JPS606695A

JPS606695A - セフアロスポリン誘導体

Info

Publication number: JPS606695A
Application number: JP58114275A
Authority: JP
Inventors: Daiei Tsunemoto; 常本　大英; Takeo Kobori; 武夫小堀; Sei Kondo; 近藤　聖; Yasuo Murakami; 村上　安夫; Kichi Toshioka; 利岡　佶; Osamu Sakuma; 修佐久間; Etsuko Kojima; 小嶋　悦子; Katsumi Daimon; 克己大門
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1983-06-27
Filing date: 1983-06-27
Publication date: 1985-01-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式る基、ｌＬｌは水素原子又紘アミノ基の保護基、Ｒ２は
水素原子、環生成カチオン又はカルボン酸の保護基であ
シ、几３祉水素原子又は核性化合物ｙ！４基でアム）で
表わされるセファロスポリン誘導体に関する。

従来、ペニシリン及びセファロスポリン系化合物はダラ
ム陽性菌、グラム陰性菌に対し、広い抗菌活性を示し、
いくつかの半合成ペニシリン又はセファロスポリンが市
販され、各種感染性疾病の治療剤として臨床的に用いら
れている。

しかし、臨床上重篤な感染症の原因となる←ｐａ菌や変
形菌等、に対して抗醒活性を示す治療剤は数少ない。ま
た、これら市販の薬剤は耐性菌により産生されるβ−ラ
クタマーゼに対し不安定であシ、現在臨床上問題とされ
る薬剤側性菌に対し抗菌活性が低い等の欠点がある〔ニ
ューヨーク市アカデミツクプレス１９７２年発行、Ｈ，
）１．フリン編、第１１箪Ｗ−Ｅ、　ウィック１−セフ
ァロスポリンａ及びペニシリン類、化学及び生物学ｊ　
（Ｗ、ＬＷｉｃｋ　１ｅｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　
ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ。

Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　Ｊ　、
　Ｍ、Ｈ，Ｆｌｙｎｎ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓ
ｓ−Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｎ、　Ｙ−＋１９７２：第１
１章）。したがってこのような病原菌に対し有効な抗菌
性を有するβ−ラクタム系化合物の探索が現在も続行さ
れている。

本発明者らは、前記一般式（Ｉ）で示されるセファロス
ポリン篩纒体の合成に成功し、これらが広範囲な抗菌ス
ペクトルを有し、ダラム陽性菌のみならず、グラム陰性
菌、特に前述した臨床上問題とされている緑膿菌、変形
菌、大腸菌に対して抗菌力を示し、更に耐性グラム陰性
菌に対しても抗−菌活性を示すことを見出した。

前記一般式α）で表される本発明の化合物について更に
詳しく説明す、る。

で表わされる基である。式中のＲは、水素原子又はアミ
ノ基の保護基である。アミン基の保誰基とは、第３級ブ
トキシカルボニル、ホルミル、クロロアセチル、トリチ
ル、アルキルシリル基など除却水分解又は水添分解によ
り容易に脱離できる】）１１常アミノ基の保麟基として
使用される基である。

Ｂ２は水素原子、塩生成カチオン又Ｌカルボン酸の保設
基である。、環生成カチオンとしてはアルカリ金属、ア
ルカリ土類金錫、アンモニウムイオン１　が挙けられ、
カルボン酸の保際基としてはアルキル基、低級アルコキ
シメチル基、低級アルキルチオメチル基、低級アルカノ
イルオキシメチル基、アラルキル基、了り−ル基、シリ
ル基等の従来のペニシリン及びセファロスポリン系化合
物で通常使用されているものが挙けられる。

几３は水素原子又は核性化合物の残基である鱒５求核性
化合物残基としては、例えばヒドロキシ基、メルカプト
基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、３−オ
キソブチリルオキシ基、３−カルボキシプロピオニルオ
キシ基、３−エトキシカルバモイルプロビオニルオキシ
基、４−カルボキシブチリルオキシ基等の直換されてい
てもよい炭素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アシルオ
キシ基、マンゾリルオキシ基、２−カルボキシ波ンゾイ
ルオキ７基、２−（カルボエトキシカルノ（モイル）ベ
ンゾイルオキシ基、２−（カルボエトキシス＃７７モイ
ル）ベンゾイルオキシ基等の置換すれていてもよい芳香
族カルボン酸アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、
フェニルグリシルオキシ基、あるいはこれらの核性化合
物残基が更にアルキル基、アシル基等で置換されていて
もよく、この場合、置換基の数は通常１〜２個である。

あるいは核性化合物残基１ｔｓＨ第４級アンモニウム塩
であってもよく、又Ｓを介して結合したへテロ環すなわ
ち、ヘテロ環チオ基會も表わす。ここにペテロ環とは、
０、Ｓ又はＮから選はれた１〜４個の異種原子を含有す
る５〜６員項でおって、窒Ｉ子は薯キシド化されていて
もよい。こＪｔらの異項環として社例えはピリジル基、
Ｎ−オＡシトピリジル基、ピリダジニル基、Ｎ−オキシ
トビ１】ダシニル基、ピラゾリル基、ジアゾリル基、グ
ーアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾ１】ル
基、トリアゾリル基、テトラゾリル基等が繁用される。

又、これらのへテロ環上には例えば医素数１〜３の低級
アルキル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基　／％ロ
ゲン原子、トリノ・ログノｇｔ、換低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基
、カルバモイル基、炭素数１〜３のジ低級アルキルアミ
ン低級アルキル基、カルボキシメチル等の置換基を有し
てもよい。ヘテロ環にこれらの＠挨基が置換する場合、
置換基の数は通常１〜２個である。几３で示される第４
級アンモニウム基としては、例えはピリジニウム、メチ
ルピリジニウム、３−クロロピリジニウム、３−ブロモ
ピリジニウム、３−ヨードピリジニウム、４−カルバモ
イルピリジニウム、４−（Ｎ−ヒドロキシメチルカルバ
モイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−カルボメトキシカル
バモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−シアノカルバモイ
ル）ピリジニウム、４−（カルボキシメチル）ピリジニ
ウム、４−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム、４−（
トリフルオロメチル）ピリジニウム、キノ１片ム、又は
ルチジウム等が素剤される。

本光明の前記一般式■で表わされる化合物の内、Ｈ１Ｙが−８−Ｃ−で表わされる基の化合物は下記の反応式
に従い、製造することができる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２及び几３は前記に同じであシ、ｘは
ハロゲン原子であシ、Ｍはアルカリ金属原子又はアルカ
リ土類金属原子でおる。）〔第Ａ−１工程〕本工程は前記一般式（２）で表わされるα−ノ・ロメチ
レンチアゾール酢酸誘導体と前記一般式（ｍ）で表わさ
れるチオシアン酸塩とを反応させ、前記一般式（Ｗ）で
表わされるα−チオシアノメチレンチアゾール酢酸を製
造するものである。　゛本工程で原料として用いる前記
一般式（Ｉｔ）で表わ″されるα−ノ・ロメチレンチア
ゾール酢酸誘導体はα−ホルミルチアゾール酢酸にハロ
ゲンイヒ試斉ｊを作用させることによって容易に製造で
きる化合物である〔％−開昭５７−６７５８１号参照〕
。

本工程を行うには極性゛溶媒中で行うことが好まシく、
例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル系
溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホルトリアミド等のアミド系溶媒、ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒を使用する
ことができる。反応は０〜１ｏｏｔ：’で行なうことが
できるが、簡便かつ円滑に反応が進行する点で室温付近
が好ましい。

〔Ｋ５ＪＡ−２工程〕本工程は前記〔第Ａ−１工程〕で得られる前記一般式（
ｌｌｉ’）で表わされるα−チオシアノメチレンチアゾ
ール酢酸と前記一般式（Ｖ）で表わされる３−置換セフ
ァソスボラン酸誘導体とを反応させ、前記一般式（工す
で表わされる化合物？、＃造するものである。

本工程で原料として用いる前記一般式（Ｖ）で表わされ
る３−置換セファロスポラン酸誘導体祉一般に工業的に
入手可能である。

本工程は脱水縮合剤の存在下に行なうことが必景である
。脱水縮合剤としては通常Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカ
ルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ／−モルホリノ
エ、チルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニル（２−メチルイミダゾー
ル）、オキシ塩化リン、三塩化リン、２−クロロ−１，
３，２−ジオキサホスホランまたはオキザリルクロリド
等を用いることができる。縮合剤の使用敞は一般式（Ｖ
）の化合物に対して通常１〜２当量用いるものである。

本工程を円滑に行うためには塩基の存在下に行うことが
好ましい。塩基としては苛性アルカリ、炭酸アルカリ、
重炭酸アルカリ、酢酸アルカリ等の無機塩基、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリ
ジシ、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
ルチジン、コリジン等の第３級アミン、ジエチルアミン
、ジシクロヘキシルアミン等の第２級アミンを挙けるこ
とができる。

本工程は溶媒中で行うことが好ましく、例えはジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル糸溶媒、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン糸溶臨、塩化メチレン、
クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒を
使用することができ、これらの溶奴は水と混合して用い
ることもできる〇反応は特に限定するものではないが、通常ＯＣ〜呈温で
行うものである。

又、本工程の前記一般式（■）で表わされるｃｔ　−チ
オシアノメチレンチアゾール酢酸は通常、の酸アミドの
合成に用いられる反応性紡導体に変換した後、前記一般
式（Ｖ）で表わされる３−！換セファロスポラン酸肪導
体と反応させることができる。

具体的な例として一般式（ｌｖ）で表わされる化合物の
酸ハロゲン化物、酸無水物、有機又り無機酸との混酸無
水物、活性酸アミド、酸シアニド、活性エステル、酸ア
ジド等が挙けられ、特に酸塩化物、混酸無水物及び活性
アミドに変換して用いることが好ましい。

混酸無水物の例としてれ、脂肪族カルボン酸、芳香族カ
ルボ／酸、アルキル炭酸、アルアルキル炭酸、ジアルキ
ルリン酸、ジフェニルリン酸、メタンスルホン酸、ｐ−
）ルエンスルホン酸等との混酸無水物が鯖けられ、活性
エステルの例としてハ、シアノメチルエステル、を換フ
ェニルエステル、置換ベンジルエステル、置換チェニル
エステル等が挙けられ、また活性酸アミドの例としては
、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラ
ゾール、トリアゾール、テトラゾール等の酸アミドが埜
けられる。

この反応は前記の溶媒を好適に使用することかできるが
、更にメタノール、エタノール等のアルコール系ｔ６１
１！、・ベンゼン、トルエン等Ｏ芳香族Ｗ化水素系溶媒
も使用することができる。反応はＩｒ￥に限定されない
が、通常ｏｃ−ｇ温で行なうことができる。

紘下記の反応式に従い製造できる。

〔第Ｂ−１工程〕本工程は前記一般式（Ｗ）で表わされる化合物と一般式
（■）で表わされるアセチルメチレンホス・ホラン誘尋
体とを反応させ、一般式備）で表わされる化合物を製造
するものである。

木工蝉の原料である前記一般式（■）で表わされる化合
物は２−オキソ−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸と７−アミノセファロスポラン酸誘導体との反
応で容易に製造できる化合物である（下記参考側参照）
。又、前記一般式（■）で表わされるアセチルメチレン
ホスポラン訪導体はアセチルメチレンホスホニウム塩を
塩基で処理することにより・陶製される（　Ｆ　、　Ｈ
ａｍｉ　ｒ６４１８゜Ｄｅｒｓｈｏｗｉｔｚ、　Ｊ、　
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、＋　２２＋　４１　（１９５７）
）。

本工程を行うにあたっては溶媒中で行うことが好ましく
、例えば第Ａ−２工程と同様の溶媒を用いることができ
る。反応社ｏ〜１ｏｏｃの範囲を選ぶことによシ円滑に
進行する。

〔第Ｂ−２工程〕本工程は前記第Ｂ−１工程で得られる前記一般式（■）
で表わされる化合物をハロゲン化試剤と反応させ、前記
一般式（Ｉ’って表わされる化合物を製造するものであ
る。

本工程でいうハロゲン化試剤とは塩化チオニル、三塩化
リン、五塩化リン、オキシ塩化りン等を例解できる。

本工程を行うにあたりては溶媒の使用が好ましく、第Ａ
−２工程の溶媒と同様のものを使用することができる。

反応は０〜１００Ｃを選ぶことにより円滑に進行するも
のである。

以上に詳記したごとき製造法によって得られるセファロ
スｄ゛リン肪専体は、例えばカラムクロマトグラフィー
、抽出法、沈殿法、書結晶等それ自体公知の処理手段に
よって精製することができる。

また、資すれｔｆＰ）ｒｍの塩、エステル等にそれ自体
公知の方法で変換することができる。

本強明のセファロスポリン誘導体はブドウ球菌親、連鎖
球ｍｌＬバチルス属（炭痘菌等）、コリネバクテリウム
Ｊ！１％（ジフテリア′＃）、ミコバクテリウムＭ（結
核ｆｌｉ等）、ナイセリア属（淋菌等）、シェードモナ
ス属（緑ｓ菌等）、ニジエリシア属（大腸菌等）、シト
ロバクタ−属、サルモネラ属、シゲラＭ（赤痢菌等）、
クレブシェラ＃１％（肺炎桿菌等）、エンテロバクタ−
柄、セラチア属、プロテウス族、−プリオ属（コレラ菌
等）、ボルデテラ机（百日咳菌等）、ヘモフィルス属（
インフルエンザ菌等）、プルセラ属、連鎖桿菌鵜（軟性
下ｆａ菌等）、クロストリジウム、バクテロイデス、フ
ンバクテリウム、ペプトコツカス、ベプトストレプトコ
ツカス、ペーヨネラ、ニーバクテリウム、プロピオニバ
クテリウム、スピロヘーター等に有効に作用する広範囲
の抗菌スペクトルを持っているＯ以下、紗考例及び実施例によシ本発明を更に詳細に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

参考例１（１）　（２）２−クロロメチレン−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）酢酸０．８０ｇヲＤＭＦ　１２ｒＭトｆオシア
ン酸ナトリウム０．４７ｇに加え、４ｏｃで１６時間攪
拌した。次いで、反応液を水１１０ｄ中に注加した。析
出物をＦ取、水洗、乾燥し、２−チオシアノメチレン−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）酢酸の褐色無
定形結晶０．７２ｇを得た。

２−チオシアノメチレン−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）酢酸ＩＲ（ＫＢｒ）：　２１６０，１７７０＊　１６８０＊
１６４０ｃｆｎ−”ＮＭＲ！５　（ｄ、−ＤＭＳＯ）：
　７．０４　（ｓ、ＩＨ）、７．８５（ｓ、ＩＨ）・参考例２（３）２−チオシアノメチレン−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）酢酸１．０ｇを乾燥Ｔ　ＨＦ３０ｔｎｌに
懸濁後、水冷下、トリエチルアミン１．８−を加え、室
温で１．５時間攪拌した。この溶液に、水冷下、乾燥Ｔ
）ｌＦ５ｄに溶解したクロロアセチルクロライド０．５
３Ｂｇ゛を滴下後、室温で１．４時間撹拌した。次いで
、水５０１４を加え、１０チリン酸にてｐ　Ｈ７，０と
し、ＴＨＦを留去後、ｐＨ２，０とし。

析出結晶をｐ取、水洗、乾燥し、２−チオシアノメチレ
ン−２−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸の淡褐色結晶１．ｚｇｇ＊得た。

２−チオシアノメチレン−２−（２−クロロアセチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸ＩＲ（ＫＢｒ）：　２
１６０，１６８０ｃｒｎ−”ＮＭＲδ　（ｄ　６−　Ｄ
ＭＳＯ）　二　４．３Ｂ　（ｓ、２Ｈ）　、　７．５７
（ｓ、　ＩＨ）、７．９２　（ｓ、　ＩＨ）。

実施例１（４） −）（５）２−チオシアノメチレン−２−（２−クロロアセチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢＆０．５ｇと７−アミノ
−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リルエステル０．７４ｇｔ−乾燥ＴＨＦ２５ｍＪに溶解
し、室温下、ジサイクロへキシルカルボジイミド０．４
ｇを加え、同温度で３０分攪拌した。次いで、酢酸エチ
ル２ｏｄを加え、不溶物をｐ別後、飽和食塩水洗浄、硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにがけ精製
し、？−（５−（２−クロロアセチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−イミノ−４−オキソ−１，３−ジヒ
ドロチアジン−３−イル〕−３−（１−メチル−ＩＨ−
ナト２ゾールー５−イル）チオメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの淡黄色結晶０
．４９ｇを得た。・７−（５−（２−クロロアセチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−イミノ−４−オキソ
−１゜３−ジヒドロチアジン−３−イル）−３−（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルエ几（ＫＢｒ）：　１７７５−１７１５−１６４５ｃＩ
ｎ　”ＮＭＲδ（ｄａ　ＤＭ８０）　：　３．８　（ｂ
ｓ＝　２Ｈ）＊　３−８８ＣＢｅ　３Ｈ）ｔ　４．３９
　（ａｔ　２Ｈ）ｔ５．３９　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　
ＩＨ）、　６．４３（ｃｌ＃Ｊ＝ＳＨｚ−ＩＨ）　ｅ　
６．９２　Ｃ５ｅＩＨ）、　７．３７　（亀１０Ｈ）、
　７．８４（ｓ、ＩＨ）ｔ　８．７７　（ｓｔ　ＩＨ）
。

実施例２７−（５−（２−クロロアセチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−イミノ−４−オキソ−１，３−ジヒドロ
チアジン−３−イル）−３−（１−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
一ルボン酸ベイズヒドリルエステル２９７．５ｑを乾燥
ＴＨＦ７ｍｌに溶解し、チオウレア３４．９ａｖを加え
、５０ｐで８時間攪拌した。次いで、ＴＨＦを留去し、
酢酸エチルを加え、水洗、飽和食塩水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ精製し、７−
（５，−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−イ
ミノ−４−オキソ−１，３−ジヒドロチアジン−３−イ
ル）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−センエム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリルエステルの淡黄色結晶１２０．９■を得た。

７−［５−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
イミノ−４−オキソ−１，３−ジヒドロチアジン−３−
イル）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステルＩ几（ＫＢｒ）：　１７７５，１７
１５，１６３５ｃｂＮＭ几δ（ＣＤ（Ｊ、）　：　３．
７５　（ｓ、　３Ｈ）、　４．３０（ｂｓ、　ＩＨ）、
　５．１２　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ。

ＩＨ）、　６．２０　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　１）１）
−６，９２（ｓｒ　ＩＨＬ　８．４８　（ｓ、　ＩＨ）
９ど− 実一流側３（７）７−［５−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
イミノ−４−オキソ−１，３−ジヒドロチアジン−３−
イル）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ペン
ズヒードリルエステル１２０ｑを塩化メチレン０．２４
　Ｉｌｌに溶解し、水冷下、アニソール０；　１２ｄと
トリフルオロ酢酸０．２４ｍｌを加え、同温度で３０分
攪拌した。次いで、酢酸エチル５ｄを加え、飽和炭酸水
素ナトリウムにてｐＨ６，５とし、分液後、ＩＮ塩酸に
てｐＨ２，８とした。

析出結晶をＦ取、水洗、乾燥し、７−（５−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−イミノ−４−オキソ−
１，３−ジヒドロチアジン−３−イル°〕−３−（１−
メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸の無色結晶７１ｑを得た
。

７−（５−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
イミノ−４−オキソ−１，３−ジヒドロチアジン−３−
イル）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ＩＲ（Ｋ）３ｒ）：　１７６０，１６２５ｃ＋ｙ＋　”
−ＮＭＨδ（ｄａ−ＤＭＳＯ）：　３．６５　（ｄ−Ｊ
＝＝２１Ｈｚ。

ＩＨ）　３．８８　（ｄ、　Ｊ＝２１Ｈｚｔ　ＩＨ）。

３．９５　（ｓｏ　３Ｈ）　−４，２５（ｄ−Ｊ＝１８
Ｈｚ、ＩＨ）、４．５０　（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ、ＩＨ）
＊　５．３３　（ｄ−Ｊ＝５）１ｚ。

ＩＨ）　ｓ　６．３１　（ｄ−Ｊ＝５Ｈｚ＊　ＩＨ）　
−７，２８（ｓｏ　ＩＨ）＝　８．５９　（ｓ、　１Ｂ
）−参考例３（９）水酸化ナトリウム１．５２ｇを水２７ｍ１に溶解し、水
冷下、２−オキソ−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸エチル５．４ｇを加
え、室温で１時間攪拌した。次いで、水２００ゴを加え
、ＩＮ塩酸にてｐＨ２，５とした。析出結晶ｔＰ取、水
洗、乾燥し、２−オキソ−２−（２−１−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）酢酸の無色結晶４
．８１　ｇ　を得た。

２−；４−＋７−２−　（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７２０，１６８０，１５６０ｃｒ
ｎＮＭＲδ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　：　１．５０　（ｓ、
　９）１）、８．３３（ｓｔ　ＩＨ）参考例４（１０）２−オキソ−２−（２−１−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）西ｒ酸１３５η及び７−アミノ
−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル２４−８ｑｔ無水アセトニトリル３ｍＪに懸濁
し、室温下、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキシリン１３６ｑを加え、２時間攪拌
した。析出結晶をＦ取、アセトン洗浄、乾燥し、７−（
２−オキソ−２−（２−１−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（１，３
゜４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルの淡黄
色結晶２５０ｑを得た。

７−〔２−オキソ−２−（２−１−ブトキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−（
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステルＩＲ（ＫＢｒ）：　１’１７５−１７１０．１６６０ｚ
　・ＮＭＩ（δ（ｄ、−ＤＭＳＯ）：　１．５０　（ｓ
、９Ｈ）ｙ３．８１（ｂｓ、２Ｈ）、４３０　（ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ。

ＩＨ）　ｔ　４．６０　（ｄ−Ｊ＝１４Ｈｚ＃ＩＨ）　
１５．２８　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、１’Ｈ）、５．９３
（ｄｄ、　Ｊ＝ｓｔ　８Ｈｚｔ　ＩＨ）、６．９８　（
ｓ。

ＩＨ）＝　７．４０　（ｂｓ、１０Ｈ）、　８．４ＣＦ
　（ｓ。

ＩＨ）、　９．４８　（ｓ、　ＩＨ）、９．９０　（ｄ
。

Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、１１．９　（ｂｓ、ＩＨ）。

参考例５（１１）−→ （１２）７−〔２−オキソ−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
３７ｓｙｔ無水エタノール５ｄに懸濁し、トリフェニル
アセチルメチレンホスホラン１９１１１’ｆｔ：加え、
室温で２４時間攪拌した。次いで、酢酸エチルを加え、
水洗、飽和食塩水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。

減圧下、溶媒をａｌＩＡシ、析出結晶をＦ取、水洗、乾
燥し、７−（３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−オキソ−５−メチル−５
−ヒト四キシピロリジンー３−エン−１−イル）　−３
−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テルの無色結晶２００ｑを得た。

７−（３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−オキシー５−メチル−５−ヒド
ロキシピロリジン−３−エン−１−イル］　−３−（１
，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−力、ルボン酸ベンズヒドリルエステルＩＲ（ＫＢｒ）：　１７８５．１７１５ｍＮＭ几δ（ｄ
６−ＤＭ８０）　：　１．４５　（ｓ、　３Ｈ）、　１
．５０（ｓ、９Ｈ）　−３，７０（ｂ　Ｓ、　２Ｈ）　
、４．３１（ｄ、　Ｊ＝１４１（ｚｅ　ＩＨ）、　４．
６８　（ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、　ｘ）ｉ）ｔ　５．２５　（ｄ、　Ｊ＝
４）Ｉｚ。

ＩＭ）　＝　５．４２　Ｃ４Ｊ＝４Ｈｚ−ＩＨ）　ｔ　
６−５３（ｓ、　１１（）、　６．９５　（ｓ、　ＩＨ
）、　７．１８（ｓ、　ＩＨ）、　’１．２〜７．４　
（＋ｎ＋　ｌ０Ｈ）。

７．８０　（ｓ、　ＩＨ）　９．５１　（ｓｔ　ＩＨ）
。

１１．６　（ｂｓ、　ＩＨ）一実施例４（１２）−シ（１３）７−（３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−オキソ−５−メチル−５−ヒド
ロキシピロリジン−３−エン−ｌ−イル］−３−（１，
３４４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル３４
８１ｎｇを無水塩化メチレン７ｍｌに溶解し、水冷下、
ピリジン８７ｑと塩化チオニル６８１１９を加え、定温
で２時１１Ｊ１ｆｆｌ拌した２次いで、水２０ゴを加え
、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を合わせ、水洗、飽和食塩水洗後、硫醜マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下、溶謀を濃縮し、析出結晶をＦ
取、水洗、乾燥し、７−（３−（２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−５
−メチレンピロリジン−３−エン−１−イル］−３−（
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル
の淡褐色結晶３１０〜を得た。

７−（３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−オキソ−５−メチレンピロリジ
ン−３−エン−１−イル）−３−（１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステルＩＲ（ＫＢｒ）：　１７８５−１７２０．１６３０．１
５５０ｃｍ　’ＮＭＲδ　（ｄ−、−ＤｆｖｌＳＯ）　
：　１．４８　（ｓ、９Ｈ）、３．７１（ｂｓ、　２Ｈ
）、４．３０　（ｄ、　Ｊ＝１４１−１ｚ。

１ｌ−１）、　４．６６　（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈ逮、ＩＨ
）。

５．２〜５．４　（ｍ、　３Ｈ）、　６．０６　（ｄ、
　Ｊ＝５Ｈｚ＊　ＩＨ）、ｂ、９４　（ｓ、ｔＨ）、＋
　７．２〜７．６　（ｍ、１ｉｔ（）＝　７．８２　（
ｓ、ＩＨ）。

９．５０　（１＋　ＩＨＬ実施例５（１３）　−〉（１４）７−［３−（２−１−〕゛トトキシカルボニルアミノチ
アゾール−イル）−２−オキソ−５−メチレンピロリジ
ン−３−工ン−１−イル）−３−（１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル２４６　Ｉｑを無水
塩化メチレン０．５　ｍｌ及び−ノアニソール０．２５ａＪに溶解し、水冷下、トリフルオ
ロ酢酸０．５コを滴下後、同温度で１時間攪拌、次いで
、室温で２時間攪拌した。水冷下、反応液に酢酸エチル
と水を加え、５％炭炭水水素ナトリウム水溶液てｐＨ７
，５とじた後、水層を分取し、ＩＮ塩酸にてｐ）（２，
８とした。析出結晶をｐ取、水洗、乾燥し、７−（３−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−オキソ−５
−メチレンピロリジン−３−エン−１−イル）　−３−
（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオノ−チ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸の淡黄色結晶６０り
を得た。

？−（３−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
オキソ−５−メチレンピロリジン−３−エン−１−イル
）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７７０，１７０５ｎ　１６３０ｃ
ｒｎ−’ＮＭｋＬ　δ（ｄ、−ＤＭ８０）：　３．６６
　（ｂｓ、２Ｈ）。

４．３１　（ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ、　ＩＨ）、４．７１
　（ｄ。

Ｊ＝１４Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．１〜５．３　（ｍ、　
３Ｌｌ）５．９４　（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、ＩＨ）　−７，
１８（ｂｓ＝　ｚＨＬ　７．２７　（ｓ−ＩＨ）、７．
３４（ｓｔ　１）ｊ）、　９．５７　（ｓｔ　ＩＨ）。

応用例　′ 本発明のセファロスポリン銹導体の代表例について抗菌
活性を試験した。

抗菌活性は最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（単位μｇ　１
Ｉｌｌ　）で表し、測定線日本化学療法学会最小発育阻
止濃度測定法改訂委員会で規定の方法〔ケモセラｔ　−
（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　）第２９巻第１号第７６
〜７９頁（１９８１）’）に従って行った。

抗菌活性測定の結果は下記表に示すとおシであシ、化合
物は実施例番号で示した。なお括弧内は例中の番号であ
る。

手　続　補　正　＠（自発）昭和５９年５月２３ＦｉＩ特許庁長官　若杉和夫殿１、事件の表示昭和５８館特許願第１１４２７５号２゜発明の名称セファロスポリン誘導体３゜補正をする者明細書の「発明の詳細な説明」の欄５、補正の内容１）本願明細書第４頁８行の「几」を「几１」に訂−正
する。

２）同第１４頁１３行の」る。

３）同第１５頁１行のる。

４）同第２４貞３行の構造式の下にｒ（６）Ｊを４巾入
する。

以上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式ｆＬｌは水素原子又はアミノ基の保岐基、几２は水素原
子、環生成カチオン又はカルボン酸の保護基で１）、Ｂ
、ａ　Ｂ水素原子又は核性化合物残基である。）。