JPH04234359A - １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途 - Google Patents
１−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途Info
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- JPH04234359A JPH04234359A JP3187717A JP18771791A JPH04234359A JP H04234359 A JPH04234359 A JP H04234359A JP 3187717 A JP3187717 A JP 3187717A JP 18771791 A JP18771791 A JP 18771791A JP H04234359 A JPH04234359 A JP H04234359A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１−ジフェニルメチル
ピペラジンの新規誘導体、それらの製造法及びそれらの
医薬としての用途に関する。
ピペラジンの新規誘導体、それらの製造法及びそれらの
医薬としての用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】科学文献において、抗ヒスタミン活性を
有するジフェニルメチルピペラジンの誘導体が知られて
おり、例えば、クロルシクリシン［ ｃｈｌｏｒｃｉｃ
ｌｉｃｉｎｅ 、バルツリー（Ｂａｌｔｚｌｙ）ら、Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１４，７７５，１９４９］；メ
クリシン （ ｍｅｃｌｉｃｉｎｅ 、Ｂｕｌｌ．
Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍｉｅ Ｂｅｌｇｅ．，６０，２８２
，１９５１）；セチリジン（ ｃｅｔｙｒｉｚｉｎｅ
、ＥＰ ５８１４６）等が知られている。
有するジフェニルメチルピペラジンの誘導体が知られて
おり、例えば、クロルシクリシン［ ｃｈｌｏｒｃｉｃ
ｌｉｃｉｎｅ 、バルツリー（Ｂａｌｔｚｌｙ）ら、Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１４，７７５，１９４９］；メ
クリシン （ ｍｅｃｌｉｃｉｎｅ 、Ｂｕｌｌ．
Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍｉｅ Ｂｅｌｇｅ．，６０，２８２
，１９５１）；セチリジン（ ｃｅｔｙｒｉｚｉｎｅ
、ＥＰ ５８１４６）等が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】通常の抗ヒスタミン剤
は、一般的に中枢神経系を刺激したり抑うつしたりする
副作用を示す。これに対し本発明は、中枢神経系に対す
る副作用を示さない一般式Ｉに示される誘導体及びその
薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
は、一般的に中枢神経系を刺激したり抑うつしたりする
副作用を示す。これに対し本発明は、中枢神経系に対す
る副作用を示さない一般式Ｉに示される誘導体及びその
薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
一般式Ｉで表されるものである。
一般式Ｉで表されるものである。
【０００５】
【化７】
【０００６】［式中Ｒ１ 及びＲ２ は、同一又は相異
なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水
酸基、アルコキシ基、アルキルカルボキシレート基、ア
リール基又は置換アリール基を示し、ｎは２〜４を示し
、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、同一又は相異なって、窒素原子
を示すか、或いは水素原子に又はハロゲン原子に又は他
のアルキル基、アリール基、カルボキシアルキル基、カ
ルボキシ基、ヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、ス
ルホン基（−ＳＯ３ Ｈ）もしくはアルキルスルホン基
（ ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ ｒａｄｉｃａｌ ）
に結合した炭素原子を示す。］これら新規誘導体及
びその薬学的に許容される塩は、非常に良好な抗ヒスタ
ミン活性を示す。従って、本発明の新規誘導体及びその
薬学的に許容される塩は、特に抗ヒスタミン剤として有
用であり、また、ヒスタミンにより惹起される各種のア
レルギー障害の予防及び治療剤として有用である。しか
も、本発明化合物は、中枢神経系に対する副作用を実質
的に有しないという利点がある。
なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水
酸基、アルコキシ基、アルキルカルボキシレート基、ア
リール基又は置換アリール基を示し、ｎは２〜４を示し
、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、同一又は相異なって、窒素原子
を示すか、或いは水素原子に又はハロゲン原子に又は他
のアルキル基、アリール基、カルボキシアルキル基、カ
ルボキシ基、ヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、ス
ルホン基（−ＳＯ３ Ｈ）もしくはアルキルスルホン基
（ ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ ｒａｄｉｃａｌ ）
に結合した炭素原子を示す。］これら新規誘導体及
びその薬学的に許容される塩は、非常に良好な抗ヒスタ
ミン活性を示す。従って、本発明の新規誘導体及びその
薬学的に許容される塩は、特に抗ヒスタミン剤として有
用であり、また、ヒスタミンにより惹起される各種のア
レルギー障害の予防及び治療剤として有用である。しか
も、本発明化合物は、中枢神経系に対する副作用を実質
的に有しないという利点がある。
【０００７】従って、本発明は、上記一般式Ｉで表わさ
れる誘導体及びその生理学的に許容される塩を有効成分
とする抗ヒスタミン剤、又は、ヒスタミンにより惹起さ
れるアレルギー障害の予防剤又は治療剤を提供するもの
でもある。
れる誘導体及びその生理学的に許容される塩を有効成分
とする抗ヒスタミン剤、又は、ヒスタミンにより惹起さ
れるアレルギー障害の予防剤又は治療剤を提供するもの
でもある。
【０００８】本発明の一般式Ｉで表される新規誘導体は
、本発明に従い、下記のいずれかの方法により製造でき
る。
、本発明に従い、下記のいずれかの方法により製造でき
る。
【０００９】［方法Ａ］一般式ＩＩａ
【００１０】
【化８】
【００１１】又は一般式ＩＩｂ
【００１２】
【化９】
【００１３】［式中Ｒ１ 、Ｒ２ 及びｎは上記におけ
ると同一の意味を有し、Ａは、ハロゲン原子を示すか、
又はトシルオキシ基又はメシルオキシ基より選ばれた良
い“出発基” （ｓｔａｒｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）
を示す。］で表される化合物と一般式ＩＩＩ
ると同一の意味を有し、Ａは、ハロゲン原子を示すか、
又はトシルオキシ基又はメシルオキシ基より選ばれた良
い“出発基” （ｓｔａｒｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）
を示す。］で表される化合物と一般式ＩＩＩ
【００１４
】
】
【化１０】
【００１５】［式中Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは請求項１におけ
ると同一の意味を有する。］で表される化合物との反応
による方法。
ると同一の意味を有する。］で表される化合物との反応
による方法。
【００１６】上記反応は、適当な芳香族又は非芳香族の
溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アルコール類、炭化水素類、ジオキサンやジフ
ェニルエーテルのようなエーテル類、またはこれら溶媒
の混合物の存在下に行われる。この反応は、塩基、例え
ば、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩
またはこれら塩基の混合物の存在下に行うのが有利であ
る。アルカリ金属の水素化物を使用することも可能であ
る。最も好ましい温度は、室温から溶媒の還流温度の間
である。反応時間は、１時間〜２４時間程度である。
溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アルコール類、炭化水素類、ジオキサンやジフ
ェニルエーテルのようなエーテル類、またはこれら溶媒
の混合物の存在下に行われる。この反応は、塩基、例え
ば、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩
またはこれら塩基の混合物の存在下に行うのが有利であ
る。アルカリ金属の水素化物を使用することも可能であ
る。最も好ましい温度は、室温から溶媒の還流温度の間
である。反応時間は、１時間〜２４時間程度である。
【００１７】［方法Ｂ］一般式ＩＩａにおいてＡが−Ｎ
Ｈ２ 基である化合物と２，５−ジメトキシテトラヒド
ロフランとの反応による方法。上記反応は、適当な溶媒
、例えば、酢酸、水、アルコール類、ケトン類、または
これら溶媒の混合物の存在下に行われる。最も好ましい
温度は、室温から溶媒の還流温度の間である。反応時間
は、数分〜２４時間程度である。
Ｈ２ 基である化合物と２，５−ジメトキシテトラヒド
ロフランとの反応による方法。上記反応は、適当な溶媒
、例えば、酢酸、水、アルコール類、ケトン類、または
これら溶媒の混合物の存在下に行われる。最も好ましい
温度は、室温から溶媒の還流温度の間である。反応時間
は、数分〜２４時間程度である。
【００１８】［方法Ｃ］一般式ＩＶ
【００１９】
【化１１】
【００２０】［式中Ｒ１ 及びＲ２ は上記におけると
同一の意味を有する。］で表される化合物と一般式Ｖ
同一の意味を有する。］で表される化合物と一般式Ｖ
【
００２１】
００２１】
【化１２】
【００２２】［式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ及びｎは上記におけ
ると同一の意味を有し、Ｂは、ハロゲン原子を示すか、
又はトシルオキシ基又はメシルオキシ基より選ばれた良
い“出発基”を示す。］で表される化合物との反応によ
る方法。
ると同一の意味を有し、Ｂは、ハロゲン原子を示すか、
又はトシルオキシ基又はメシルオキシ基より選ばれた良
い“出発基”を示す。］で表される化合物との反応によ
る方法。
【００２３】上記反応は、適当な芳香族又は非芳香族の
溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アルコール類、炭化水素類、ジオキサンやジフ
ェニルエーテルのようなエーテル類、またはこれら溶媒
の混合物の存在下に行われる。この反応は、塩基、例え
ば、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩
またはこれら塩基の混合物の存在下に行うのが有利であ
る。最も好ましい温度は、室温から溶媒の還流温度の間
である。反応時間は、１時間〜２４時間程度である。
本発明の新規誘導体およびその薬学的に許容される塩
は、医薬として使用するに際して、この分野で慣用され
ている適当な担体、例えば、ラクトース、コーンスター
チ、ミクロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシ
ウムなどを用いて、錠剤、懸濁液その他の各種の投与形
態の製剤とされる。これら製剤は、各種の投与経路で投
与されるが、一般には経口投与が好ましい。成人に対す
る有効投与量は、患者の症状の程度等にもよるが、一般
には、成人に対して一日当り５〜３０ｍｇ程度、好まし
くは１０ｍｇ程度とするのが望ましい。
溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アルコール類、炭化水素類、ジオキサンやジフ
ェニルエーテルのようなエーテル類、またはこれら溶媒
の混合物の存在下に行われる。この反応は、塩基、例え
ば、アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩
またはこれら塩基の混合物の存在下に行うのが有利であ
る。最も好ましい温度は、室温から溶媒の還流温度の間
である。反応時間は、１時間〜２４時間程度である。
本発明の新規誘導体およびその薬学的に許容される塩
は、医薬として使用するに際して、この分野で慣用され
ている適当な担体、例えば、ラクトース、コーンスター
チ、ミクロクリスタリンセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシ
ウムなどを用いて、錠剤、懸濁液その他の各種の投与形
態の製剤とされる。これら製剤は、各種の投与経路で投
与されるが、一般には経口投与が好ましい。成人に対す
る有効投与量は、患者の症状の程度等にもよるが、一般
には、成人に対して一日当り５〜３０ｍｇ程度、好まし
くは１０ｍｇ程度とするのが望ましい。
【００２４】
【実施例】以下の実施例において本発明の化合物の製造
例を示すが、下記の実施例は単なる例示であって、本発
明の範囲を限定するものではない。
例を示すが、下記の実施例は単なる例示であって、本発
明の範囲を限定するものではない。
【００２５】［方法Ａ］実施例１
４−ブロモ−１−［４−（４−ジフェニルメチルピペラ
ジニル）ブチル］ピラゾールの製造 ａ）８−アザ−５−アゾニアスピロ［４，５］デカン−
８−ジフェニルメチルブロマイド １０ｇ（３９．７ミリモル）の１−ジフェニルメチルピ
ペラジン、１１．９ｇ（５５．１ミリモル）の１，４−
ジブロモブタン及び５．５ｇ（３９．７ミリモル）の炭
酸カリウムの混合物を６０ｍｌのクロロホルム中にて１
６時間還流下に加熱した。冷却後、濾過し蒸発させ、残
渣をエチルエーテル中にて摩砕した結果、融点が２５６
〜２６２℃である固体を１５．１ｇ得た。
ジニル）ブチル］ピラゾールの製造 ａ）８−アザ−５−アゾニアスピロ［４，５］デカン−
８−ジフェニルメチルブロマイド １０ｇ（３９．７ミリモル）の１−ジフェニルメチルピ
ペラジン、１１．９ｇ（５５．１ミリモル）の１，４−
ジブロモブタン及び５．５ｇ（３９．７ミリモル）の炭
酸カリウムの混合物を６０ｍｌのクロロホルム中にて１
６時間還流下に加熱した。冷却後、濾過し蒸発させ、残
渣をエチルエーテル中にて摩砕した結果、融点が２５６
〜２６２℃である固体を１５．１ｇ得た。
【００２６】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）：２．２
（ｍ，４Ｈ）；２．７（ｍ，８Ｈ）；４．３５（ｓ，１
Ｈ）；７．２（ｍ，１０Ｈ）。
（ｍ，４Ｈ）；２．７（ｍ，８Ｈ）；４．３５（ｓ，１
Ｈ）；７．２（ｍ，１０Ｈ）。
【００２７】ｂ）４−ブロモ−１−［４−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル］ピラゾール５
ｇ（１２．９ミリモル）の８−アザ−５−アゾニアスピ
ロ［４，５］デカン−８−ジフェニルメチルブロマイド
、２．２ｇ（１４．９ミリモル）の４−ブロモ−１−Ｈ
−ピラゾール、及び２．７４ｇ（１９．９ミリモル）の
炭酸カリウムの混合物を５０ｍｌのジメチルホルムアミ
ド中にて１９時間還流下に加熱した。冷却後、濾過し、
濾液を蒸発乾固させ、クロロホルムに残渣を溶解し、水
洗した。Ｎａ２ ＳＯ４ により乾燥させた有機層を濾
過し、蒸発させた。生成物は粗製油状物として得られた
。塩酸性メタノールで塩酸塩を製造し、エタノール−エ
チルエーテル中にて結晶化させたところ、融点が１８４
〜１８９℃である該塩酸塩を５．５ｇ得た。その同定の
ための分光学的データを表１及び表４に示す。
ニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル］ピラゾール５
ｇ（１２．９ミリモル）の８−アザ−５−アゾニアスピ
ロ［４，５］デカン−８−ジフェニルメチルブロマイド
、２．２ｇ（１４．９ミリモル）の４−ブロモ−１−Ｈ
−ピラゾール、及び２．７４ｇ（１９．９ミリモル）の
炭酸カリウムの混合物を５０ｍｌのジメチルホルムアミ
ド中にて１９時間還流下に加熱した。冷却後、濾過し、
濾液を蒸発乾固させ、クロロホルムに残渣を溶解し、水
洗した。Ｎａ２ ＳＯ４ により乾燥させた有機層を濾
過し、蒸発させた。生成物は粗製油状物として得られた
。塩酸性メタノールで塩酸塩を製造し、エタノール−エ
チルエーテル中にて結晶化させたところ、融点が１８４
〜１８９℃である該塩酸塩を５．５ｇ得た。その同定の
ための分光学的データを表１及び表４に示す。
【００２８】実施例２
４−クロロ−１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−
ピペラジニル）ブチル］ピラゾールの製造この化合物の
製造は、実施例１のａ）及びｂ）と同様にして行われた
。塩酸塩をエタノール−エチルエーテル中で製造したと
ころ、その融点は１７３〜１７６℃であった。その同定
のための分光学的データを表１及び表４に示す。
ピペラジニル）ブチル］ピラゾールの製造この化合物の
製造は、実施例１のａ）及びｂ）と同様にして行われた
。塩酸塩をエタノール−エチルエーテル中で製造したと
ころ、その融点は１７３〜１７６℃であった。その同定
のための分光学的データを表１及び表４に示す。
【００２９】実施例３
４−ブロモ−１−［３−（４−ジフェニルメチル−１−
ピペラジニル）プロピル］ピラゾールの製造ａ）１−（
３−クロロプロピル）−４−ジフェニルメチルピペラジ
ン ５ｇ（１９．８ミリモル）の１−ジフェニルメチルピペ
ラジン、３．７５ｇ（２３．８ミリモル）の１−ブロモ
−３−クロロプロパン及び３．３ｇ（２４ミリモル）の
炭酸カリウムの混合物を１００ｍｌのクロロホルム中に
て１６時間還流下に加熱した。冷却後、濾過し、濾液を
蒸発乾固させ、得られた粗製残渣をクロマトグラフィー
用シリカカラム上で精製した（溶離液：酢酸エチル）。 このようにして１．２４ｇの１−（３−クロロプロピル
）−４−ジフェニルメチルピペラジンを得た。
ピペラジニル）プロピル］ピラゾールの製造ａ）１−（
３−クロロプロピル）−４−ジフェニルメチルピペラジ
ン ５ｇ（１９．８ミリモル）の１−ジフェニルメチルピペ
ラジン、３．７５ｇ（２３．８ミリモル）の１−ブロモ
−３−クロロプロパン及び３．３ｇ（２４ミリモル）の
炭酸カリウムの混合物を１００ｍｌのクロロホルム中に
て１６時間還流下に加熱した。冷却後、濾過し、濾液を
蒸発乾固させ、得られた粗製残渣をクロマトグラフィー
用シリカカラム上で精製した（溶離液：酢酸エチル）。 このようにして１．２４ｇの１−（３−クロロプロピル
）−４−ジフェニルメチルピペラジンを得た。
【００３０】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）：１．９
（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，１０Ｈ）；３．４５（ｔ
，２Ｈ）；４．１５（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１０Ｈ
）。
（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｍ，１０Ｈ）；３．４５（ｔ
，２Ｈ）；４．１５（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１０Ｈ
）。
【００３１】ｂ）４−ブロモ−１−［３−（４−ジフェ
ニルメチル−１−ピペラジニル）プロピル］ピラゾール
この化合物の製造は、実施例１のｂ）と同様の方法にて
行われた。生成物をクロマトグラフィー用シリカカラム
上で精製し（溶離液：クロロホルム−メタノール９５：
５）、塩酸性エタノール中でその塩酸塩を製造したとこ
ろ、融点は１０６〜１１０℃であった。その同定のため
の分光学的データを表１及び表４に示す。
ニルメチル−１−ピペラジニル）プロピル］ピラゾール
この化合物の製造は、実施例１のｂ）と同様の方法にて
行われた。生成物をクロマトグラフィー用シリカカラム
上で精製し（溶離液：クロロホルム−メタノール９５：
５）、塩酸性エタノール中でその塩酸塩を製造したとこ
ろ、融点は１０６〜１１０℃であった。その同定のため
の分光学的データを表１及び表４に示す。
【００３２】実施例４
１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−４−カルボキシピラゾールの製造この化合
物の製造は、実施例１のａ）及びｂ）と同様の方法にて
行い、融点が７０〜７５℃である１−［４−（４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル］−４−エチ
ルオキシ−カルボニルピラゾールを得た。
）ブチル］−４−カルボキシピラゾールの製造この化合
物の製造は、実施例１のａ）及びｂ）と同様の方法にて
行い、融点が７０〜７５℃である１−［４−（４−ジフ
ェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル］−４−エチ
ルオキシ−カルボニルピラゾールを得た。
【００３３】 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ）：１．３
１（ｔ，３Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．８６（ｍ
，２Ｈ）；２．４１（ｍ，１０Ｈ）；４．０８（ｔ，２
Ｈ）；４．２０（ｓ，１Ｈ）；４．３０（ｔ，２Ｈ）；
７．１２〜７．４６（ｍ，１０Ｈ）；７．８７（ｄ，２
Ｈ） ＩＲ（ＫＢＲ）：１７０８，１５５２，１２３７，１１
５２，７７３，７０６ｃｍ−１。
１（ｔ，３Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．８６（ｍ
，２Ｈ）；２．４１（ｍ，１０Ｈ）；４．０８（ｔ，２
Ｈ）；４．２０（ｓ，１Ｈ）；４．３０（ｔ，２Ｈ）；
７．１２〜７．４６（ｍ，１０Ｈ）；７．８７（ｄ，２
Ｈ） ＩＲ（ＫＢＲ）：１７０８，１５５２，１２３７，１１
５２，７７３，７０６ｃｍ−１。
【００３４】上記で製造したエステルは、室温（ ａｍ
ｂｉａｎｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ） にて１５
時間、１０％のカセイソーダでエタノール溶液を処理し
て加水分解を行なった。アルコールを蒸発させ、水溶液
を塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出し、有機層を
Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥させ、濾過し蒸発させた。この
ようにして融点が１０２〜１０５℃の対応する酸を得た
。その塩酸塩はエタノール−エチルエーテル中で結晶し
、融点は１４８〜１５２℃であった。その同定のための
分光学的データを表２及び表５に示す。
ｂｉａｎｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ） にて１５
時間、１０％のカセイソーダでエタノール溶液を処理し
て加水分解を行なった。アルコールを蒸発させ、水溶液
を塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出し、有機層を
Ｎａ２ ＳＯ４ で乾燥させ、濾過し蒸発させた。この
ようにして融点が１０２〜１０５℃の対応する酸を得た
。その塩酸塩はエタノール−エチルエーテル中で結晶し
、融点は１４８〜１５２℃であった。その同定のための
分光学的データを表２及び表５に示す。
【００３５】実施例５
１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−４−メチルピラゾールの製造この化合物の
製造は、実施例１のａ）及びｂ）と同様にして行われた
。マレイン酸との塩をエタノール−エチルエーテル中で
製造したところ、その融点は１２２〜１２６℃であった
。その同定のための分光学的データを表２及び表５に示
す。
）ブチル］−４−メチルピラゾールの製造この化合物の
製造は、実施例１のａ）及びｂ）と同様にして行われた
。マレイン酸との塩をエタノール−エチルエーテル中で
製造したところ、その融点は１２２〜１２６℃であった
。その同定のための分光学的データを表２及び表５に示
す。
【００３６】実施例６
１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］イミダゾールの製造 この化合物の製造は、実施例１のａ）及びｂ）と同様の
方法にて行なった。生成物を、クロマトグラフィー用シ
リカカラム上で精製した（溶離液：クロロホルム−メタ
ノール ９５：５）。マレイン酸との塩をエタノール
−酢酸エチル中で製造したところ、その融点は１４６〜
１４９℃であった。その同定のための分光学的データを
表２及び表５に示す。
）ブチル］イミダゾールの製造 この化合物の製造は、実施例１のａ）及びｂ）と同様の
方法にて行なった。生成物を、クロマトグラフィー用シ
リカカラム上で精製した（溶離液：クロロホルム−メタ
ノール ９５：５）。マレイン酸との塩をエタノール
−酢酸エチル中で製造したところ、その融点は１４６〜
１４９℃であった。その同定のための分光学的データを
表２及び表５に示す。
【００３７】実施例７
１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−１，２，４−トリアゾールの製造この化合
物の製造は、実施例１のａ）及びｂ）と同様の方法にて
行ない、クロマトグラフィー用シリカカラム上で精製し
た（溶離液：クロロホルム−メタノール＝９３：７）。 こうして油状物質を得、その塩酸塩を製造し、エタノー
ル−酢酸エチル中で結晶化させたところ、融点は２０１
〜２０３℃であった。その同定のための分光学的データ
を表３及び表６に示す。
）ブチル］−１，２，４−トリアゾールの製造この化合
物の製造は、実施例１のａ）及びｂ）と同様の方法にて
行ない、クロマトグラフィー用シリカカラム上で精製し
た（溶離液：クロロホルム−メタノール＝９３：７）。 こうして油状物質を得、その塩酸塩を製造し、エタノー
ル−酢酸エチル中で結晶化させたところ、融点は２０１
〜２０３℃であった。その同定のための分光学的データ
を表３及び表６に示す。
【００３８】［方法Ｂ］実施例８
１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］ピロールの製造 ２５ｍｌの酢酸中に１．２８ｇ（３．９６ミリモル）の
１−（４−アミノブチル）−４−ジフェニルメチルピペ
ラジン及び０．７７ｇ（５．８ミリモル）の２，５−ジ
メトキシテトラヒドロフランを含む溶液を２０分間還流
下に加熱し、冷却後氷水に注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３ に
て中和した後、クロロホルムで抽出を行なった。Ｎａ２
ＳＯ４ で乾燥後、減圧状態で溶媒を留去させた。得
られた１．７ｇの粗製油状物をクロマトグラフィー用シ
リカカラム上で精製した（溶離液：酢酸エチル）ところ
、０．９５ｇの固体状１−［４−（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）ブチル］ピロールを得た。融点
は、８０〜８４℃であった。マレイン酸との塩をエタノ
ール−エチルエーテル中で製造したところ、その融点は
１３６〜１４０℃であった。その同定のための分光学的
データを表３及び表６に示す。
）ブチル］ピロールの製造 ２５ｍｌの酢酸中に１．２８ｇ（３．９６ミリモル）の
１−（４−アミノブチル）−４−ジフェニルメチルピペ
ラジン及び０．７７ｇ（５．８ミリモル）の２，５−ジ
メトキシテトラヒドロフランを含む溶液を２０分間還流
下に加熱し、冷却後氷水に注ぎ込み、ＮａＨＣＯ３ に
て中和した後、クロロホルムで抽出を行なった。Ｎａ２
ＳＯ４ で乾燥後、減圧状態で溶媒を留去させた。得
られた１．７ｇの粗製油状物をクロマトグラフィー用シ
リカカラム上で精製した（溶離液：酢酸エチル）ところ
、０．９５ｇの固体状１−［４−（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）ブチル］ピロールを得た。融点
は、８０〜８４℃であった。マレイン酸との塩をエタノ
ール−エチルエーテル中で製造したところ、その融点は
１３６〜１４０℃であった。その同定のための分光学的
データを表３及び表６に示す。
【００３９】［方法Ｃ］実施例４
１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］−４−カルボキシピラゾールの製造１００ｍ
ｌのメチルエチルケトン中に６．３ｇ（２５ミリモル）
のジフェニルメチルピペラジン、６．８７ｇ（２５ミリ
モル）の１−（４−ブロモブチル）−４−エチルオキシ
カルボニルピラゾール、５．１７ｇ（３７．５ミリモル
）の炭酸カリウム及び５．０６ｇ（３３．７ミリモル）
のヨウ化ナトリウムの混合物を含む溶液を４時間還流下
に加熱し、冷却後濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣
をクロロホルムと水で回収し、有機層をＮａ２ ＳＯ４
で乾燥後、濾過を行ない、減圧状態で溶媒を留去させ
た。得られた生成物をクロマトグラフィー用シリカカラ
ム上で精製した結果（溶離液：クロロホルム−メタノー
ル９５：５）、７．４ｇの１−［４−（４−ジフェニル
メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−４−エチルオキ
シカルボニルピラゾールを得た。融点は７０〜７４℃で
あった。その化合物同定のための分光学的データは、方
法Ａの実施例４において示されたものと同一である。こ
のエステルは方法Ａの実施例４と同様の方法にて加水分
解され、得られた酸の分光学的データは、表２及び表５
に示したものと同一である。
）ブチル］−４−カルボキシピラゾールの製造１００ｍ
ｌのメチルエチルケトン中に６．３ｇ（２５ミリモル）
のジフェニルメチルピペラジン、６．８７ｇ（２５ミリ
モル）の１−（４−ブロモブチル）−４−エチルオキシ
カルボニルピラゾール、５．１７ｇ（３７．５ミリモル
）の炭酸カリウム及び５．０６ｇ（３３．７ミリモル）
のヨウ化ナトリウムの混合物を含む溶液を４時間還流下
に加熱し、冷却後濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣
をクロロホルムと水で回収し、有機層をＮａ２ ＳＯ４
で乾燥後、濾過を行ない、減圧状態で溶媒を留去させ
た。得られた生成物をクロマトグラフィー用シリカカラ
ム上で精製した結果（溶離液：クロロホルム−メタノー
ル９５：５）、７．４ｇの１−［４−（４−ジフェニル
メチル−１−ピペラジニル）ブチル］−４−エチルオキ
シカルボニルピラゾールを得た。融点は７０〜７４℃で
あった。その化合物同定のための分光学的データは、方
法Ａの実施例４において示されたものと同一である。こ
のエステルは方法Ａの実施例４と同様の方法にて加水分
解され、得られた酸の分光学的データは、表２及び表５
に示したものと同一である。
【００４０】実施例８
１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］ピロールの製造 前実施例と同様の方法にて製造した。得られた生成物の
融点は８１〜８４℃であった。その同定のための分光学
的データは、すでに表３及び表６に示したものと同一で
ある。
）ブチル］ピロールの製造 前実施例と同様の方法にて製造した。得られた生成物の
融点は８１〜８４℃であった。その同定のための分光学
的データは、すでに表３及び表６に示したものと同一で
ある。
【００４１】実施例９
１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］ピラゾールの製造 前実施例とかなり良く似た方法にて製造した。得られた
生成物の融点は６０〜６４℃であった。その塩酸塩はエ
タノール−エチルエーテル中で結晶化し、融点は１６０
〜１６５℃であった。その同定のための分光学的データ
を表３及び表６に示す。
）ブチル］ピラゾールの製造 前実施例とかなり良く似た方法にて製造した。得られた
生成物の融点は６０〜６４℃であった。その塩酸塩はエ
タノール−エチルエーテル中で結晶化し、融点は１６０
〜１６５℃であった。その同定のための分光学的データ
を表３及び表６に示す。
【００４２】尚、表１、表２及び表３に記載の化合物は
、次式で表わされるものである。
、次式で表わされるものである。
【００４３】
【化１３】
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
【表４】
【００４８】
【表５】
【００４９】
【表６】
【００５０】［薬理活性］本発明の生成物は、強力な抗
ヒスタミン剤であり、しかも、公知の抗ヒスタミン剤の
多くとは対照的に、鎮静作用を有していないという特徴
がある。
ヒスタミン剤であり、しかも、公知の抗ヒスタミン剤の
多くとは対照的に、鎮静作用を有していないという特徴
がある。
【００５１】［インビボでの抗ヒスタミン活性］抗ヒス
タミン活性を、ラットにおいて、生成物４８／８０によ
り誘発された死亡（ｍｏｒｔａｌｉｔｙ）に対する保護
を測定することにより試験した。この試験は、シー．ジ
ェイ．イー．ニーメギアース（Ｃ．Ｊ．Ｅ．Ｎｉｅｍｅ
ｇｅｅｒｓ）らにより記載された方法［Ａｒｃｈ．ｉｎ
ｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，２３４，１６４−１７
６（１９７８）］に従い行なった。本発明の生成物をラ
ットに腹腔内投与する。６０分後、化合物４８／８０を
投与する（０．５ｍｇ／ｋｇ ，静脈内投与）。保護活
性は、４８／８０の静脈内注射から４時間後のラットの
生存（ｓｕｒｖｉｖａｌ）により定義される。
タミン活性を、ラットにおいて、生成物４８／８０によ
り誘発された死亡（ｍｏｒｔａｌｉｔｙ）に対する保護
を測定することにより試験した。この試験は、シー．ジ
ェイ．イー．ニーメギアース（Ｃ．Ｊ．Ｅ．Ｎｉｅｍｅ
ｇｅｅｒｓ）らにより記載された方法［Ａｒｃｈ．ｉｎ
ｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．，２３４，１６４−１７
６（１９７８）］に従い行なった。本発明の生成物をラ
ットに腹腔内投与する。６０分後、化合物４８／８０を
投与する（０．５ｍｇ／ｋｇ ，静脈内投与）。保護活
性は、４８／８０の静脈内注射から４時間後のラットの
生存（ｓｕｒｖｉｖａｌ）により定義される。
【００５２】動物の５０％を保護することのできる投与
量（ＥＤ−５０）を決定するために、幾つかの投与量に
おける生成物の活性を測定した。下記の表７に、本発明
の化合物の抗ヒスタミン活性をまとめる。この活性を、
参照抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミン（ｄｉｆ
ｅｎｈｉｄｒａｍｉｎｅ）の活性と比較する。本発明の
化合物の多くは、そのＥＤ−５０が非常に小さいことか
ら、ジフェンヒドラミンよりもはるかに活性が高い。
量（ＥＤ−５０）を決定するために、幾つかの投与量に
おける生成物の活性を測定した。下記の表７に、本発明
の化合物の抗ヒスタミン活性をまとめる。この活性を、
参照抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミン（ｄｉｆ
ｅｎｈｉｄｒａｍｉｎｅ）の活性と比較する。本発明の
化合物の多くは、そのＥＤ−５０が非常に小さいことか
ら、ジフェンヒドラミンよりもはるかに活性が高い。
【００５３】
【表７】
【００５４】［鎮静効果：１）アーウィン試験（Ｉｒｗ
ｉｎ ｔｅｓｔ）］本発明化合物の鎮静効果が存在し
ないことを研究するために、本発明化合物をラットに腹
腔内投与し、エス．アーウィン（Ｓ．Ｉｒｗｉｎ）の試
験［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）１３６、１２３−１
２８（１９６２）］に記載の基準に従い、該動物の行動
を観察する。鎮静効果を反映する２つの評価において得
られた結果を下記に記載する。
ｉｎ ｔｅｓｔ）］本発明化合物の鎮静効果が存在し
ないことを研究するために、本発明化合物をラットに腹
腔内投与し、エス．アーウィン（Ｓ．Ｉｒｗｉｎ）の試
験［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）１３６、１２３−１
２８（１９６２）］に記載の基準に従い、該動物の行動
を観察する。鎮静効果を反映する２つの評価において得
られた結果を下記に記載する。
【００５５】Ｐａｓ．：受動性（ｐａｓｓｉｖｉｔｙ）
、鎮静、虚脱（ｐｒｏｓｔｒａｔｉｏｎ） ０〜３の定量的評価。これらを処置から１、２および３
時間後に行なった。
、鎮静、虚脱（ｐｒｏｓｔｒａｔｉｏｎ） ０〜３の定量的評価。これらを処置から１、２および３
時間後に行なった。
【００５６】Ａｔａｘ．：運動失調、運動の協調（ｃｏ
ｏｒｄｉｎａｔｉｏｎｉｎ ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）の
変化を評価した。これらは、０〜３の間で評価した。こ
れらは、処置から１、２および３時間後に行なった。
ｏｒｄｉｎａｔｉｏｎｉｎ ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）の
変化を評価した。これらは、０〜３の間で評価した。こ
れらは、処置から１、２および３時間後に行なった。
【００５７】下記の表８に、本発明化合物のいくつかに
ついて得られた鎮静作用の試験結果を示す。この活性を
、参照抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミンの活性
と比較した。本発明の化合物は、極めて僅かの鎮静作用
しか示さないことが判る。これに対して、ジフェンヒド
ラミンは、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤効果のため、８
０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）の投与量において、毒性を
示す。
ついて得られた鎮静作用の試験結果を示す。この活性を
、参照抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミンの活性
と比較した。本発明の化合物は、極めて僅かの鎮静作用
しか示さないことが判る。これに対して、ジフェンヒド
ラミンは、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤効果のため、８
０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）の投与量において、毒性を
示す。
【００５８】
【表８】
【００５９】［鎮静効果：２）ペントバルビタールによ
り誘発される睡眠時間（ｓｌｅｅｐ ｔｉｍｅ）の増強
］ペントバルビタールによる睡眠時間の増強の試験を、
エル．イー．アレン（Ｌ．Ｅ．Ａｌｌｅｎ）らにより記
載された方法［Ａｒｚ． Ｆｏｒｓｃｈ． ２４，
（６），１９７４］に従い行なった。供試化合物を、経
口投与した。１時間後、ペントバルビタールナトリウム
を投与（３５ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）し、動物の目覚め
の遅延時間を測定した。睡眠時間を、ペントバルビター
ルナトリウムのみで処置された対照群と比較した。
り誘発される睡眠時間（ｓｌｅｅｐ ｔｉｍｅ）の増強
］ペントバルビタールによる睡眠時間の増強の試験を、
エル．イー．アレン（Ｌ．Ｅ．Ａｌｌｅｎ）らにより記
載された方法［Ａｒｚ． Ｆｏｒｓｃｈ． ２４，
（６），１９７４］に従い行なった。供試化合物を、経
口投与した。１時間後、ペントバルビタールナトリウム
を投与（３５ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）し、動物の目覚め
の遅延時間を測定した。睡眠時間を、ペントバルビター
ルナトリウムのみで処置された対照群と比較した。
【００６０】本発明化合物に鎮静作用が存在しないこと
を示す試験を完全なものにするべく、本試験では、より
低い鎮静効果を有する最も強力な化合物（実施例５）の
活性と、参照抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミン
とを比較した。実施例５の化合物とジフェンヒドラミン
とを用いたこの試験の結果を、下記表９に示す。この結
果から、ジフェンヒドラミンは２０ｍｇ／ｋｇの投与量
において睡眠時間を有意に増大させるのに対して、実施
例５の化合物は、１６０ｍｇ／ｋｇ投与した場合以外は
、ペントバルビタールにより誘発される睡眠時間を増大
させない。
を示す試験を完全なものにするべく、本試験では、より
低い鎮静効果を有する最も強力な化合物（実施例５）の
活性と、参照抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミン
とを比較した。実施例５の化合物とジフェンヒドラミン
とを用いたこの試験の結果を、下記表９に示す。この結
果から、ジフェンヒドラミンは２０ｍｇ／ｋｇの投与量
において睡眠時間を有意に増大させるのに対して、実施
例５の化合物は、１６０ｍｇ／ｋｇ投与した場合以外は
、ペントバルビタールにより誘発される睡眠時間を増大
させない。
【００６１】
【表９】
【００６２】本発明の誘導体の製剤例（ｇａｌｅｎｉｃ
ｆｏｒｍ）の一例を挙げると、例えば、下記の通りで
ある。
ｆｏｒｍ）の一例を挙げると、例えば、下記の通りで
ある。
【００６３】
錠剤
一錠当たりの処方
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中Ｒ１ 及びＲ２ は、同一又は相異なって、水素
原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、アルコ
キシ基、アルキルカルボキシレート基、アリール基又は
置換アリール基を示し、ｎは２〜４を示し、Ｘ、Ｙ、Ｚ
及びＷは、同一又は相異なって、窒素原子を示すか、或
いは水素原子に又はハロゲン原子に又は他のアルキル基
、アリール基、カルボキシアルキル基、カルボキシ基、
ヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、スルホン基もし
くはアルキルスルホン基に結合した炭素原子を示す。］
で表される１−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導
体及びその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】 次の化合物、即ち、 ・４−ブロモ−１−［４−（４−ジフェニルメチル−１
−ピペラジニル）ブチル］ピラゾール、・４−クロロ−
１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル
）ブチル］ピラゾール、・４−ブロモ−１−［３−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）プロピル］ピ
ラゾール、・１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−
ピペラジニル）ブチル］−４−カルボキシピラゾール、
・１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチル］−４−メチルピラゾール、・１−［４−（
４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル］イ
ミダゾール、 ・１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチル］−１，２，４−トリアゾール、・１−［４
−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）ブチル
］ピロール、 ・１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチル］−４−エチルオキシカルボニルピラゾール
、及び ・１−［４−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラジニ
ル）ブチル］ピラゾール、から選ばれた請求項１に記載
の一般式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 請求項１又は請求項２に記載の化合物
の製造法であって、下記の操作、即ち、 （３ａ）一般式ＩＩａ 【化２】 又は一般式ＩＩｂ 【化３】 ［式中Ｒ１ 、Ｒ２ 及びｎは請求項１におけると同一
の意味を有し、Ａは、ハロゲン原子、又はトシルオキシ
基又はメシルオキシ基より選ばれた良い“出発基”を示
す。］で表される化合物と一般式ＩＩＩ【化４】 ［式中Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは請求項１におけると同一の意
味を有する。］で表される化合物とを反応させる操作、
（３ｂ）一般式ＩＩａにおいてＡが−ＮＨ２ 基である
化合物と２，５−ジメトキシテトラヒドロフランとを反
応させる操作、及び （３ｃ）一般式ＩＶ 【化５】 ［式中Ｒ１ 及びＲ２ は請求項１におけると同一の意
味を有する。］で表される化合物と一般式Ｖ【化６】 ［式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ及びｎは請求項１におけると同一
の意味を有し、Ｂは、ハロゲン原子を示すか、又はトシ
ルオキシ基又はメシルオキシ基より選ばれた良い“出発
基”を示す。］で表される化合物とを反応させる操作の
少なくとも１つを行うことを特徴とする製造法。 - 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物又
はその生理学的に許容される塩の少なくとも１種を薬学
的に許容される担体とともに含有することを特徴とする
、ヒスタミンにより惹起されるアレルギー障害の治療剤
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9009562A FR2665160A1 (fr) | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| FR9009562 | 1990-07-26 |
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