JPS6267089A - セフアロスポリンの精製法 - Google Patents
セフアロスポリンの精製法Info
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- JPS6267089A JPS6267089A JP20623285A JP20623285A JPS6267089A JP S6267089 A JPS6267089 A JP S6267089A JP 20623285 A JP20623285 A JP 20623285A JP 20623285 A JP20623285 A JP 20623285A JP S6267089 A JPS6267089 A JP S6267089A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は１次の化学式
で表わされる化合物（シン異性体）またはその塩の精製
法に関する。
法に関する。
優れた抗菌スペクトルを有し、ダラム陽性菌およびグラ
ム陰性＠Ｉ／Ｃ優れた抗菌活性を示す抗菌剤として有用
な化学式［Ｉ］で表わされる化合物（シン異性体）およ
びその塩並びにそれらの製造法としては、特開昭５７−
９９５９２号で開示されている。
ム陰性＠Ｉ／Ｃ優れた抗菌活性を示す抗菌剤として有用
な化学式［Ｉ］で表わされる化合物（シン異性体）およ
びその塩並びにそれらの製造法としては、特開昭５７−
９９５９２号で開示されている。
しかしながら、これを工業的に実施するには。
さらに優れた精製法が求められていた。
本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、化学式［Ｉ］で表わされる化合物（シン異性体
）またはその塩をジオキサンで処理して化学式［ＩＩ］
で表わされるジオキサンの付加化合物（シン異性体）と
し、ついで、ジオキサンを脱離すれば、工業的に容易に
かつ高純度の化学式ＣＩ］で表わされる化合物（シン異
性体）またはその塩が高収率で得られることを見出し１
本発明を完成するに至った。
た結果、化学式［Ｉ］で表わされる化合物（シン異性体
）またはその塩をジオキサンで処理して化学式［ＩＩ］
で表わされるジオキサンの付加化合物（シン異性体）と
し、ついで、ジオキサンを脱離すれば、工業的に容易に
かつ高純度の化学式ＣＩ］で表わされる化合物（シン異
性体）またはその塩が高収率で得られることを見出し１
本発明を完成するに至った。
以下１本発明の詳細な説明する。
化学式［Ｉ］で表わされる化合物（シン異性体）の塩と
しては、従来ペニシリンおよびセフ１０スポリン系化合
物の分野で周知の塩基性基または酸性基における塩が挙
げられる。塩基性基にｔける塩としては、たとえば、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝ｌ！！２．硫酸など
の鉱酸との塩；シェラ酸、コハク酸、ギ酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエン−２−スルホン［）ルエンー４−スルホ
ン酸、メシチレンスルホンＩｌｊ！（２，４，６−トリ
メチルベンゼンスルホン酸）などのスルホン酸との塩が
挙げられ、また酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩：カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；
アンモニウム塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン
、アニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ジ
シクロへ中ジルアミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙
げられる。
しては、従来ペニシリンおよびセフ１０スポリン系化合
物の分野で周知の塩基性基または酸性基における塩が挙
げられる。塩基性基にｔける塩としては、たとえば、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝ｌ！！２．硫酸など
の鉱酸との塩；シェラ酸、コハク酸、ギ酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエン−２−スルホン［）ルエンー４−スルホ
ン酸、メシチレンスルホンＩｌｊ！（２，４，６−トリ
メチルベンゼンスルホン酸）などのスルホン酸との塩が
挙げられ、また酸性基における塩としては、たとえば、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩：カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；
アンモニウム塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン
、アニリン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ジ
シクロへ中ジルアミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙
げられる。
つぎに１本発明方法の実施態様について説明する。この
発明の精製法を示せば、つぎの通りである。
発明の精製法を示せば、つぎの通りである。
Ｃ以下余白）
（シン異性体）
＋１１ ジオキサン付加体の生成
化学式ＣＩ］で表わされる化合物（シン異性体）または
その塩を溶媒の存在下または不存在下に。
その塩を溶媒の存在下または不存在下に。
ジオキサンで処理することによって化学式Ｃｌ１１で表
わされる化合物（シン異性体）が得られる。
わされる化合物（シン異性体）が得られる。
ここで使用される化学式〔Ｉ〕で表わされる化合物（シ
ン異性体）−！たはその塩は、たとえば。
ン異性体）−！たはその塩は、たとえば。
特開昭５７−９９５９２号および特願昭５９−５４５２
２号などに記載の方法で得られ、一旦。
２号などに記載の方法で得られ、一旦。
単離した後使用することもできるが、単離することなく
そのまま用いることもできる。溶媒としては、特に限定
され表いが、たとえば、水とアセトニトリルなどの親水
性有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。ここで使用され
るジオキサある。この処理は酸性下で行うことが好まし
へ。
そのまま用いることもできる。溶媒としては、特に限定
され表いが、たとえば、水とアセトニトリルなどの親水
性有機溶媒との混合溶媒が挙げられる。ここで使用され
るジオキサある。この処理は酸性下で行うことが好まし
へ。
最適にはｐＨ２，５〜３．０である。また、この処理は
１５〜３０℃で、１０分〜１０時間実施すればよい。
１５〜３０℃で、１０分〜１０時間実施すればよい。
（２） ジオキサンの脱離
化学式〔■〕で表わされる化合物（シン異性体）のジオ
キサンを脱離する方法としては、酸・塩基処理、溶媒処
理などを単独または組み合わせて使用する方法が挙げら
れ、具体的には、（１）化学式〔■〕で表わされる化合
物（シン異性体）を塩基を用いて常法により塩に変換し
た後、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルなどの
有機溶媒でジオキサンを抽出除去し−ＰＨ２，５〜３．
０でアセトンを加えてアセトン付加体を得、ついでこの
ものをメタノールで処理する方法。（１１）化学式〔■
〕で表わされる化合物（シン異性体）を酸（たとえば、
塩酸など）−有機溶媒の系にて処理し、酸付加塩（たと
えば、塩酸塩など）とした後、このものをアルコールも
しくは含水アルコールに？［４または懸濁させ、しかる
後、脱酸剤、たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、
プロピレンオキサイドと反応させる方法。（＋＋＋）酸
・塩基処理を行う方法などがある。
キサンを脱離する方法としては、酸・塩基処理、溶媒処
理などを単独または組み合わせて使用する方法が挙げら
れ、具体的には、（１）化学式〔■〕で表わされる化合
物（シン異性体）を塩基を用いて常法により塩に変換し
た後、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチルなどの
有機溶媒でジオキサンを抽出除去し−ＰＨ２，５〜３．
０でアセトンを加えてアセトン付加体を得、ついでこの
ものをメタノールで処理する方法。（１１）化学式〔■
〕で表わされる化合物（シン異性体）を酸（たとえば、
塩酸など）−有機溶媒の系にて処理し、酸付加塩（たと
えば、塩酸塩など）とした後、このものをアルコールも
しくは含水アルコールに？［４または懸濁させ、しかる
後、脱酸剤、たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、
プロピレンオキサイドと反応させる方法。（＋＋＋）酸
・塩基処理を行う方法などがある。
（１）において用いられる塩基としては、アルカリ金属
の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの無機塩基
またはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が桔
げられる。（１１）で用いられる有機溶媒としては、反
応に悪影響を与えない限りいかなるものでもよく、たと
えば、アセトン、アセトニトリル、エタノールなどが挙
げられる。（ｌｆｔ ）で用いられる酸としては、塩酸
。
の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの無機塩基
またはトリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基が桔
げられる。（１１）で用いられる有機溶媒としては、反
応に悪影響を与えない限りいかなるものでもよく、たと
えば、アセトン、アセトニトリル、エタノールなどが挙
げられる。（ｌｆｔ ）で用いられる酸としては、塩酸
。
硫酸などが挙げられ、また塩基としては、中と同様な無
機または有機の塩基が挙げられる。
機または有機の塩基が挙げられる。
かくして本発明の方法を実施することにより。
高純度の化学式ＣＩ）で表わされる化合物（シン異性体
）またはその塩を工業的に容易かつ高収率で得ることが
できる。
）またはその塩を工業的に容易かつ高収率で得ることが
できる。
グぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が１本発明はこれに限定されるものではない。
が１本発明はこれに限定されるものではない。
Ｃ以下余白）
参考例１
（１）水３３０−に亜硝酸ナトリウム３８．Ｏｆおよび
３−オキソチオ酪酸−８−メチルエステル６６．１ｆを
加え、５〜８℃で攪拌下に４Ｎ−硫Ｃｌ２２１０−を３
０分を要して滴下する。滴下終了後、同温度で３０分間
反応させた後、反応液を酢酸エチル５００−中に導入す
る。有機層を分取し、水５００−で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
３−オキソチオ酪酸−８−メチルエステル６６．１ｆを
加え、５〜８℃で攪拌下に４Ｎ−硫Ｃｌ２２１０−を３
０分を要して滴下する。滴下終了後、同温度で３０分間
反応させた後、反応液を酢酸エチル５００−中に導入す
る。有機層を分取し、水５００−で洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られ九残留物を炭酸ナトリウム１０６ｔを含む水溶液
６５０ｍに溶解させた後、メタノール１５０−を加える
。この溶液にジメチル硫酸７５．７ｔを１５〜２０℃で
滴下した後、同温度で２時間反応させる。ついで、反応
液を酢酸エチルｌｌ中に導入した後、有機層を分取し。
６５０ｍに溶解させた後、メタノール１５０−を加える
。この溶液にジメチル硫酸７５．７ｔを１５〜２０℃で
滴下した後、同温度で２時間反応させる。ついで、反応
液を酢酸エチルｌｌ中に導入した後、有機層を分取し。
水３００−で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を減圧
蒸留すれば、沸点８０〜８６’Ｃ／ ２ ｗ Ｈｇを示
す２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８−メチ
ルエステル（シンおよびアンチ体の混合物）６０．４Ｆ
（収率６８．９４）を得る。
させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を減圧
蒸留すれば、沸点８０〜８６’Ｃ／ ２ ｗ Ｈｇを示
す２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８−メチ
ルエステル（シンおよびアンチ体の混合物）６０．４Ｆ
（収率６８．９４）を得る。
（２）２−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８−
メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合物）１０．
Ｏｆを１，４−ジオキサン１５０−に溶解させ、ピリジ
ニウムハイドロブロマイド・パーブロマイド２０．１ｆ
を加えて、室温で４時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し。
メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合物）１０．
Ｏｆを１，４−ジオキサン１５０−に溶解させ、ピリジ
ニウムハイドロブロマイド・パーブロマイド２０．１ｆ
を加えて、室温で４時間反応させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し。
得られた残留物に酢酸エチル１００−および水１００Ｗ
Ｉｔｆｆ加える。有機層を分取し、５ｃ６亜硫酸水素す
） ＩＪウム水溶液１００ｍ、水１０〇−および飽和食
塩水１００１Ｉｔで順次洗浄した後。
Ｉｔｆｆ加える。有機層を分取し、５ｃ６亜硫酸水素す
） ＩＪウム水溶液１００ｍ、水１０〇−および飽和食
塩水１００１Ｉｔで順次洗浄した後。
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去すれば、４−ブロモー２−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−８−メチルエステル（シンおよびアンチ体
の混合物）１１．ｓｒ（収率８０．０憾）を得る。
去すれば、４−ブロモー２−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−８−メチルエステル（シンおよびアンチ体
の混合物）１１．ｓｒ（収率８０．０憾）を得る。
＋３１ ４−ブロモ−２−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸−８−メチルエステル（シンおよびアンチ混合
物）５０．Ｏｒをアセトン２５０ａｍ／に溶解させ、−
２５〜−２０℃でチオ尿素７．５２を１時間を要して加
える。同温間で２時間反応させ、析出晶を戸数した後、
アセトン５〇−で洗浄すれば、２−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン
）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭
化水素酸塩３０．９Ｆ（収率４７．５憾）を得る。
チオ酪酸−８−メチルエステル（シンおよびアンチ混合
物）５０．Ｏｒをアセトン２５０ａｍ／に溶解させ、−
２５〜−２０℃でチオ尿素７．５２を１時間を要して加
える。同温間で２時間反応させ、析出晶を戸数した後、
アセトン５〇−で洗浄すれば、２−（２−アミノ−４−
ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン
）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステルの臭
化水素酸塩３０．９Ｆ（収率４７．５憾）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）備−１；シｃ−ｏ １６５０（１１）上
の中で得られた戸液を減圧下に濃縮し。
の中で得られた戸液を減圧下に濃縮し。
得られた残留物を酢酸エチル２００−に溶解させる。つ
いで、水２００−で洗浄した後。
いで、水２００−で洗浄した後。
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。０〜５℃で乾燥塩化
水素２．Ｏｆを導入し、室温で５時間反応させた後、水
１００ｄで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られ九残留物をアセトン
１２０ｄＫ溶解させ、−２５〜−２０℃でチオ尿素３．
Ｏｆを１時間を要して加える。同温度で２時間反応させ
、析出品を炉取し、アセト７２０ｍで洗浄すれば、２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−８−
メチルエステルの臭化水素酸塩１０．１？（収率１５．
５憾）を得る。
水素２．Ｏｆを導入し、室温で５時間反応させた後、水
１００ｄで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られ九残留物をアセトン
１２０ｄＫ溶解させ、−２５〜−２０℃でチオ尿素３．
Ｏｆを１時間を要して加える。同温度で２時間反応させ
、析出品を炉取し、アセト７２０ｍで洗浄すれば、２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−８−
メチルエステルの臭化水素酸塩１０．１？（収率１５．
５憾）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｔＭ−１；シｃ＝ｏ１６５０ｆ４１２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−８−
メチルエステルの臭化水素酸塩２０．Ｏｆを無水塩化メ
チレン１００ａ／に懸濁させ、０〜５℃で塩素８，６１
を含む無水塩゛化メチレン溶液１００ＩＬｔを１ｏ分を
要して滴下する。ついで、同温度で３０分間反応させた
後、析出晶を戸数し、無水塩化メチレン２０ｍｇで２回
洗浄すれば、融点１２０〜１２２℃（分解）を示す２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸クロリドの
臭化水素酸塩１４．６ｆ（収率）５．７係）を得る。
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−８−
メチルエステルの臭化水素酸塩２０．Ｏｆを無水塩化メ
チレン１００ａ／に懸濁させ、０〜５℃で塩素８，６１
を含む無水塩゛化メチレン溶液１００ＩＬｔを１ｏ分を
要して滴下する。ついで、同温度で３０分間反応させた
後、析出晶を戸数し、無水塩化メチレン２０ｍｇで２回
洗浄すれば、融点１２０〜１２２℃（分解）を示す２−
（２−アミノ−４−ヒドロキシ−２−チアゾリン−４−
イル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸クロリドの
臭化水素酸塩１４．６ｆ（収率）５．７係）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ ）３−ｘ ； νｃ＝＝ｏ １７８
０実施例１ （Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酸ｆｆ１７．１２Ｆをアセトニトリ
ル２５−に懸濁させ、１８〜２２℃でトリーｎ−ブチル
アミン６．８９９を１０分間で滴下した後、同温度で１
５分間攪拌する。ついで、８〜１２℃でジエチルホスホ
ロクロリデート６．４２Ｆを１０分間で滴下した後、
１８〜２２℃で１時間反応させる。
０実施例１ （Ｚ） −２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノ酸ｆｆ１７．１２Ｆをアセトニトリ
ル２５−に懸濁させ、１８〜２２℃でトリーｎ−ブチル
アミン６．８９９を１０分間で滴下した後、同温度で１
５分間攪拌する。ついで、８〜１２℃でジエチルホスホ
ロクロリデート６．４２Ｆを１０分間で滴下した後、
１８〜２２℃で１時間反応させる。
一方、７β−アミノー３−４（５−メチル−２）ｉ−テ
トラゾール−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェムー４
−カルボン酸１０．０Ｏｒを水３゜−に懸濁させ、３〜
７℃で２０４炭酸ナトリウム水溶液（３，７１Ｎ）１８
．２ＩＩｔを１ｏ分間を要して藺下し、溶解させる。つ
いで、これに上で得られた反応液を３〜７℃で１時間を
要して滴下し、同晶度でさらに２．５時間反応させる。
トラゾール−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェムー４
−カルボン酸１０．０Ｏｒを水３゜−に懸濁させ、３〜
７℃で２０４炭酸ナトリウム水溶液（３，７１Ｎ）１８
．２ＩＩｔを１ｏ分間を要して藺下し、溶解させる。つ
いで、これに上で得られた反応液を３〜７℃で１時間を
要して滴下し、同晶度でさらに２．５時間反応させる。
なお、反応液のｐＨが６．０以下になったときは２０嗟
−炭はナトリウム水溶液でｐＨ６，０〜６．２に調整し
反応を行う。反応終了後、２０’Ｃまで３゜分かけて昇
温し、ＩＩ塩酸でｐ Ｈ３，５に調整する。
−炭はナトリウム水溶液でｐＨ６，０〜６．２に調整し
反応を行う。反応終了後、２０’Ｃまで３゜分かけて昇
温し、ＩＩ塩酸でｐ Ｈ３，５に調整する。
ライで、活性炭５００ｍ９を添加し、１８〜２２℃で１
０分間攪拌した後、セライ）濾過し、Ｐ滓を６０１アセ
トニトリル１０ｍで洗浄する。
０分間攪拌した後、セライ）濾過し、Ｐ滓を６０１アセ
トニトリル１０ｍで洗浄する。
得られたＦ液を濃塩酸でｐＨ２，７に調整し、２３〜２
７℃でジオキサン１６−を加えて同温度で２時間攪拌し
、さらに１８〜２２℃で１時間攪拌する。得られた結晶
を炉取すれば、融点１８３〜１８５℃（分解）を示す７
β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５−
メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル〕−Δ
３−セフェムー４−カルボン酸のジオキサン付加体１５
．０４ｆ（７８，６係）を得る。
７℃でジオキサン１６−を加えて同温度で２時間攪拌し
、さらに１８〜２２℃で１時間攪拌する。得られた結晶
を炉取すれば、融点１８３〜１８５℃（分解）を示す７
β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５−
メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル〕−Δ
３−セフェムー４−カルボン酸のジオキサン付加体１５
．０４ｆ（７８，６係）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）、ｙ−１；νｃ＝ｏ １７７０． ＩＦ
１７５〜１６１ＯＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ値； ２．４７（３Ｈ，ａ、 −ＣＨａ） 、 ３．４６（
２Ｈ，ｂｅ 、Ｃ２−Ｈ）。
１７５〜１６１ＯＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ値； ２．４７（３Ｈ，ａ、 −ＣＨａ） 、 ３．４６（
２Ｈ，ｂｅ 、Ｃ２−Ｈ）。
５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）、 ５
．６４’（２Ｈ，ｂｓ。
．６４’（２Ｈ，ｂｓ。
Ｃ３−ｃＨ２） −５，８３（Ｉ Ｈｅ ｄ ｄ ＊
Ｊ ÷５Ｈｚ 、８ Ｈｚ 、Ｃ７−Ｈ）。
Ｊ ÷５Ｈｚ 、８ Ｈｚ 、Ｃ７−Ｈ）。
６．７４（ＩＨ，ｓ、チアゾールＣ５−Ｈ）、 ７．
１５（３Ｈ，ｂｓ 。
１５（３Ｈ，ｂｓ 。
−ＮＨ３°）、 ９．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
−ＣＯＮＨ−）実施例２ ７β−アミノ−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾー
ル−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボ
ンｇ１ｏ、ｏｏｒを無水塩化メチレン１００ｍ１に懸濁
させ、０〜５℃でトリメチルシリルクロリド９．１６ｆ
を加え、さらに、同温度でトリエチルアミン８．５３Ｐ
を３０分を要して滴下し、同温度で１時間反応させる。
−ＣＯＮＨ−）実施例２ ７β−アミノ−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾー
ル−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボ
ンｇ１ｏ、ｏｏｒを無水塩化メチレン１００ｍ１に懸濁
させ、０〜５℃でトリメチルシリルクロリド９．１６ｆ
を加え、さらに、同温度でトリエチルアミン８．５３Ｐ
を３０分を要して滴下し、同温度で１時間反応させる。
反応液を一３０℃に冷却し、２−（２−アミノ−４−ヒ
ドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）
−メトキフイミノ酢酸クロリドの臭化水素酸塩１２．８
７ｆを−３０〜−２０℃で１０分間を要して加えた後、
０〜５℃で１．５時間反応させる。ついで、水５０ＩＩ
ｔｔを加えて水層を分取した後、アセトニトリル５０ｍ
を加える。炭酸す） ＩＪウムでＰＨ２，７に調整し、
不溶物を戸去した後、Ｆ液にジオキサン１６ｄを加え、
２３〜２７℃で１時間、さらに１８〜２２℃で１時間攪
拌する。得られた結晶を戸数すれば、融点１８３〜１８
５℃（分解）を示す７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（ｓ−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２
−イル）メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン酸の
ジオキサン付加体１５．１５Ｐ（収率７９．２ ’ｉ
）を得る。
ドロキシ−２−チアゾリン−４−イル）−２−（シン）
−メトキフイミノ酢酸クロリドの臭化水素酸塩１２．８
７ｆを−３０〜−２０℃で１０分間を要して加えた後、
０〜５℃で１．５時間反応させる。ついで、水５０ＩＩ
ｔｔを加えて水層を分取した後、アセトニトリル５０ｍ
を加える。炭酸す） ＩＪウムでＰＨ２，７に調整し、
不溶物を戸去した後、Ｆ液にジオキサン１６ｄを加え、
２３〜２７℃で１時間、さらに１８〜２２℃で１時間攪
拌する。得られた結晶を戸数すれば、融点１８３〜１８
５℃（分解）を示す７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−［（ｓ−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２
−イル）メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン酸の
ジオキサン付加体１５．１５Ｐ（収率７９．２ ’ｉ
）を得る。
なお、この化合物の物性（ＩＲ，ＮＭＲ）は実施例１で
得られたものと一致した。
得られたものと一致した。
実施例３
（１）７β−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−Ｐ２−メトキシイミノアセトアミド）−３
−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メ
チル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン酸のジオキサン
付加体１０．００？を水２５ｍに懸濁させ、１８〜２２
℃で炭酸水素ナトリウム１．４８□２を１０分間を要し
て添加して溶解させる。ついで、塩化メチレン５ｏ−を
加えて１０分間攪拌した後、水層を分散する。再び塩化
メチレン５０−を加えて１ｏ分間攪拌し、水層を分取す
る。ついで、アセトン３８ａ／を加えて２Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ５，０に調整し、活性炭５００■を添加して１０分間
攪拌した後、セライトＦ遇する。戸滓をアセトン７−お
よび水５ｍの混合溶媒で洗浄し、ろ液を２３〜２７℃で
２Ｎ−塩酸でｐＨ２，７に調整した後、同温度で３０分
間。
４−イル）−Ｐ２−メトキシイミノアセトアミド）−３
−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メ
チル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン酸のジオキサン
付加体１０．００？を水２５ｍに懸濁させ、１８〜２２
℃で炭酸水素ナトリウム１．４８□２を１０分間を要し
て添加して溶解させる。ついで、塩化メチレン５ｏ−を
加えて１０分間攪拌した後、水層を分散する。再び塩化
メチレン５０−を加えて１ｏ分間攪拌し、水層を分取す
る。ついで、アセトン３８ａ／を加えて２Ｎ−塩酸でｐ
Ｈ５，０に調整し、活性炭５００■を添加して１０分間
攪拌した後、セライトＦ遇する。戸滓をアセトン７−お
よび水５ｍの混合溶媒で洗浄し、ろ液を２３〜２７℃で
２Ｎ−塩酸でｐＨ２，７に調整した後、同温度で３０分
間。
さらに１８〜２２℃で３０分間攪拌する。得られた結晶
を濾過し、５０４−アセトン５ｄおよび水１５−で２回
ずつ順次洗浄した後乾燥すれば、４点１４９〜１５３℃
（分解）を示す７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イ
ル）メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン酸の１／
４アセトン付加体６．８６Ｆ（収率７８，９憾）を得る
。
を濾過し、５０４−アセトン５ｄおよび水１５−で２回
ずつ順次洗浄した後乾燥すれば、４点１４９〜１５３℃
（分解）を示す７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド
］−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イ
ル）メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン酸の１／
４アセトン付加体６．８６Ｆ（収率７８，９憾）を得る
。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−１；νｃ＝ｏ １７７０．１６９０
〜１６１ＯＮＭＲ（ｄｄ−ＤＭＳＯ）δ値； ２．０９ （１，５Ｈ、ｆｉ 、 １７．アセトｙ）、
２．４７（３Ｈ＋ａ＊ＣＨａ）、 ３．４６（２
Ｈ，ｂｓ、Ｃｚ−Ｈ）、 ３．８５（３Ｈ。
〜１６１ＯＮＭＲ（ｄｄ−ＤＭＳＯ）δ値； ２．０９ （１，５Ｈ、ｆｉ 、 １７．アセトｙ）、
２．４７（３Ｈ＋ａ＊ＣＨａ）、 ３．４６（２
Ｈ，ｂｓ、Ｃｚ−Ｈ）、 ３．８５（３Ｈ。
ａ、−０ＣＨａ）、 ５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、Ｃａ−Ｈ）。
ｚ、Ｃａ−Ｈ）。
５．４１ （３Ｈ，ｂ ｓ 、−ＮＨａΦ）、 ５．
６４（２Ｈ，ｂｓ。
６４（２Ｈ，ｂｓ。
Ｃａ−ＣＨ２）、５．８１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
、８Ｈｚ。
、８Ｈｚ。
Ｃ７−Ｈ）、６．７１（ＩＨ，ａ、チアゾールＣ５−Ｈ
）。
）。
９．６４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、−ＣＯＮＨ−）１２
） ｆｉｌで得られた７β−Ｃ（Ｚ）−２−（ｚ−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラソール
−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン
酸の１４アセトン付加体５．０Ｏｆをメタノール１ｏ−
に懸濁させ、１８〜２２℃で１時間攪拌する。得られた
結晶を戸数し、メタノール３．８−で洗浄した後乾燥す
れば、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
′４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メ
チル］−Δ３−セフェムー４−カルボン酸４．００９（
収率８２．３係）を得る。
） ｆｉｌで得られた７β−Ｃ（Ｚ）−２−（ｚ−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラソール
−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン
酸の１４アセトン付加体５．０Ｏｆをメタノール１ｏ−
に懸濁させ、１８〜２２℃で１時間攪拌する。得られた
結晶を戸数し、メタノール３．８−で洗浄した後乾燥す
れば、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
′４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メ
チル］−Δ３−セフェムー４−カルボン酸４．００９（
収率８２．３係）を得る。
ＮＭＲ（ｄｄ−ＤＭＳＯ）δ値；
２．５７（３Ｈ，ｓ、−ＣＨａ）、 ３．４７（２Ｈ
，ｂｇ、Ｃｚ−Ｈ）。
，ｂｇ、Ｃｚ−Ｈ）。
３．８６（３Ｈ，ａ、−０ＣＨａ）、 ５．１５（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。
Ｃ５−Ｈ）、 ５．６５（２Ｈ，ｂａ、Ｃ５−ＣＨ２
）、 ５．８１（ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ、
Ｃ７−Ｈ）、６．７３（ＩＨ。
）、 ５．８１（ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ、
Ｃ７−Ｈ）、６．７３（ＩＨ。
３、チアゾールＣ５−Ｈ）、６．９２（３Ｈ，ｂｓ、−
ＮＨ３Φ）。
ＮＨ３Φ）。
９．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ、−ＣＯＮＨ−）実施
例４ （１）７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン酸のジオキサン付
加体１０．０Ｏｆを９０幅エタノール３０ｄＫ懸濁させ
、２３〜２７℃で濃塩酸２．１−を加えて溶解させ、活
性炭１．００２を加えて１０分間攪拌する。ついで、セ
ライトｐ遇し、Ｐ滓を９０憾−エタノール１５ｄで洗浄
した後、Ｆ液に濃塩酸２．１ｄを加えて２３〜２７℃で
５時間攪拌する。得られた結晶なＦ取し、９０％エタノ
ール５−で洗浄し乾燥すれば、融点１５６〜１５８℃（
分解）を示す７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル
）メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン酸の塩酸塩
６．８４ｔ（収率７５．２４）を得る。
例４ （１）７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチ
ル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン酸のジオキサン付
加体１０．０Ｏｆを９０幅エタノール３０ｄＫ懸濁させ
、２３〜２７℃で濃塩酸２．１−を加えて溶解させ、活
性炭１．００２を加えて１０分間攪拌する。ついで、セ
ライトｐ遇し、Ｐ滓を９０憾−エタノール１５ｄで洗浄
した後、Ｆ液に濃塩酸２．１ｄを加えて２３〜２７℃で
５時間攪拌する。得られた結晶なＦ取し、９０％エタノ
ール５−で洗浄し乾燥すれば、融点１５６〜１５８℃（
分解）を示す７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−［（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル
）メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン酸の塩酸塩
６．８４ｔ（収率７５．２４）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−１；νｃ＝ｏ １７７０．１７２０
．１６８０〜１６２ＯＮＭＲ（ｄａ −ＤＭＳ Ｏ）δ
値； ２．４８（３Ｈ，ｓ、−ＣＨａ）、 ３．６１（２Ｈ
，ｂｓ、Ｃ２−Ｈ）。
．１６８０〜１６２ＯＮＭＲ（ｄａ −ＤＭＳ Ｏ）δ
値； ２．４８（３Ｈ，ｓ、−ＣＨａ）、 ３．６１（２Ｈ
，ｂｓ、Ｃ２−Ｈ）。
３．９９（３Ｈ，ａ、−０ＣＨａ）、 ５．２０（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。
Ｃａ−Ｈ）、 ５．６８（２Ｈ，ｂｓ、Ｃ５−ＣＨ２
）、 ５．８１（ＩＨ，ｄｄ、ＪＷ５Ｈｚ、８Ｈｚ、Ｃ
７−Ｈ）、 ６．４１（３Ｈ。
）、 ５．８１（ＩＨ，ｄｄ、ＪＷ５Ｈｚ、８Ｈｚ、Ｃ
７−Ｈ）、 ６．４１（３Ｈ。
ｂＳ ｅ −ＮＨ３°） ＋ ６．９７ （ＩＨｔ
ｓ ｅチアゾールＣ，−Ｈ）。
ｓ ｅチアゾールＣ，−Ｈ）。
９．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈ２，−ＣＯＮＨ−）＋２
） ’７β−［：（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
３−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）
メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン酸の塩酸塩５
，２０９をｌ１ｍのメタノールに８％させ、２５℃でプ
ロピレンオキサイド１、１７ ｆを添加した後、２３〜
２７℃で１．５時間攪拌する。得られた結晶を１取し、
メタノール３ｄで２回洗浄し乾燥すれば、７β−〔（２
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−４（５−メチル−２
Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェ
ムー４−カルボン酸３．６１ｔ（収率７４．７％）を得
る。なお、この化合物の物性（ＮＭＲ）は、冥施例３（
２）ｒ得られたものと一致した。
） ’７β−［：（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
３−（（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）
メチル〕−Δ３−セフェムー４−カルボン酸の塩酸塩５
，２０９をｌ１ｍのメタノールに８％させ、２５℃でプ
ロピレンオキサイド１、１７ ｆを添加した後、２３〜
２７℃で１．５時間攪拌する。得られた結晶を１取し、
メタノール３ｄで２回洗浄し乾燥すれば、７β−〔（２
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−４（５−メチル−２
Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル〕−Δ３−セフェ
ムー４−カルボン酸３．６１ｔ（収率７４．７％）を得
る。なお、この化合物の物性（ＮＭＲ）は、冥施例３（
２）ｒ得られたものと一致した。
実施例５
７β−［（Ｚ）−ｚ−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−［（５
−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−
Δ３−セフェムー４−カルボン酸のジオキサン付加体３
．５０ｆを水２１１Ｉｔに懸濁させ、１３〜１７℃で炭
酸水素ナトリウム５２０１１１９を１０分間を要して加
えて溶解させる。ついで、２Ｎ−塩酸でｐＨ２，７に１
４整し。
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−［（５
−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチル］−
Δ３−セフェムー４−カルボン酸のジオキサン付加体３
．５０ｆを水２１１Ｉｔに懸濁させ、１３〜１７℃で炭
酸水素ナトリウム５２０１１１９を１０分間を要して加
えて溶解させる。ついで、２Ｎ−塩酸でｐＨ２，７に１
４整し。
同温度で１０分間攪拌する。得られた結晶なｐ取し、水
５−で２回洗浄し乾燥すれば、７β−［（Ｚ） −２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（５−メチル−２Ｈ−テト
ラゾール−２−イル）メチル）−Δ３−セフェムー４−
カルボン＃２．３５Ｆ（収率７９．４％）な得る。なお
、この化合物の物性（ＮＭＲ）は実施例３（２）で得ら
れたものと一致した。
５−で２回洗浄し乾燥すれば、７β−［（Ｚ） −２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔（５−メチル−２Ｈ−テト
ラゾール−２−イル）メチル）−Δ３−セフェムー４−
カルボン＃２．３５Ｆ（収率７９．４％）な得る。なお
、この化合物の物性（ＮＭＲ）は実施例３（２）で得ら
れたものと一致した。
Claims (1)
- （１）次の化学式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で表わされる化合物（シン異性体）〔 I 〕またはその
塩を精製するに当り、化学式〔 I 〕で表わされる化合
物をジオキサンで処理して得られるジオキサン付加化合
物（シン異性体）〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 を単離し、ついでジオキサンを脱離させることを特徴と
する化学式〔 I 〕で表わされる化合物（シン異性体）
またはその塩の精製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60206232A JPH08831B2 (ja) | 1985-09-20 | 1985-09-20 | セファロスポリンの精製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60206232A JPH08831B2 (ja) | 1985-09-20 | 1985-09-20 | セファロスポリンの精製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6267089A true JPS6267089A (ja) | 1987-03-26 |
| JPH08831B2 JPH08831B2 (ja) | 1996-01-10 |
Family
ID=16519945
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60206232A Expired - Lifetime JPH08831B2 (ja) | 1985-09-20 | 1985-09-20 | セファロスポリンの精製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08831B2 (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5283574A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Lilly Co Eli | Sephamandol salt crystal containing dioxane |
| JPS5661388A (en) * | 1979-10-09 | 1981-05-26 | Lilly Co Eli | Cephalosporin solvate |
| JPS5799592A (en) * | 1980-12-13 | 1982-06-21 | Toyama Chem Co Ltd | Novel cephalosporins |
-
1985
- 1985-09-20 JP JP60206232A patent/JPH08831B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5283574A (en) * | 1976-01-01 | 1977-07-12 | Lilly Co Eli | Sephamandol salt crystal containing dioxane |
| JPS5661388A (en) * | 1979-10-09 | 1981-05-26 | Lilly Co Eli | Cephalosporin solvate |
| JPS5799592A (en) * | 1980-12-13 | 1982-06-21 | Toyama Chem Co Ltd | Novel cephalosporins |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH08831B2 (ja) | 1996-01-10 |
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