JPS6267021A - ポリ不飽和脂肪酸組成物とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一つには薬剤治療の際の皮膚の光に対する望ま
しくない過敏性を低下させることに関し、他の点におい
てはポルフィリンによる治療の効果を高めることに関す
る。

成る種の薬剤は皮膚の光に対する敏感性を増加させる。

これらの薬剤には、ポルフィリン、テトラサイタリンお
よびベノキサプロフエン（Ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）
がある。

特にポルフィリンは腫瘍の位置確認剤として使用され、
次いで腫瘍細胞を破壊するために光が照射されるが、−
ａ化されている皮膚の反応を避けるために患者は柔らか
い光の中にしばらく置かれる必要がある。

本発明者らは、以下に詳述するように、ボリ不飽和化合
物が、かかる好ましくない敏感性に対抗すること、そし
てこの作用は、摂取または他の便利な手段によって局所
的または全体的に与えられることを見出した。

未知の特有の組成を有するヘマトポルフィリン（ＨｐＤ
、天然源から導かれたテトラビロール混合物）は癌の治
療に使用されており、血流中に摂取された後に多くの組
織中の腫瘍に局在化し、患部細胞を光照射に対して敏感
にすることが見出されている。腫瘍細胞中への吸収の理
由については未だ解明がなされていないが、照射された
細胞は（着色なしで）光の浸透に対応する深さまで急速
に破壊される。

そして近年、動脈の粥腫性組織およびビールスに感染し
た細胞の局所的、または選択的破壊の可能性を与える故
に注意がはられれている。

１９８６年７月９日に公開されたヨーロッパ特許比１！
１Ｎｌｌｏ１８６９６２には、良く特徴が知られ、より
正確に制御可能な化合物にもとづく、腫瘍の治療に関す
るＨｐＤの改良が記載されている。

この公開された特許出願には、このＨｐＤを腫瘍の治療
または薬剤の製造に用いる場合には、化合物は本質的に
下記の式を有することが開示されている。

またこの特許出願には、治療方法、特に光に敏感なポル
フィリン吸収腫瘍の治療に下記化合物を使用する方法が
開示されている。

Ｒ，１ 上記（Ｉ）式の化合物において、Ｒはオルソ、メタまた
はバラに位置するヒドロキシル（−ＯＨ）、アミノ（−
ＮＨｚ）またはスルフヒドリル（−ＳＨ）置換基であり
、これらの基自体がたとえば好ましくは０１〜Ｃ４のア
ルキルまたはアシル基で置換されていても良い。

このアルキルまたはアシル置換は、いくつかの、または
全てのＲ基についてであっても良い。

Ｒ基およびＲ基の置換基は、同一または異なっても良く
、個々の被置換環の同一または異なる位置であっても良
く、被置換環自体が他の芳香環系で置換されていても良
い。

骨核環または置換環は、薬理学的許容性を与え、水への
溶解性を高め、スペクトルの赤色端部の光吸収性を与え
、かつ癌組織による光吸収性を保持するために更に置換
することができる。

化合物がかかる形状にある場合も上記式（Ｉ）に含まれ
ると理解される。

更にこれら化合物のあるものは、酸性または塩基性中心
への付加塩、またはたとえば水和物または特に低級脂肪
族アルコールとの溶媒和物のような誘導体の形にするこ
ともできる。

一つ、またはそれ以上の置換基Ｒが、生理的ｐＨでイオ
ン化可能であり、組織を最も効果的に浸透する部分であ
るスペクトルの赤色部の吸収を増大させることができる
種類および形状であることが好ましい。

更に、この公開された特許出願においては、ポルフィリ
ン化合物の従来知られている製造方法を、それ自体知ら
れている好ましい化合物、すなわち５．１０．１５．２
０−テトラ（４−ヒドロキシフェニル）ポルフィリン（
ＨＫ　７　）の製造にたとえば使用することができるこ
とに注目すべきである。

この化合物は、それ自体で、またはテトラエチルまたは
テトラアセチル誘導体で使用される。

上述した、公開特許出願への参照は、上記式（Ｉ）の化
合物の製造および性質のためになされたものであり、そ
の開示内容は本発明の参照として取り入れられる。

たとえば、（ｉ）ＨＫ７および他の特定の化合物は、Ｉ
ＩｐＤよりも動物試験において腫瘍に対してより効果的
に光敏感性であること、および（ｉｉ）検知可能な一般
的な大脳敏怒性を動物への投与においてもたらされず、
実質的な腫瘍敏感性を生ずることの証拠が提示され、従
って脳腫瘍の治療が約束される。

本発明は、一つの特長として、特に公開された出願に関
するヘマトポルフィリンおよび関連化合物の使用改良で
ある。適切な明るさの光にさらすと、これらの化合物は
励起状態に高められ、単体酸素および関連するラジカル
のような毒性物質を発生する。この物質は、大量のポル
フィリンを取り入れた細胞を破壊する。

しかしながら、正常な細胞もこれら化合物を取り入れ、
光にさらすことによって破壊される。

従って患者はＨｐＤまたは関連化合物の投与の後に、し
ばらくの間、やわらかい光の中にとどまらねばならない
、さもないと、通常の自発性ポルフィリン症（ｐｏｒｐ
ｈｙｒｉａｓ）によって発生するのと類似した激しい皮
膚の炎症を生ずる危険がある。

従って本発明の特長によれば、ポリ不飽和脂肪酸（ポリ
不飽和物）を、好ましくはポルフィリンおよびその光活
性化剤の投与の前、投与中、又は投与後に投与すること
によって、正常な組織の破壊を低減する方法を提供する
利点がある。

分離した投与は通常では便利であるが、本発明の範囲で
あるポリ不飽和物およびポルフィリンからなる組成物か
ら除外されない。

本発明の組成物の投与は、癌、粥腫およびビールスの不
活性化を含む処置のいずれかに用いることができる。ま
た本発明は、ポルフィリンが自発的に発生するポルフィ
リン症による光敏感性反応を防止する方法を提供する。

正常組織の保護に加えて、本発明の効果は、細胞内にお
ける炎症反応がそれ自体知られている過酸化物および関
連ラジカルの形成をポリ不飽和物によって促進すること
に関すると信ぜられる。

投与によって、不飽和物は適切な服用量水準においで、
毒性細胞を幾分増加させ、これらの細胞はポルフィリン
および光にさらされると毒性ラジカルをより強烈に発生
し、ポルフィリン／光治療の細胞の致死率を増大させる
。

−見したところ、いかにしてポリ不飽和物が正常細胞の
照射による損失を保護すると同時に悪性細胞の損害を増
大させるかを理解することは困難である。

しかしながら、細胞および他の膜の構造に対して、およ
びプロスタグランジンおよびロイコトリエン生合成の正
常な制御に対してポリ不飽和物が重要であることは知ら
れている。これらの望ましい作用は、過酸化物および他
のラジカルの発生にもとづく可能な毒性に対してバラン
スがとれていなければならない。

本発明者らは、細胞培養試験において、ポリ不飽和脂肪
酸の濃度によってヒトの腫瘍細胞が破壊され、ヒトの正
常な線維芽細胞が破壊されないことを操り返し観察して
おり、このことはポリ不飽和脂肪酸から発生されるフリ
ーラジカルおよび他の毒性物質に対して腫瘍細胞よりも
正常な細胞がより防護されることを示唆している。

本発明者らは、理論によって限定されることを望まない
が、正常な細胞においてはフリーラジカルおよび他の毒
性物質を形成するポリ不飽和物の効果は効果的に中和さ
れ、細胞膜および他の構造への問題のないポリ不飽和物
の重要な望ましい効果が残り、細胞を安定化し、光によ
ってもたらされる損害を低減する作用をすることを提示
する。

これに対して腫瘍細胞においては、未だ明らかにされて
いない理由によってポリ不飽和物のフリーラジカルおよ
び他の毒性物質の生成を促進する作用を不十分に防止す
るのみであり、この結果、これら毒性作用が優先するよ
うになりポルフィリン／光相互作用によってもたらされ
る破壊を高めると思われる。

従って広義には、光／ポルフィリン治療の前、治療中お
よび治療後のポリ不飽和の投与の効果は、その治療の望
ましい効果を促進すると共に、正常な組織における副作
用を抑制することにあると信ぜられる。

テトラサイタリンのような他の薬剤の使用ににける皮膚
、およびポルフィリンの使用における正常Ｍｉ織の光敏
感性の低下の作用形態は、明確ではないが、これらの薬
剤がポリ不飽和物の正常な人体への機能を妨害する作用
に起因すると思われる。

従って本発明は、ポリ不飽和物と共に薬剤を使用しての
薬剤治療に関する。

また本発明は、便利に使用されるこれら薬剤とポリ不飽
和物の組成物およびかかる組成の、かかる目的のための
これら薬剤の製造に関する。

服用量は、１日当り不飽和物の１■〜５００ｇ。

好ましくは１１００ｍｇ−１ｏ　、または下記するよう
な誘導体のモル当量量である。

不飽和物は薬剤投与、特に光／ポルフィリン治療の数日
、数週間または数か月からさえも投与することができ、
かつ体内における薬剤の残留に応じて投与後、同様な期
間、不飽和物の投与を継続することができる　（ポルフ
ィリンの排出はおそい）。

薬剤治療それ自体は通常行なわれているとおりである。

前記公開出願におけるポルフィリンの服用量は、有用な
壊死を示すのに十分な量と毒性を禁止するのには不十分
な量との間のバランスを要求している。

たとえば、）ｌＸ７のリチウム、ナトリウムおよび亜鉛
塩は１２．５μ−八ｇ（Ｉμｒｅ／ｋｇ−ミクロモル）
において有用な壊死を示す、一方、ｌＸ７それ自体は、
６．２５μｍハｇにおいて正当に効果的である。

本発明者らは、与えられた化合物あたりの安全かつ効果
的な範囲は多（の実験によって見出されねばならないと
の事実から最も有効な投与はヒトにおいては０．２５〜
１　、０ｍｇ／患者ｋｇ当りの範囲であると考える。

最も広い範囲においても、その範囲は０．０１〜ｌＱ、
ｏｓｇ／ｋｇ（または１００ｍｇ／ｋｇ）を越えないで
あろう。

光照射の範囲は、腫瘍の厚さに主として依存するが、た
とえば２．５〜５００Ｊ／ｃｍ”、好ましくは５〜２５
０Ｊ／ｃＩ１１２である。

ある場合においては、光照射量は主として腫瘍の厚さに
よって２．５〜５００Ｊ／ｃｍ”、好ましくは５〜２５
０Ｊ／ｃｍ”である。

ある例においては、上記以上のポルフィリンが投与され
、次いで上記以上の光照射が望ましい。

使用されるポリ不飽和物は、好ましくはｎ−６およびｎ
−３系の必須脂肪酸である。

ｎ−６必須脂肪酸および関連するｎ−３酸の代謝経路は
、二つの経路に共通する酵素を共有すると考えられる。

（本頁以下余白） −６ｎ−３ １８：２Δ−９，１２（リノール酸’）　　　　　　　
　　　　　　　　　１８：３Δ−９，１２，１５（α−
リノレン酸）１８：３Δ−６，９，１２（γ−リノレン
酸＞　　　　　　　　　　　１８：４Δ−６，９，１２
，１５２０：３Δ−８，１１，１４（ジ参モーγ−リノ
レン酸）　　　　　２０：４Δ−８，１１，１４，１７
２０；４Δ−５，８，１１，１４（アラキ臼酸）　　　
　　　　　　２０：５Δ−５，８，１１，１４，１７２
２：４Δ−７，１０，１３，１６（ｙＦし４）　　　　
　　　　　　２２：５Δ−７，１０，１３，１６，１９
２２：５Δ−４，７，１０，１３，１６２２：６Δ−４
，７，１０，１３，１６，１９この経路は通常ではヒト
においては非可逆的であり、ｎ−３およびｎ−６系酸は
相互変換できない。

かかる酸は天然にはすべてシス型構造であり、対応する
オクタデカン酸、アイコサン酸またはトコサン酸の誘導
体として、たとえば、Δ−９゜１２−オクタデカジエン
酸、またはΔ−４．７．１０，１３゜１６、１９−ドコ
サヘキサエン酸のように組織的に命名される。

しかしながら、１８：２ｎ−６または２２：６ｎ−３の
ような相当する数字の表示が便利である。

たとえば２２：６ｎ−３（ドコサヘキサエン酸）に対し
てＤＨＡのようなイニシャルもまた用いられるが、ｎ−
３およびｎ−６酸に同一鎖長および同一不飽和度が存在
する場合には役に立たない。

ｎ−６系には多少とも一般的に通俗名称が用いられる。

しかし、ｎ−３系では１８：３ｎ−３のみが一般的に使
用された通俗基、α−リノレン酸を有している。

初期には、Ｔ−リノレン酸以外に文献中では単にリルン
酸が用いられ、特に初期の文献中にはα−酸の名称が用
いられている。

かかる酸は、それ自体で、またはたとえばＴ−リノレン
酸およびジホモ−Ｔ−リノレン酸について詳細に後述す
るような薬学的に許容でき、生理学的に同等の誘導体で
用いることができる。

そして、本明細書中におけるいずれの酸についての記載
も、酸がかかる誘導体の形状のときの記載も含むもので
ある。

かかる同等性は、これら酸自体、またはその天然グリセ
リドエステルに対応する効果によって明らかにされたよ
うに、上記した代謝経路中に加入することによって証明
される。

従って、有用な誘導体の間接的な確認は、これら誘導体
が酸自体の体内における価値のある効果を有するか、ま
たはたとえば米国、イリノイ州、チャンペイン　（Ｃｈ
ａｍｐａｉｇｎ）の米国油化学者協会（Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　Ｏｉｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔ　５ｏｃｉｅｔｙ）のパー
キンス（Ｐｅｒｋｉｎｓ）によって編集されたＡｎａｌ
−ｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄｓ　ａｎｄ　Ｌｉｐｏｐ
ｒｏｔｅｉｎｓ　　”の第２３頁に示されたベリング（
Ｐｅｌ　１ｃｋ）らの標準的技術によって、血液、体脂
肪、または他の組織中の濃度のガスクロマトグラフ分析
によって直接的に示されるかによって行なわれる。

もしも、異なる活性勧賞からなる組成物の投与が望まし
くない場合には、その物質を別々にしたバック、または
適切な相対的量で一部分を共に、他の部分を別々に投与
するためのパックが製造される。そして、かかるパンク
の使用も本発明の範囲に含まれる。

本発明によって使用される、Ｔ−リノレン酸およびジホ
モ−γ−リノレン酸の便利な生理学的に同等の誘導体に
は、他の酸の場合も同様であるが、塩、アミド、グリセ
リドエステルおよびアルキル（たとえば０１〜Ｃ４）エ
ステルを含むエステル、およびリン脂質が含まれる。

上記したように特許請求の範囲および他の個所における
酸についての記述は、その誘導体の形状の記述も含まれ
るものである。

もしも望むならば、薬品組成物は本発明において使用す
るために誘導体の場合と同様に、天然酸または合成酸と
薬学的に許容される増量剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）　と組合
せて製造することができる。

しかしながら、現在においては少なくともγ−リノレン
酸は、以後、“油°と記述する高γ−リノレン酸含有量
を有する入手可能な油の形状で組成物中に取り入れるこ
とが便利である。

現時点において、高γ−リノレン酸含有量を有する天然
の油供給源は極めて少ない（ジホモ−ｒ−リノレン酸の
著しい量の天然源は知られていない）。

現在入手可能な、油の一つの供給源は、０ｅｎｏ−ｔｈ
ｅｒａ　ｂｉｅｎｎｉｓ　Ｌ、および０ｅｎｏｔｈｅｒ
ａ　ｌａｍａｒｃｋｉａｎａのような月見草種の種子で
あり、この種子からの抽出油はγ−リノレン酸（約８％
）およびリノール酸（約７２％）をそれらのグリセライ
ドの形で、他のグリセライドと共に含む（上記％は全脂
肪酸中の数値である）。

γ−リノレン酸の他の供給源はＢｏｒａｇｏ　ｏｆｆｉ
−ｃｉｎａｌｉｓのようなルリジシ中種であり、現在の
エーカあたりの収量は低いが、０ｅｎｏ　ｔｈｅｒａ油
よりもＴ−リノレン酸の高含育供給源となっている。

醗酵によって培養できるカビ類の最近の研究によれば、
カビの油も供給源となることを約束している。

油は、冷間ブレス、部分的に種子を煮た後のスクリュー
・プレス、または溶剤抽出のような通常の抽出方法の一
つによって種子から抽出される。

この油の代表的な試料の分別蒸留の結果は、メチルエス
テルの形で下記の比率を示す。

バルミテー）　　　　　　６．１５ ステアレート　　　　　１．６ オレエート　　　　　　１０．１５ リル−ト　　　　　　７２．６ Ｔ−リルネート　　　８．９ 上記した種子抽出油は、そのままで使用することができ
、また、たとえば、もしも望むならば、更に分別蒸留し
て、主要油状成分としてＴ−リノレン酸およびリノール
酸のトリグリセリドを含む油状組成物を得ることができ
、もしも望むならばγ−リノレン酸含有量を主要成分と
することもできる。

種子抽出油は、もしも存在するならばジホモ−Ｔ−リノ
レン酸を安定化する効果を有すると思われる。

２２：４および２２：５ｎ−６酸の天然供給源には、畜
殺した馬から得られる副腎（２２：５）および腎臓（２
２：４）およびＡｓ＋ｅｒｉｃａｎ　Ｓｎａｐｐｉｎｇ
Ｔｕｒｔｌｅの脂肪中の２２：４が含まれる。

ｎ−３酸、特に２０：５ｎ−３および２２：６ｎ−３は
魚油から入手可能である。

これら供給源から酸は、たとえば温和な非酸化条件下で
の鹸化、次いで気液クロマトグラフィーによる分離によ
って分離される。これら酸の合成は困難ではあるが、不
可能ではなく、他の供給源となる。

防腐剤を製造工程で添加することが有利であり、約０．
１重量％濃度のα−トコフェロールがこの目的に好適で
あることが見出された。

実施例 通常の方法によって得られた下記の軟質ゼラチン・カプ
セルが、通常のかかる治療のための投与において、また
は前記公開された出願に示された１１に７を毎日投与す
る治療において、０．２５〜１．０■／ｋｇの好ましい
範囲のテトラサイタリン、ベノキサプロフエン、ＨｐＤ
またはＨＮ３の投与治療と共に、投与された。

１　、４５＋＋＋ｇγ−リノレン酸を含む月見草油の５
０抛ｇカプセルを１日当り６個。・ ２．９０ｍｇγ−リノレン酸を含むルリジシャ油の５０
０ｍｇカプセルを１日当り４個。

３、純γ−リノレン酸の１００Ｂカプセルを１日当り４
個。

４、純ジホモーＴ−リノレン酸の５０ｍｇカプセルを１
日当り６個。

５．１００＋ｗｇのＴ−リノレン酸、２０■の２０：４
ｎ−６，５０ｍｇの２０：５ｎ−３を含むカプセルを１
日当り５個。

６．１００ｍｇのγ−リノレン酸、５０ｍｇの２２：４
ｎ−６，５０Ｂの２０：５ｎ−３，５０ｍｇの２２：６
ｎ−３を含むカプセルを１日当り５個。

本明細書で述べたパックは上記した月見草油の５００−
ｇカプセルからなり、ＨｐＤまたはＨＫ？？台療と共に
、たとえば１日当り６個投与した。

ＨＮ３との治療は、たとえば下記のとおりである。

１、ポルフィリンの注射の前１４日間、月見草油８０％
および魚油（２０：５および２２：６酸の供給源）　２
０％のカプセルを１日当り８カプセル投与。

２、ポルフィリンを１２．５μｔｓ／ｋｇ投与し、適切
な間隔を置いて組織をレーザー照射にさらし、一方、ポ
リ不飽和物の投与を継続する。

３、レーザー照射後、８週間、ポリ不飽和物の投与を継
続。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ポリ不飽和脂肪酸、特にｎ−６系（リ ノール酸またはその代謝産物）またはｎ−３系（α−リ
   ノレン酸およびその代謝産物）の必須脂肪酸と、単独で
   摂取したときに光に対して皮膚を敏感にする副作用を有
   する薬剤、特にポルフィリンまたはテトラサイクリンま
   たはベノキサプロフエンとからのみ、または薬学的に許
   容できる希釈剤またはキャリアーとからなり、前記皮膚
   に対する敏感性を低下させることを特徴とするポリ不飽
   和脂肪酸組成物。 ２、ポルフィリンがＨｐＤまたは生理学的に許容でき、
   特に下記（ I ）式の水溶性のメソポルフィリンである
   特許請求の範囲第１項記載のポリ不飽和脂肪酸組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、ｎ＝１〜３であり、各置換基Ｒは同一または異
   なり、かつフェニル環、または他の芳香環が置換する該
   フェニル環の同一または異なる位置にあり、ヒドロキシ
   ル、アミノまたはスルフヒドリル基である。 ３、前記脂肪酸の１日当り１ｍｇ〜５００ｇの投与に適
   合した服用量単位で提供され、ポルフィリンの場合には
   一般的な、またはテトラサイクリンまたはベノキサプロ
   フエンの場合には慣用的な１日当りの服用量であり、前
   記特許請求の範囲第２項に記載した（ I ）式によるポ
   ルフィリンの場合に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重
   ７０ｋｇの成人基準）の範囲内の薬学的に許容でき、か
   つ有効な量である特許請求の範囲第１項または第２項記
   載のポリ不飽和脂肪酸組成物。 ４、単独で摂取したときに光に対して皮膚 を敏感にする副作用を有する薬剤、特にポルフィリンま
   たはテトラサイクリンまたはベノキサプロフエンと共に
   、または自発性ポルフィリン症の症状改善に使用するた
   めの薬剤と共に使用するための組成物の製造方法であり
   、該組成物がポリ不飽和脂肪酸、特にｎ−６系（リノー
   ル酸またはその代謝産物）またはｎ−３系（α−リノレ
   ン酸およびその代謝産物）の必須脂肪酸のみ、または薬
   学的に許容できる希釈剤またはキャリアーとからなる形
   状で製造されるポリ不飽和脂肪酸組成物の製造方法。 ５、ポルフィリンがＨｐＤまたは特許請求の範囲第２項
   に記載した式（ I ）によるポルフィリンである特許請
   求の範囲第４項記載のポリ不飽和脂肪酸の製造方法。 ６、前記組成物が１日当り脂肪酸の１ｍｇ〜５００ｇお
   よび前記特許請求の範囲第２項記載の式（ I ）による
   ポルフィリンの場合に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体
   重７０ｋｇの成人基準）の範囲内の薬学的に許容できる
   有効量である特許請求の範囲第４項または第５項記載の
   ポリ不飽和脂肪酸組成物の製造方法。 ７、ポリ不飽和脂肪酸、特にｎ−６系（リ ノール酸またはその代謝産物）またはｎ−３系（α−リ
   ノレン酸およびその代謝産物）の必須脂肪酸とＨｐＤま
   たは特許請求の範囲第２項に記載した式（ I ）による
   ポルフィリンのみ、腫瘍の位置確認のためのポルフィリ
   ンとのみ、または薬学的に許容できる希釈剤またはキャ
   リアーとから成り、投与そしてその後の腫瘍、粥腫また
   はビールスにおかされた細胞を破壊するための光照射に
   好適なポリ不飽和脂肪酸組成物。 ８、前記脂肪酸の１日当り１ｍｇ〜５００ｇの投与に適
   合した投与単位で提供され、ポルフィリンの場合には一
   般的に慣用的な１日当り量であり、特許請求の範囲第２
   項に記載した式（ I ）によるポルフィリンの場合には
   ０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重７０ｋｇの成人基準
   ）の範囲内の薬学的に許容され、かつ有効な量である特
   許請求の範囲第７項記載のポリ不飽和脂肪酸組成物。 ９、投与された、腫瘍または粥腫またはビ ールスにおかされた細胞の位置を確認し、次いで該細胞
   を破壊するために光照射されるポルフィリンの効果を高
   めるための組成物の製造方法であり、該組成物がポリ不
   飽和脂肪酸、特にｎ−６系（リノール酸またはその代謝
   産物）またはｎ−３系（α−リノレン酸およびその代謝
   産物）の必須脂肪酸のみ、または薬学的に許容される希
   釈剤またはキャリアーとからなる形状で製造されるポリ
   不飽和脂肪酸組成物の製造方法。 １０、前記組成物が１日当り脂肪酸の１ｍｇ〜５００ｇ
   、ポルフィリンの場合には一般的な慣習的１日当りの量
   であり、特許請求の範囲第２項記載の式（ I ）による
   ポルフィリンの場合には０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ（
   体重７０ｋｇの成人基準）の範囲内の薬学的に許容され
   る有効量である特許請求の範囲第９項記載のポリ不飽和
   脂肪酸の製造方法。