ＣＩ）の化合物の塩は式（１）の
化合物の製薬上許容しうる塩又は式（ｒ）の化合物それ
自体の製造の中間体として有用でありそしてそれ自体本
発明の態様を形成することは又理解されよう。

他の態様において本発明は製薬上許容しうる担体と一緒
に式（Ｉ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶
媒和物よりなる製薬組成物を提供する。

本発明は又製薬上許容しうる担体と混合又は組み合わさ
れた一般式（Ｉ）の生理学上耐えられる化合物又はその
生理学上許容しうる塩又は溶媒和物よりなる薬剤を提供
する。

好ましくは本発明の薬剤は単位投与の形でありそして医
学上又は獣医学上の分野で用いられるような形である。

例えばこのような薬剤は上述の障害の何れかの治療又は
予防の剤として用いられる手書き又は印刷さねた能書を
入れたパックの形であろう。

本発明の化合物の適当な投与量の範囲は化合物により異
りそして処置される症状に依存しよう。

そわは又特に吸収性に対する効力の関係及び選択さ４た
投与のやり方に依存しよう。

本発明の化合物又は薬剤は任意の経路により投与される
ため忙処方され好ましい経路は治療が要求される障害に
依存しそして好ましくは単位投与の形又はヒトの患者が
単一の投与で彼自身に投与する形である。有利には薬剤
は経口、直腸内１局所、非経ロー静脈内又は筋肉内投与
又は呼吸器管内圧適している。薬剤は活性成分の徐放を
行うようデザインされよう。

薬剤は例えば錠剤、カプセル、パック、バイアル、粉末
、顆粒、トローチ、再溶解しうる粉末又は液剤例えば溶
液又は懸濁液又は廃剤の形であろる添加物例えば結合剤
例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトー
ル、トラガント又はポリビニルピロリドン：充填剤例え
ばラクトース。

しよ糖、とうもろこしでん粉、りん酸カルシウム。

ソルビトール又はグリシン：打錠用滑沢剤例えばステア
リン酸マグネシウム：崩壊剤例えばでん紛。

ポリビニルピロリドン、ナトリウムでん粉グリコラート
又は微結晶セルロース：又は＃！栗上許容しうる湿潤剤
例えばナトリウムラウリルナルフェートを含んでもよい
。

固体薬剤は混合、充填、打錠などの従来の方法により得
らハよう。混合操作の繰返しが用いられて多量の充填剤
を用いるこれらの製剤中に活性剤を分布させよう。薬剤
が錠剤、粉末又はトローチの形のとき固体の製薬組成物
を処方するのに適した任意の担体が用いられその例はス
テアリン酸マグネシウム、でん粉、グルコース、ラクト
ース。

しよ糖、米粉及びチョークである。錠剤は通常の製薬グ
ラクチスで周知の方法に従って特に腸溶性コーティング
によりコーティングされよう。

液体としての経口投与用の薬剤は例えばエマルジョン、
シロップ又はエリキシルの形であるか又は使用前に水又
は他の適当な媒体により再溶解さねる乾燥物として提供
さｒよう。このような液剤は従来の添加物例えば懸濁剤
例えばソルビトール。

シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステア
リン酸アルミニウムゲル、水素化食用脂肪；乳化剤例え
ばレシチン、ソルビタンモノオレエート又はアラビアゴ
ム；水性又は非水性媒体（食用油を含む）例えばアーモ
ンド油９分留コ＝ｔｆツツ油、油状エステル例えばグリ
セリンのエステル、プロピレングリコール又はエチルア
ルコール、グリセリン、水又は通常の生理食塩水：保存
剤例えばメチル又はプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエー
ト又はンルビン酸；そしてもし所望ならば従来の香料又
は着色剤を含んでもよい、非経口投与では液状が化合物
及び殺菌媒体を用いて製造されそして用いられる濃度に
応じて媒体中に懸濁されるか又は溶解されよう。溶液を
製造するに当って化合物は注射用水に溶解され滅菌濾過
さねて適当なバイアル又はアンプルに充填しそしてシー
ルされる。有利には補助剤例えば局所麻酔剤、保存剤及
び緩衝剤が媒体中に溶解されうる。

安定性を高めるために組成物はバイアルに充填されそし
て水を真空下除去した後に凍結されよう。

非経口懸濁液は実質的に同一のやり方で製造されるが化
合物は溶解される代りに媒体に懸濁されそして殺菌は濾
過では達成されない。化合物は滅菌媒体ＫＩＩ濁される
前に酸化エチレンへの曝露により滅菌されよう。有利に
は界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれて化合物の均
一な分布を助ける。

呼吸器管への投与にＩｆ！ｉＶｃ適した薬剤は例えばか
ぎ薬、エロゾル、吸入器用の溶液又は吸入用の微粉末を
含みそれらはそれ単独又は不活性担体例えばラクトース
との組合わせである。この場合活性化合物の粒子は適当
には５０ミクロン以下好ましくは１０ミクロン以下の直
径を有する。

局所投与では薬剤は又軟膏、クリーム、ローション、ゲ
ル、エロゾル又は局所塗布用のスキンペイントとして提
供されよう。

アレルギー性障害の治療又は予防に用いらハるとき前述
の処方のすべてにおいて適当な投与単位は０．０１〜５
００■の活性成分一層好適には１〜５００Ｉｎ９（経口
経路を経ての使用）そして０．０１〜１０■（吸入によ
る）を合本、後者が好ましい。

化合物の有効な投与量は用いられる特定の化合物、患者
の症状及び投与の頻度及び経路に依存するが一般忙患者
の体重１にｇ当りｏ、ｏｏｉＩＲ９／日へ１００９７日
の範囲にある。

適当であれば少量の他の抗喘息剤及び気管支拡張剤例え
ば交感神経作用アミン類例えばイソプレ＋　ＩＩン、イ
ンエタリン、サルブタモール、フェニルエフリン及びエ
フェドリン；キサンチン誘導体類例えばテオフィリン及
びアミノフィリン及びコルチコステロイド類例えばグレ
ドニゾロン及び副腎刺激剤例えばＡＣＴＨが含まれよう
。

炎症の疾患の倍速に用いらねるとき本発明の薬剤は好ま
しくは経口投与に適した形例えば錠剤又はカプセル又は
再溶解しうる粉床を含むバックであろう。単位投与は一
般に２０〜１０００〜を含みそして好ましくは３０〜５
００■特に５０゜Ｚｏｏ、１５０，２００，２５０，３
００゜３５０．４００，４５０又は５００〜を含むだろ
う。薬剤は１日１回以上例えば１日２，３又は４回投与
されそして７０ゆの成人に対する１日当りの全投与量は
通常１００〜３０００ＩＩｇの範囲内であろう。−万単
位投与は２〜２０．■の活性成分を含みそしてもし所望
ならば複数で投与されて前述の１日当りの投与量とする
だろう。

胃腸の完全性の欠除に関する障害の治療には単位投与は
通常１へ２ｏｏｏＩＩ９例えば５Ｓ１０００■の活性成
分を含むだろう。単位投与は通常１日歩くとも１回例え
ば１日１，２，３，４．５又は６回投与されて１日当り
の全投与は通常７０ｋ１７の成人について１日当り０．
１〜３０■／に９体重例えば７〜２０００ＩＩＩｇ／日
の範囲内である。

すべての前述の障害の治療に当って組成物（薬剤）は投
与の方法に応じて０．１重量％〜９９重量％好ましくは
１０〜６０重量％の活性成分を含むだろう。

本発明は又ヒト又は動物体へ式（Ｉ）の生理学上針えう
る化合物又はその生理学上針えうる塩を投与することよ
りなる治療方法を提供する。

本発明はさらに患者に有効量の式（１１の化合物又はそ
の製薬上許容しうる塩又は溶媒和物を投与することより
なるは乳動物の炎症状の症状、アレルギー性症状及び胃
腸の完全性の欠除よりなる群から選ばれる障害を治療又
は予防する方法を提供すＺ　１ （式中Ｒ”は水素又は低級アルキル基又はそれに転換し
うる基又は原子を表わし、Ｒ′は水素又は低級アルキル
基又はそれに転換しうる基又は原子を表わし、一つのＲ
２３は水素を表わしそして他のＲ”は水素又は低級アル
キル基又はそれに転換しうる基又は原子を表わし、セし
てＲ”は水素、ハロゲン又はアルキル又はそれに転換し
うる基又は原子を表わす） の化合物を処理して式Ｍ Ｒ”Ｃ＜　　　　　　　　（Ｖ） （式中Ｒ２４はＲ４又はＷへ転換しうる基を表わし、Ｗ
は式（ＩＩ　Ｋ関して上記で示された意味を有する）の
基を導入して式（Ｖｌ） の化合物を形成させそしてもし要求されるならばベンズ
イミダゾール核の窒素原子及び／又は４−酸素原子が式
ｇａ１１の基によりアシル化されるか又Ｒ’、　Ｒ”、
　Ｒ”、　Ｒ’又ハＲ’ハ他１７）Ｒ’、　Ｒ”、　Ｒ
ｓ、　Ｒ’又ハＲ５へ転換されてもよくそして任意に式
（Ｉｌの化合物の塩又は溶媒和物が形成されてもよい、
式（ｒｌの化金物を製造する方法を提供する。

本発明は文武（ｉｖ）の化合物が式（■）（式中Ｒ”　
ｌ　Ｒ’及びＲ２ｊ及びＲ”は式（ＩＶ）に関して上述
した意味を有する） の化合物を還元することにより得られそしてもし所要又
は必要ならば保護基を除去して式（ｒｖ）の化合物を形
成する、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。

Ｒ”基がアルキルを表わす式（■）の化合物は、このよ
うなＲ”基がＱ　Ｒ１１基に対してメタ位のとき例えば
メタ位のニトロ化、ニトロ基の還元、アミノ基のモノア
ルキル化そしてオルト位のニトロ化により作られよう。

てルキルＨ１ｓ基がＯＲ”基に対してオルトである化合
物は例えばオルトのニトロ基を選別的に置換する式Ｒ”
ＮＨ，のアミンによりオルト、メタのジニトロ化合物を
処理することにより作られよう。

式（ｖＩ）の化合物の還元は従来の化学的方法又は好ま
しくは触媒方法により行われよう。例えば木炭上のパラ
ジウム又はラネー・ニッケルヲ用イル接触的還元は好都
合には従来の水素化溶媒例えば低級アルカノール例えば
エタノール中で行われる。

Ｒ４が水素を表わすとき七ねは例えばアセトン中のハロ
ゲン化ベンジル／　Ｋ、ＣＯ，／ＫＩ又はＮａＩ系との
加熱により導入されるベンジル基により、又はアセトン
中のＣＨ，Ｉ／に、Ｃｏ、により導入されるメチル基に
より保護されよう。

以外の方法により得らねるにせよ、弐Ｍの基を導入する
式（ｆＶ）の化合物の反応は好ましくは式（ＶＭ）Ｒ”
ＣＯＲ”　　　　　（［） （式中Ｒ４は脱離基を表わす） の化合物とともに加熱することにより行われる。

例えば化合物は酸、酸塩化物、酸無水物（酸Ｒ”Ｃ０Ｏ
Ｈ及びハロホルメートエステルの混合無水物を含む）で
あろう。

酸触媒例えばＨＣＩの存在は必要であるか又は式（）Ｉ
）の化合物はそれ自体酸であろう。反応は不活性溶媒中
で行われるか又は式（１１）の化合物が溶媒として働く
だろう。

さらにベンズイミダゾール合成の一般に応用しうる方法
は「ケム、レプズ（Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖｓ、）Ｊ　１９７
４゜７４（３１，２７９に記載されている。

もし所望又は必要ならば保護基の除去はそれ自体周知の
方法で行われ例えばメチル保護基を除去するためにはＨ
Ｂｒ又は水性塩酸との加熱又はベンジル基を除去するた
めには例えばパラジウム／木炭を触媒として用いる接触
水素化がある。

本発明はさらに式（Ｉｌの一つの化合物を式（■）の他
の化合物へ転換する方法を提供する。

本発明は特にＲｓがＨな表わす式（Ｉ）の化合物を適切
なアシル化剤により処理することよりなるＲ３がＣＲ’
を表わす式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。

もしＲ２が水素を表わすならばそれは望ましくは反応中
ベンジル基により保護される。有利には反応は適切なア
シルハロゲン化物好ましくは塩化物を用いそして例えば
媒体としてクロロホルム及びトリエチルアミンを用いる
塩基性条件で行ゎれる。

本発明はさらにＲ２が水素を表わす式（１１の化合物を
ベンズイミダゾール核のＮ原子のアシル化を予防又は阻
害する条件下例えば三弗化酢酸媒体中でアシル化しそし
て必要ならば分子中の他の反応性基が保護基によりブロ
ックされることよりなる式（１）の化合物のエステルを
製造する方法を提供する。

？ アシル化は好ましくは式ＣＲ’の基を２位の酸素原子へ
結合させる。

Ｒ５が水素原子以外の式（■）の化合物はそれ自体周知
の方法により作られよう。例えばＲ５がハロゲン例えば
臭素又は塩素を表わす化合物は２位においてフェノール
（所望ならばアルキルによりｐ−置換された）をハロゲ
ン化し次［５及び６位をニトロ化し、フェノール性水素
を必要な段階で保護することＫより製造さねよう。Ｒ５
がアルキル基を表わすとき同様な方法が行われよう。式
弼のジアミノプレカーサーへの次の還元そして式（Ｉｔ
のベンズイミダゾールへのその転換は前述の如（行わ名
よう。

一つのＲｔｓが水素を表わさない式（−の化合物の製造
及び５−ｆｉ換ベンズイミダゾールの製造は以下に示さ
れる。Ｒ’　Ｉ　Ｒ”ｌ　Ｒ２５及びＲ”はそれぞれ式
ｌ。

■、■及びＶに関して示さねた意味を有し、Ｒ１は好ま
しくはメチルである。

＊ジエ・エフ・パンネット（Ｊ、Ｆ、Ｂｕｎｎｅｔｔ）
及びア−／ｌ／　＠　イーａ　７７−ラー（Ｒ，Ｅ、Ｚ
ａｈｌ　ｅｒ　）　［ケム、レブ（Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ、
）Ｊｌ　９５１　、４９　、３５４及びアールｅイーｏ
ｆ−クウｘ　Ａ／　（Ｒ，Ｅ、Ｍａｒｋｗｅｌｌ　）　
「ケムーコンミュｙ　−（Ｃｈｅｍ、Ｃｏｒｒｍｕｎ）
Ｊ　１９７９　、４２８参照。

本発明は又有利には式幹）の化合物と式（ＶＩｏの化合
物との反応により式（Ｉ）の生理学上許容しうる化合物
を製造しく式（５）の化合物に好ましくは式（ｖＩＪの
化合物のニトロ基をアミノ基へ還元すること釦より裏遺
し）そしてもし必要ならば保護基を除去しそしてもし必
要ならばその生理学上許容しうる塩を形成しそして生理
学上許容しうる化合物又はその塩又は溶媒和物と製薬上
許容しうる添加物（担体）とを理容することよりなる式
（４）の化合物の薬剤を製造する方法を提供する。

〔実施例〕

次の参考例は本発明の化合物の中間体の製造を説明し、
次の実施例は本発明を説Ｆ！Ａする。

参考例１ ２−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−三ｌＮ−フ？＃ｅ 塩化メシル（１４７，９）を０℃でピリジン（ｓｏｏｙ
）中の３−三級−ブチル−４−とドロキシトルエン（２
００，９）の溶液へ０．５時間かけて滴下した。溶液を
１時間ｌＯ℃で撹拌し次にさらに３時間室温で撹拌した
。それを過剰の５Ｎ塩酸へ性ぎそしてジクロロメタンに
より抽出した。

有機層を５Ｎ塩酸、水により洗い乾燥（ＮｈＳＯｎ）シ
た。真空下蒸発乾固して粗３−三級−プチルー４−ヒド
ロキシトルエン−〇−メシレート（２５０Ｉ）が得られ
それを濃硫酸（７５０ｍｊ）に溶解しそしてＯ″ＧＫＧ
Ｋ冷却濃硝酸（９３＃）及び濃硫酸（１７ｓｄ）の混合
物を温度０℃に保ちつつ１時間かけて滴下した。溶液を
氷に注ぎそして得られた固体を集め水洗しそして風乾し
て次の工程について充分く純粋な表題化合物（２６０，
ｊ９）を得た。融点６９〜７８℃。一部をクロロホルム
・ペンタンから再結晶した。融点９１〜９２℃。

分析値：　Ｃ，、Ｈ１？Ｎｏ、３としてＣ，５０，１６
；Ｈ，５，９６；Ｎ、４．８７％。

実測値：　Ｃ，４９，９８；Ｈ，５，９８；Ｎ、４．８
５％。

参考例２ ２−ニトロ−４−ヒドロキシ−５−三級−フチ参考例１
からの粗生成物（２６０１１）をすべての固体が溶解す
るまで（１，５時間）６０〜７０℃で水（ｓｏｏｇ）中
の水酸化ナトリウム（１３０ｇ）の溶液とともに撹拌し
た。溶液を濾過しそして過剰の氷及び５Ｎ塩酸に注いだ
。混合物をジクロロメタンにより抽出しそして有機層を
水洗しそして乾燥（Ｎａ２Ｓ０４　）　した。真空下蒸
発乾固して次の工程に充分に純粋な表題１６合物（１４
０ｇ）を得た。

一部ヲジクロロメタンーペンタンから再結晶した。融点
９６〜９８℃。

分析値”　ＣｕＨｔｓＮＯｓとしてＣ，６３，４；）１
，７．２３；Ｎ、６．６９％。

実測値：　Ｃ，６３，２２；Ｈ，７，２；柑、６．６９
％。

参考例３ ２．３−ジニトロ−４−ヒドロキシ−５−三級−ブチル
トルエン ｅ 温度を１８〜２０℃に保ちながら酢酸（１５１中の発煙
硝酸（１０，０２ｍ／）の溶液を酢酸（６０ゴ）中の参
考例２からの粗生成物（３５，９）の溶液へ１５分かけ
て滴下した。さらに１０分後浴液を氷に注ぎそして得ら
れた固体を集めそして水洗した。それをジクロロメタン
に溶解し水洗しそして乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シた。生成
物をジクロロメタンにより溶離するシリカゲル（Ｓｉｌ
ｉｃａ　Ｇｅｔ）　６０（２５０，９）のカラムクロマ
トグラフィにより精製した。ジクロロメタン−ペンタン
により再結晶すると表題化合物（２５，９）を得た。融
点１０４〜１０５℃。

分析値二Ｃ＋ｔＨｔａＮｔＯｓとしてＣ，５１，９７；
Ｈ，５，５５；Ｎ、１１．０２％。

実測値：　Ｃ，５１，８８；Ｈ，５，６２；Ｎ、１１．
００％。

参考例４ ２．３−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−三級−ブチル
トルエン エタノール（３５０ゴ）中の２．３−ジニトロ−４−ヒ
ドロキシ−５−三級−ブチルトルエン（参考例３）（７
，５，９）の溶液を水素の吸収が終る迄１０％パラジウ
ム−炭素（１５，９）上で室温及び大気圧で水素化した
。溶液な窒素下で濾過しそして真空下蒸発乾固し℃不安
定な表題化合物（融点１２９〜１３６℃）が得られそれ
を直ちに次の反応に用いた。

残渣ヲクロロホルム・ヘキサンにより再結晶して表題化
合物（１４２ｇ）を得た。融点１００〜１０１　’Ｃ０ 実施例１ ５−三級−ブチル−４−ヒドロキシ−７−メチル−２−
トリフルオロメチルベンズイミダゾール三弗化酢酸（３
９ｍＡ）中の２，３−ジアミノ−４−ヒドロキシ−５−
三級−ブチルトルエン（参考例４）（５，５，９の２，
３−ジニトロ−４−ヒドロキシ−５−三級−ブチルトル
エンから製造）の溶液を１時間窒素下還流加熱した。溶
液を真空下蒸発乾固しそして残渣をクロロホルムに溶解
しセして１０％炭酸ナトリウム、水により洗いそして乾
燥（Ｎａ＊５Ｏ４）　シた。生成物をクロロホルム次に
メタノール・クロロホルム（１：　９）Ｋより溶離スル
シリカゲル６０（７５ｇ）のクロマトグラフィにかけた
。生成物をエーテル・ペンタンにより再結晶して表題化
合物（１８９）を得た。融点１４０〜１４１℃。

分析値：　Ｃ＊ｓＨ＋ｉＮｔＯＦｇとしてＣ’、　５７
．３４；Ｈ，５，５；Ｎ、　１０．２８％。

実測値：　Ｃ，５７，３３；Ｈ，５，５２；Ｎ、１０．
２８％。

実施例２ ４−ヒドロキシ−７−メチル−２−トリフルオロメチル
ベンズイミダゾール塩酸塩水和物（４：ヨーロッパ公開
出願ＥＰ−０１７８４１３−Ａ参考例２に記載さねたよ
うに製造された４−ベンジルオキシ−２，３−ジアミノ
トルエン（３，，８８９，１７ｍモル）を４時間三弗化
酢酸（２ｓ　ｄ　）中で還流加熱し、混合物を放冷しそ
して真空下蒸発乾固した。

残渣を飽和水性ＮａＨｃＯ３溶液（１００ＩＭ）とＣＨ
２Ｃｌ。

（ＺｏｏＩＲｌ）との間に分配し相を分離しそして有機
相をＨｔＯ（１００ｔｎｌ　）　ＶＣ！り洗ツタ。乾燥
シタ有機相（ＭｇＳＯａ　）を真空下蒸発乾固して表題
化合物の４−ベンジルオキシ誘導体が得られそれをエタ
ノール（ｌｓｏｍｊ）に溶解しそして水素の吸収が止む
まで室温及び大気圧下で炭素上の１０％パラジウムによ
り水素化した。触媒を濾過により除きエタノールにより
洗いそして合わせたν液を塩化水素ガスにより酸性にし
た。真空上溶媒を除くと１、５　’２９　（４１％）の
表題化合物を得た。融点１９３〜４℃（エタノール）。

分析値：　Ｃ，ＨｙＦａＮｚＯ、ＨＣ１、０，２５Ｈｔ
ＯとしてＣ，４１０３；Ｈ。

３．６８；Ｎ、１０．７１％。

実測値：Ｃ，４２，１４；Ｈ，３，３３；Ｎ、１０．９
０％。

１ＨＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ１３５（３Ｈ，Ｓ）
６．６５　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈ１）ｓ、９７（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝ｓＨｚ） ８．５３（３Ｈ，ｂｒｓ、Ｄ２０と交換可能）〔効果〕 本発明の代表的な化合物の薬理学上の活性を下記の方法
を用いて求めた。

方法Ａ ラットにおけるカラゲーニン誘導胸膜炎単球蓄積のこの
モデルはアール、ビンガ−（Ｒ。

Ｖｉｎｅｇａｒ）、ジエー・エフ・トルアツクス（Ｊ、
Ｆ。

Ｔｒｕａｘ）、ジエー・エル・セルフ（Ｊ、Ｌ、５ｅｌ
ｐｈ）及びエフ・ニー・ポルカーＣＦ、Ａ、Ｖｏｅｌｋ
ｅｒ）　（フエデレーション・プロシーディンゲス（Ｆ
ｅｄｅｒａｔｉｏｎＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ）４１．２
５８８〜２５９５　、１９８２：ｌの方法に基く。

生理食塩水中の入−カラゲーニン〔ビスカリン（Ｖｉｓ
ｃａｒｉｎ）４０２）の２０％溶液Ｑ、２ｒｌＬｌを麻
酔したラット（体重的１７５〜ｚｏ　ａｇ　）に胸腔内
注射射した。

化合物をカラゲーニンの１時間前そしてカラゲ一二ンの
２４及び４８時間後に投与した。カラゲーニン注射の７
２時間後に４．０コのＥＤＴＡ溶液（０，９％生理食塩
水１００１１４！中の５ｇのＥＤＴＡ及び３２５１Ｒ９
のフェノールレットに生理食塩水を加えて１）とした）
を動物を殺した後に胸腔内に注射しそして浸出液を透析
膜を通して注射針で除去した。浸出液の容積を分光分析
計（５６０ｎｍ）により測定しそして細胞含量をＤＮＡ
分析〔ニー〇カーステン（Ｖ、Ｋａｒｓｔｅｎ）及びニ
ー・ボーレンベルガ−（Ａ、Ｗｏ　１１　ｅｎｂｅｒｇ
ａｒ　）　ｒアナル・ビオケＡ　（Ａｎａｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、）　Ｊ　７７．４６４−４７０．１９
７７．１により測定した。

このテストはラットのカラゲーニン誘導胸膜炎に対する
抗炎症活性を示すの釦用いる。実施例１の化合物は２　
ｓ　ｍｙ／に９　（ｐ−ｏ−）の投与量で活性であった
。

方法Ｂ ＲＢＬ−１ｓ−＋）ポキシゲナーゼ・スクリーン５−リ
ポキシゲナーゼ酵素をヤクシック（Ｊａｋｓｃｈｉｋ）
〔ビー・ニー・ヤクシツクＣＢ、Ａ、　’Ｊａｋｓｃｈ
ｉｋ）　、エフａｘフ・す７　（Ｆ、Ｆ、５ｕｎ）、　
ｘル・エム・リ−（Ｌ、Ｍ、Ｌｅｅ）　及ヒエム・エム
・スタインホフ（Ｍ、Ｍ、５ｔｅｉｎｈｏｆｆ）、１９
８０　、　「ビオタムｌｌビオフィシ・レス・コＡ　（
Ｂｉｏｃｈｅｍ　Ｂｉｏｐｂｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｒｒｍ
、）９５．１０３］の方法によりＲＢＬ−１細胞から１
００００９の上澄み液として製造した。１００００ｇ上
、澄み液をホモゲニゼーション緩衝液により１．５〜２
５×１０’細胞／ゴに等しく希釈しそしてＣａＣ１，に
対して２ｍＭとした。

ｏ、ｓ　ｍｌ　スつを次に管に入れ２分間５ａのエタノ
ール又は所望の濃度のエタノール中の化合物ととも＆Ｃ
２９℃でインキュベートした。次に〔１″″１４〕　ア
ラキドン酸を緩衝液に加えてインキュベーション当り６
．３μＭ及び０．２μＣｉの最終濃度にし反応を２分間
２９℃で続けた。反応を１１のアセトン及び氷による冷
却により中止し０．５コの水冷生理食塩水及び１０ｄの
２Ｎぎ酸を加えそして混合物を２Ｘ２１！！７？ノクロ
ロホルムにより抽出した。クロマトグラフィによる分析
まで抽出物を一２０℃でＮ。

下に貯麓した。活性を５−ＨＥＴＥ及び５，１２−ジＨ
ＥＴＥに見い出される全放射活性の％とじて測定されそ
して阻害はコントロールインキユバ−１トに関する化合
物処理のインキュベート中のこれら２ａｉの合計の形成
における減少として計算された。

このテストはは乳動物のＲＢＬ−１細胞のない５−リポ
キシゲナーゼ分析における５−リポキシゲナーゼ酵素の
阻害を示すのに用いる。

ｘｏｏｎＭ濃度において実施例１の化合物による阻害％
は１８％であったが、ｌμＭにおいて阻害％は９３％で
あった。２０μＭ濃度において実施例２の化合物による
阻害％は６８％であった。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１は水素又は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾
   ２は水素、低級アルキル基又は▲数式、化学式、表等が
   あります▼を表わし、Ｒ＾３は水素、低級アルキル基又
   は▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＾４
   は１個以上の弗素原子により置換された低級アルキル基
   を表わし、Ｒ＾５は水素、ハロゲン又は低級アルキル基
   を表わし、そして Ｒ＾６は低級アルキル又は置換又は未置換の炭素環式ア
   リール基を表わす）の化合物又はその塩又は溶媒和物。
2. （２）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１＾１は低級アルキル基を表わし、Ｒ＾５＾
   １は水素又は低級アルキル基を表わし、そしてＲ＾２、
   Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の範囲第（１）項で規定し
   た通りである）の特許請求の範囲第（１）項記載の化合
   物。
3. （３）Ｒ＾１又はＲ＾１＾１がメチルである特許請求の
   範囲第（１）又は（２）項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾５又はＲ＾５＾１が水素又は三級ブチルであ
   る特許請求の範囲第（１）〜（３）項の何れか一つの項
   記載の化合物。
5. （５）Ｒ＾４がトリフルオロメチルである特許請求の範
   囲第（１）〜（４）項の何れか一つの項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾２が水素である特許請求の範囲第（１）〜（
   ５）項の何れか一つの項記載の化合物。
7. （７）Ｒ＾３が水素である特許請求の範囲第（１）〜（
   ６）項の何れか一つの項記載の化合物。
8. （８）化合物が５−三級−ブチル−４−ヒドロキシ−７
   −メチル−２−トリフルオロメチルベンズイミダゾール
   である特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
9. （９）化合物が４−ヒドロキシ−７−メチル−２−トリ
   フルオロメチルベンズイミダゾールである特許請求の範
   囲第（１）項記載の化合物。
10. （１０）特許請求の範囲第（８）又は（９）項記載の化
    合物の製薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
11. （１１）製薬上許容しうる担体および特許請求の範囲第
    （１）項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は
    溶媒和物よりなる製薬組成物。
12. （１２）活性治療物質として用いられる特許請求の範囲
    第（１）項記載の化合物又はその製薬上許容しうる塩又
    は溶媒和物。
13. （１３）ほ乳動物の炎症性の症状、アレルギー性の症状
    及び胃腸の完全性の欠除よりなる群から選ばれた障害の
    治療又は予防に用いられる特許請求の範囲第（１）項記
    載の化合物又はその製薬上許容しうる塩又は溶媒和物。
14. （１４）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾２＾１は水素又は低級アルキル基又はそれに
    転換しうる基又は原子を表わし、Ｒ＾２＾２は水素又は
    低級アルキル基又はそれに転換しうる基又は原子を表わ
    し、一つのＲ＾２＾３は水素を表わしそして他のＲ＾２
    ＾３は水素又は低級アルキル基又はそれに転換しうる基
    又は原子を表わし、そしてＲ＾２＾５は水素、ハロゲン
    又はアルキル又はそれに転換しうる基又は原子を表わす
    ） の化合物を処理して式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾２＾４はＲ＾４又はＲ＾４へ転換しうる基を
    表わし、Ｒ＾４は特許請求の範囲第（１）項の式（ I
    ）に関して与えられた意味を有する）の基を導入して式
    （VI） ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
    、表等があります▼（VI） の化合物を形成させ、そしてもし必要ならば、ベンズイ
    ミダゾール核の窒素原子及び／又は４−酸素原子が式▲
    数式、化学式、表等があります▼の基によりアシル化さ
    れるか又はアルキル化され、そして任意の要求された保
    護基が除去されて特許請求の範囲第（１）項記載の化合
    物を形成し、任意に任意の基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、
    Ｒ＾４又はＲ＾５が他のＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾
    ４又はＲ＾５へ転換されてもよくそして任意に特許請求
    の範囲第（１）項記載の化合物の塩又は溶媒和物が形成
    されてもよい特許請求の範囲第（１）項記載の化合物を
    製造する方法。