JPS6270322A - 医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、担体物質と医薬活性物質からなり、活性物質
が制御された遅放性を示す医薬製剤、およびその製造方
法に関する。

活性物質の一定な放出を確保し、したがって活性物質の
生体内製電を一定に保持でさるカブ１？ル、錠剤および
フィルムの剤型の医薬製剤は公知である。カプセルや錠
剤の場合、活性物質の放出は、たとえばフィルムコート
錠のＪ：うに、適当な＝１−ティングによって通常制御
される。持続放出性の剤型は、医薬活性物質を貸なる速
度で放出する異なる担体の顆粒混合物から製造すること
もできる。

活＋＋物質の遅延放出性を示す分割可能な錠剤はドイツ
公開明細μＩ第３３　１４　００３号によって知られて
いる。この乳化重合ポリアクリレートから調製された錠
剤では、放出速度は顆粒号−イズおＪ、び顆粒サイズの
分布に３１こって調節されている。

経皮的に適用されるシステムでは、活性物質の放出は、
特異的なｍ＜米国特許第３，７３１，６８３号）または
補助剤たとえばアミン類、脂肪もしくは高級アル」−ル
を用いることによって調整ぐきる。

従来技術において公知の、活性物質遅放性医薬製剤は、
実際上必ずしも満足できるものでは４ｒがった。ひとつ
には、フィルムで］−ティングされた錠剤は分割される
とその放出特性が変化するし、他１ノ、ドイツ公開明ｍ
ｓ第３３　１４　００３号によって公知の顆粒サイズに
よる活性物質の放出制御の可能性は、顆粒り゛イズが自
由に選択できないという事実によってＲＩＩ限される。

活性物質が充問題のために、顆粒サイズには上限と下限
があり、その結果、活性物質の至適放出速度は常に達成
できるとは限らないのである。

本発明は、乳化重合担体物質からなる医薬製剤において
は、放出速度が！１１に乳化手合ポリマービーズの粒子
径を変えることおよびポリマーのガラス温度を換えるこ
とのみで、驚くべきことに調整可能であることを発見し
完成されたものである。

顆粒サイズ、粒子サイズおよびガラス温度の組合せによ
り、医薬製剤の活性物質の放出を、錠剤やカプセルのよ
うな粉末医薬製剤において広範囲に調整することができ
る。

経皮投与用フィルム剤型の医薬製剤の場合は、放出速度
はその層厚を４０〜２００ミクロンの範囲、好ましくは
６０〜１４０ミクロンの範囲に変えることにより、また
粒子サイズとガラス温度を変えることにより調整できる
。

粒子サイズとは、製造後のポリマー物質の粒子の直径を
指し、本発明によれば５０〜５００　ｎ１ｌｌである。

粒子サイズ（直径）は重合条件の函数として調整できる
。粒子サイズを小さくすれば放出速度は」二ｙ７する。

ガラス温度は、七ツマー組成を変えることによって調整
可能で、本発明の場合−２０℃〜＋８０℃、好ましくは
一２０℃〜＋４０℃、とくに好ましくは一１０℃〜＋３
０℃である。ガラス温度が上昇すると放出速度は低下す
る。

顆粒サイズは１０〜５００ミクロンの範囲である。顆粒
サイズを調整するためには、ある粒子サイズをｂつ乳化
重合ポリマーを活性物質とともに適当な有機溶媒に溶解
し、ついでこの溶液を注いでフィルムを形成させ、溶媒
を蒸発させる。次にこのフィルムを、できる限りそのガ
ラス温度以下で所望の顆粒サイズに粉砕し、必要ならば
篩過する。

相体物質は、乳化重合によって製造できるポリマー、た
とえば、ｐｖｃ、ポリラクタイド、ポリスチレン、ポリ
酢酸ビニル、ポリブタジェン、ポリアクリロニトリル、
ポリビニルエステル、ポリ−〇　− ビニルエーテルおにびイれらのコポリマーからなる。ア
クリル酸およびメタクリル酸のメチルおよび／またはエ
チルニスｊルの乳化申合−］ポリマーが好ましい。乳化
ポリマーの分子量は１０〜１０７である。担体物質は、
たとえば凍結乾燥によって固体の形で回収することもで
き、この場合、このポリマー粒子はその形状および１Ｊ
イズを相持する。

本発明の医薬製剤は、所望の粒子サイズとガラス温度を
有する乳化ポリマーを、活性物質とともに、できる限り
揮発性の溶媒に溶解または懸濁Ｍることにより製造でき
る。

活性物質と乳化ポリマーを含有する溶液または懸濁液を
調製するのには適当な溶媒としては、低温度で蒸発覆る
溶媒、たとえばメタノール、エタノールのような低沸点
アル」−ル：７しトン；メチルエチルケトン；メチレン
ク１」リドのＪ、うなハロゲン化炭化水素；酢酸メチル
おにび１ニチル；アセト酢酸メチルおよび１チル：テ１
〜ラヒドロフランもしくはジオキサンのような■−アル
；ジメｆ−ルスルホ↑シト；低沸点フレオン：ならびに
これらの溶媒の況合物を挙げることができる。

活性物質の放出速度ば、さらに、補助剤、ずなわら拡散
に影ｖＲ４る物質にＪ：つても変えることができる。こ
れＩうのいわゆる補助剤には、たとえば、ポリビニルピ
ロリドン、セルロースエステル、アミン、脂肪ａ３よび
高級アルコールが包含される。

所望により、これらの物質は活性物質の溶液に添加でき
る。

この溶液はさらに次のように処理することもできる。

活性物質を軽皮治療用のフィルム剤型中に含有する医薬
製剤の製造のためには、得られた溶液を、溶媒の魚介接
にフィルムの厚さが４０〜２００ミクロン、りｆましく
は６０〜１４０ミクロンになるＪ：うな所定の層ηのフ
ィルムを形成覆るように注ぐ。つい（゛フィルム蒸気不
透過性の支持層と所望にまり粘首層を付与し、包装する
。

活性物質を含有す−る粉末剤型の医薬製剤の製造のため
には、−に連の溶液の溶媒を、吸湿したり酸化されやす
い医薬組成物の場合に１よ所望にＪ、り保護気体に除去
し、得られた残留物をそのガラス湿度以下で１０Ｖ〜５
００ミク「］ンの所望の顆粒サイズに粉砕する。必要な
らば、粉砕も乳糖、スｊ−アリン酸マグネシウム、微粉
末シリカまたは類似の微粉末滑沢剤のような不活性賦形
剤Ｊ：たは１０体の存在下に実施できる。粘付物質含有
乳化ポリマーと微粉末増量剤の質量比は広範囲に変化さ
せることができ、約１０：／ｌから１：４の範囲である
。

錠剤またはカプセルを製造するための以後の処理は、結
合剤、不活性増量剤、潤沢剤および崩―剤のような慣用
の賦形剤を用いて公知り法により実施される。

本発明の製剤によれば、それが分断されたときにもその
特性を保持する点にあるのぐ、本発明の好ましい態様は
分割可能な錠剤である。杼皮的に適用されるフィルムの
製造に際しては、うえられたフィルム厚および添加され
た医薬物ｔ！ｉの吊に対する放出速度を粒子サイズおよ
びガラス温度の変化で調整することができる。

担体物質に対する９仙を増加していくと、放出速度（ま
増大し、その結果、活性物質の持続的放出ｊの最小数が
限外の４００以五に低下する危険が生じる。この数取下
では、医薬活性物質の錠剤間の均一な分布はも甲保証で
きない。本発明によれば、この問題は、顆粒サイズを一
定にしたままでも、乳化重合担体物質のガラス温度を高
くすることおよび粒子サイズを大ぎくすることによって
解決で２きる。錠剤、カプセルまＩこはフィルムでｔｉ
ｔ、これにＪ、って、１１１体により多階の医薬物質を
９荷Ｊることが可能になる。

本発明によれば、活性物質の負育吊が大きい場合でも、
」−述の粒子サイズ、顆粒リーイズおよびガラス温度を
変えることによって放出速度を広範囲に調整できるので
、医薬物質と担体のより好ましい割合を達成することが
でき、したがって持続放出原理を高用量投与される医薬
物質にまで拡大４ることも６■能になる。

本発明の製剤は一般には、活性物質０．１〜３０重間％
、好ましくは１〜１０マＦ吊％を含有する。

倒 八）　フィルム 例　　１ 第１表に掲げた乳化重合ポリアクリレ−１〜を処理して
経皮投与用フィルムを製造し、その放出速度を試験する
。

第　　１　　表 乳化重合ポリアクリレ−１〜 の直ｔ￥　　　　　ガラス温度 ５０〜１１００ｎ　　　　　　　　−８℃　　　　　　
　　　Ａ５０〜１１００ｎ　　　　　　　＋２９℃　　
　　　　　　　１３１００〜１５０ｎｍ　　　　　　　
　−８℃　　　　　　　　　Ｃラデツクス粒子は、相当
する分散液 （Ｒ６ｈｍ　ＧｍｂＨ社、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ　）から
水を除イテ乾燥させる。乾燥ポリアクリレ−１−２１，
３ｇを、クロニジン１．６ｇとともにアセトン１４２ｇ
中に溶解し、平坦な表面上に注いでフィルムを形成さけ
る。溶媒を蒸発させたのちの層厚は８０ミクロンである
。放出速度は、水性メジウムの在合下、ｐ１１７．３７
℃で測定し、放出の解析はＨＰ　Ｌ　Ｃを用いて実施し
た。

３種の異なるラテックスについて得られた分散係数を第
２表に示１゜ 第　　２　　表 フィルム　　分散係数 記　　号　　　　　Ｄ［ｃｌｌ！２／日］Ｂ　　　　　
４．４Ｘ　１Ｏ−６ Ｃ１，４Ｘ　１０−６ 第１図には、３種の物理的に異なるラテックスについて
放出速度を示す。この曲線から明らかなように、放出特
性はラテックスの粒子サイズおよびガラス温度の両名に
よって影響される。

例　　２ 第３表に掲げた塩化ビニルとアクリル酸エステルの乳化
重合］ポリマーを処理して経皮投与用フィルムを製造し
、その放出速度を試験する。

乳化重合で得られた２種の材料はガラス帽トしたがって
ポリマーの柔軟度が異なるが、第　　３　　表 ＶＡ　３８１＾ＶＡ　３８１Ｂ 分散液中のポリマーの 固体含量　　　　　　　４４．６％　　　４４．７％フ
ィルム形形成度 （ガラス温度）６７℃　　　０℃ ラテックスの直径 （粒子サイズ）　　　　　２６１ｒ＋ｎ＋　　　２６２
ｎｍ両製品ともラテックスサイズはほぼ等しい。水性分
散液を乾燥してポリマーを得、これをついｅ医薬物質、
クロニジンとともにメチレンクロリドに溶解し、公知方
法で注いで層厚約１００ミクロンのフィルムを形成させ
る。このＣＰΔ （ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　
ａｐｐｌｉｃａＮｏｎ　）フイルム（３ｃｍ２＞からの
医薬物質の放出をＵＳＰテスターで測定し、その含量を
ＨＰＬＣで解析する。

各時間における放出クロニジン量（％）を第４表に示す
。放出速度はガラス温度が上界すると低下する。寸なわ
ら、ラテックスが硬いほど放出は近くなる。

第　　４　　表 クロニジン放出量（％） 日　　　数　　　　ＶＡ　３８１Ａ　　　　　　　　Ｖ
Ａ　　３８１Ｂ０．３３　　　２６．３．　　　　５０
．９１　　　　　４７．２　　　　　６７．７４　　　
　　６６．８　　　　　７３．０５　　　　　７０．２
　　　　　７４．４フィルム厚＝１００ミクロン Ｂ）錠剤 異なる３種のポリアクリレートを活性物質と処理して錠
剤を製造し、その放出特性を第２図に示４゜ ポリマーＤ　（Ｅｕｄｒａｏｉｔ　［３０Ｄ＞およびト
は乳化Φ合ポリアクリレート、ポリマー　Ｆ　（Ｅｕｄ
ｒａｇｉｔＲ８１００）はＲ６ｈＩＩＧｎｂｌｌ　７ｔ
：　（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ　）製のバルク重合ポリアク
リレ−１へである。２種のポリマーＦと１はほぼ同じガ
ラス温ｔｕ（Ｔｏ　　３０℃）をもつが、物理的には形
態が責なり、「はビーズ型のう７ツクス、「はポリマー
」イルである。同じくビーズ型のラテックスであるポリ
アクリレ−［〜Ｄのガラス温度はＴ　ａ　−−−８℃で
ある。ガラス温度はポリマーを作る［ツマ−の割合を斐
えることで調整でき、一方、形状は重合来信にＪ、って
変えることができる。

例１ ポリマーＥ２３．７５！Ｊを適当な容器中でアレトン４
００−とともに澄明＜ｒ溶液が生成するまで撹拌し、つ
いで１．２５ｇの１１−１１１９３３からなる活性物質
のメタノール１００ｄ溶液を加える。

生成した溶液から保護気体（Ｎ２）下に溶媒を蒸発させ
、活性物質が充填された残ったフィルムをドライアイス
で約−４０℃に冷却し、冷却下、回転ブレード付きミル
内で、９：１の割合に乳糖とｉｌＮ合してバッチで粉砕
する。活性物質が負荷された６５〜５００ミク１ンのポ
リアクリレ−を−が対数正規分布で存在する自由流動性
粉末が得られる。

上述のようにし−Ｃ４！？られた混合物を、次の操作で
、乳糖、１ヘーモロコシデンプン、」［１イド状シリカ
および／またはステアリン酸マグネシウムのような慣用
の錠剤製造用賦形剤とともに公知方法で圧縮すると、ポ
リマー担体ベースに活性物質５％を負荷含有づる錠剤が
生成する。

鰺ヱ 例１と同様にして、ジクロロメタン２５０Ｉｄ！に溶解
した９５ｇのポリマー［とメタノール４０ｄ１１１５．
０！７のｒ３−Ｈｌ−９３３を処理してフィルムを１成
させ、ついでこれを粉砕し、錠剤に圧縮する。

旧 例１と同様にして、アセトン５００Ｉｄに溶解した９５
１１のポリアクリレート［とメタノール４０ｄ中５．０
ｇのＢ−１−Ｉ　Ｔ　９３３を処理してフィルムを生成
させ、ついでこれを粉砕し、錠剤に圧縮する。

これらの錠剤のｉｎ　ＶｉｔｒＯでの放出を、受容メジ
ウムとしてｐＨ７の水を用い米国薬局法第ＸＶ１１版テ
スターで３７℃において試験した。

第２図から明らかｔ【ように、バルク重合ポリアクリレ
ートからはわずか２時間後にはと／ｖど完全に活性物質
は放出されてしまったが、一方、乳化重合ポリアクリレ
ートの場合、所望の放出像、たとえばｔ　で１９％、ｔ
６ｈで６０％の医薬物質のｈ 放出がガラス温度ににって達成される。

【図面の簡単な説明】 第１図は、３秤の異なるＥ、　３０　Ｄラテックスを用
いて製造した本発明のクロニジン含有フィルム製剤の放
出曲線を比較した図であって、縦軸はクロニジン放出％
、横軸は日数である。 第２図は、乳化重合ポリマーＤおよび［に活性物質５％
を負荷した本発明の錠剤ならびに対照としてバルクポリ
マーに同じく活性物質５％を負荷した錠剤からの活性物
質の放出を示（−曲線で、縦軸は放出率（％）、横軸は
時間である。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）医薬活性物質と担体物質からなり、活性物質が制
   御された遅放性を示す医薬製剤において、担体物質は粒
   子径５０〜５００ｎｍ、ガラス温度−２０℃〜＋８０℃
   の乳化ポリマーからつくられることを特徴とする医薬製
   剤
2. （２）乳化ポリマーは、−１０℃〜＋３０℃のガラス温
   度を有する特許請求の範囲第１項記載の医薬製剤
3. （３）医薬活性物質を含有する担体物質は、１０〜５０
   ０ミクロンの顆粒サイズを有する特許請求の範囲第１項
   または第２項のいずれかに記載の医薬製剤
4. （４）フィルムは４０〜２００ミクロン、好ましくは６
   ０〜１４０ミクロンの層厚を有する特許請求の範囲第１
   項または第２項のいずれかに記載のフィルム剤型の医薬
   製剤
5. （５）担体物質は乳化重合コポリマーからなる特許請求
   の範囲第１項から第４項までのいずれかに記載の医薬製
   剤
6. （６）ポリマーは、アクリル酸およびメタクリル酸のメ
   チルおよび／またはエチルエステルからなる特許請求の
   範囲第５項記載の医薬製剤
7. （７）０．１〜３０％、好ましくは１〜１０％の活性物
   質を含有する特許請求の範囲第１項から第６項までのい
   ずれかに記載の医薬製剤
8. （８）粒子径５０〜５００ｎｍの乳化ポリマーと一緒に
   医薬活性物質を有機溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させ、活
   性物質を含有する固体乳化ポリマーをガラス温度以下の
   温度で顆粒サイズ１０〜５００ミクロンに粉砕し、つい
   で慣用の錠剤製造用賦形剤で処理し、圧縮して錠剤に成
   形するかまたはカプセルに充填することを特徴とする特
   許請求の範囲第３項に記載の活性物質遅延放出型医薬製
   剤の製造方法
9. （９）医薬活性物質を乳化ポリマーとともに有機溶媒に
   溶解し、この溶液を注いでフィルムを形成させ、溶媒を
   蒸発させ、形成したフィルムに蒸気不透過性の支持層と
   所望より粘着層を付与し、包装することを特徴とする特
   許請求の範囲第４項記載の経皮適用フィルムの製造方法
10. （１０）活性物質はクロニジンまたはその医薬的に許容
    される付加塩であることを特徴とする特許請求の範囲第
    ７項記載の医薬製剤
11. （１１）活性物質はクロニジンまたはその医薬的に許容
    される付加塩である特許請求の範囲第１項から第３項ま
    でならびに第６項および第７項のいずれかに記載の医薬
    製剤