JPS63240934A - 薬物の造粒法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、新規な顆粒の造粒法に関する。更に詳しくは
、薬物及び賦形剤を減圧下、造粒またはコーディングを
行ない、次いで、同一容器内で乾燥を効率良く行なう方
法に関する。

［従来の技術］ 薬物の顆粒製造方法としては原料粉末に結合剤の溶液を
加えて造粒する湿式造粒法が現在最も多く用いられてい
る。この湿式造粒法としては押し出し造粒法、破砕造粒
法、転動造粒法、流力造粒法などが行なわれている。そ
して、これらの方法によって造粒を行なうには、通常は
混合練合機、造粒機および乾燥機の三種または混合造粒
機および乾燥機の二種の機械を使用している。しかし、
これらの方法は二種以上の機械を使用しているため、機
械の配置スペースが犬となるとともに湿塊、湿顆粒など
の移動が必要である。これらの解決をはかるため１０余
年前から真空造粒法が検討されている。また、真空造粒
機も種々販売されている。

［発明が解決しようとする問題点コ しかし、これら真空造粒法には、 （１）顆粒表面を均一に被覆するコーティ）・グができ
ない。

（２）でき上がった造粒物の嵩密度が低い。

（３）造粒物の粒度を揃えにくい。

などの欠点があり、医薬品を製造するに充分な機能を有
していない。

［問題点？解決するための手段］ 本発明者らは、この従来技術の不備な点を解決ずべく　
ｉｉ　怠研究の結果、薬物および賦形剤を、減圧可能な
球体容器内で、減圧下、高速で攪拌させながら結合液を
スプレーすることにより練合を行ない、次いで、容器を
揺励または振動させながら減圧乾燥することにより該目
的が達成できることを見出し、この知見に基づいて、本
発明を完成した。

本発明の賦形剤とは、結晶セルロース、乳糖、トウモロ
コシ澱粉、バレイショ澱粉など生薬の安定性、物性に影
響を与えないものであれば良い。

本発明の球体容器とは、本来、減圧に耐えられ、その底
部に容器壁にそって回転するように半円形に成形された
大型の攪拌羽根が高速で回転できうる球形であればよい
。好ましくは、球体上部に減圧のための吸引口と結合液
を注入できる流体用のスプレー装置４が装備されており
、きらにその機能を助けるために、加熱、冷却用のジャ
ケット装置、および溶媒回収装置が装備されているもの
が良い。更に、この球体容器に装備されたこの攪拌羽根
のほかに、攪拌羽根のシャフトにある角度を持って挿入
されたスクリュー羽根（以下、クロススクリューと称す
。）があることが好ましい。

このクロススクリューを同時に回転させると造粒物の粒
度を揃えることができるし、攪拌羽根とクロススクリュ
ーの回転速度をあげることにより造粒時間を短縮するこ
ともできる。

このクロススクリューは、通常、容器底部の大型の攪拌
羽の回転範囲より上部に位置しており、薬物および賦形
剤上部層の循環混合を円滑にするものである。

これら大型の攪拌羽根およびクロススクリューを同時に
高速回転きせながら、減圧下で結合液を混合中に加える
と、造粒粉体に対する所謂ぬれの効果が絶大となり、加
える結合液の量が少量で済み、空隙が少なく重質で、流
動性がよく、粒度の揃った顆粒を得ることができる。

次に、本発明の各工程につき詳述する。

薬剤と賦形剤の混合は、大型の攪拌羽根を回転させるこ
とにより行なえる。生薬と賦形剤の量は使用する球体容
器の容量（２５〜１０００ｆｆｉ　）の２０〜６０％で
あることが好ましい。混合時間、攪拌羽根の回転数は混
合する粉末の量および種類により異なるが、攪拌羽根の
先端の移動距離が、２０００〜５０００ｍｍ／秒の高速
回転の時、数分〜１０分程度が好ましい。また、この時
、容器内を減圧にして混合してもよい。

原料粉末の混合後、減圧度を１０〜１００トル（ｔｏｒ
ｒ）とし、次いで結合液を加えながら、攪拌羽根とクロ
ススクリューを数分〜３０分間攪拌を続ければ、重質で
粒度が１１）１った顆粒を製造することができる。循環
混合中に加える結合液としては、生薬の安定性顆粒など
の物性に影響を与えない溶媒類であれば良く、例えば、
精製水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、
イソプロパツールなどのアルコール類の他、塩化メチレ
ン、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトンなどを
用いることができる。適宜、溶媒類に結合剤を加えるこ
ともできる。その結合剤としては、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどのセルロース類、硬化油、カカオ詣
、ポリエチレングリコールなどのワックス類、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、澱粉、ゼラチン
、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウムなどを使用でき
る。

結合液の注入は容器上部のスプレー装置より定量的に徐
々に添加してもよいが、一度に全量を加えても良い。こ
れは造粒しようとする粉粒体の性状および得ようとする
造粒物の性状などにより選択される。

また、容器外側のジャケットの温度を調整して造粒を行
なうこともできる。

前記造粒工程終了後、湿顆粒を容器より取り出すことな
く、直ちに同一容器内で減圧、加熱することにより乾燥
を行なう。この時、球体容器自体を揺動または振動する
ことが好ましい。

この時、大型の攪拌羽根およびクロススクリューは原則
として動かさず、球体容器自体を揺動または振動するこ
とが好ましい。これは、大型の攪拌羽根およびクロスス
クリューを停止きせることにより、乾燥工程における造
粒が進行することなく、造粒物と容器壁との接触も均一
にされるため乾燥効率がよいためである。更に、造粒時
に得られた造粒物の粒径を乾燥時に大きく変化許せてし
まうこともない。

また、攪拌羽根を回転させる必要のある時は、乾燥中は
間隔をおいて造粒時の１７２以下の低速の回転数であれ
ば上記とほぼ同様の効果が得られる。減圧度は１０〜１
００トルで行なうことが好ましい。使用した結合液の種
類により適当に容器外側のジャケットの温度を調整して
乾燥を行なうが、３０分〜２時間程度で終了する。

本工程時の溶媒は回収装置により回収される。

前記造粒工程終了後、必要に応じ、コーティングを行な
う。この時、乾燥工程と同様に大型の攪拌羽根およびク
ロススクリューは原則として励かさす、球体容器自体を
揺動することが好ましい。

また減圧度も１０〜１００トルで行なうことが好ましい
。更に、この乾燥品に球体容器上部に設けた流体用のス
プレー装置により、コーテイング液を噴霧し、乾燥時と
同様に減圧下、必要に応じ加熱を行ない容器を揺動させ
てコーティングを完了さ１する。コーティングの工程を
減圧下で行なうと、造粒物表面へのコーティング基剤の
付着性がよくなるため、コーティング基剤の延びが増し
均一なコーティングがなされる。また密閉系であるため
付着率も高い。

［発明の効果］ 本発明は、大量の造粒に適しており、混合、造粒、乾燥
または必要に応じてコーティング工程よでも同一容器で
行なうことができる。

また、本発明により製せられる顆粒は、重質で流動性が
よく、粒度の整った表面が極めて滑らかで球形である。

さらに、コーティングの際には凝集の少ない均一なコー
ティング顆粒が、大量に生産きれる。

［実施例コ 以下、実施例および試験例を挙げて本発明を具体的に説
明する。

実施例１ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム４６ｋｇ、炭酸水素
ナトリウム２８ｋｇ、結晶セルロース１０鳩、バレイシ
ョ澱粉１４ｋｇをスプレー装置、攪拌羽根およびクロス
スクリューを設けた揺動、減圧可能な球体容器（内容積
６００ｊり中に仕込み大型攪拌羽根を３０ｒｐｍで５分
間回転させた。

２０トルまで減圧した後、真空バルブを開けたまま、ヒ
ドロキシプロピルセルロース５ｋｇを溶解したエタノー
ル３７ｋｇを容器上部のスプレー装置により、５分間で
噴霧した。この時大型の攪拌羽根は５０ｒｐｍで、クロ
ススクリュー１１０００ｒｐで回転させ、ジャケットは
４０℃に加温しておき結合液添加開始後３０分間で練合
造粒を行なった。次イテ、ジャケット温度６０℃、２０
トルでクロススクリューは停止して、大型の攪拌羽根を
１０分おきに３分間１５ｒｐｍで回転さぜ、容器自体を
揺動させ乾燥し、１時間で乾燥顆粒を得た。

実施例２ メフェナム酸１００ｋｇ、カルボキシメグーノしセルロ
ースカルシウム８ｋｇ、結晶セルロース１２’ｋｇ、ト
ウモロコシ澱粉１２ｋｇを内容積６００１２の前記球体
容器中に仕込み大型攪拌羽根を３０ｒｐｍで５分間回転
させた。２０トルまでｆＪ、圧した後、真空バルブを開
けたまま、ヒドロキシプロピルセルロース４ｋｇを溶解
したエタノール：水（８：　２）混液３８ｋｇを容器上
部のスプレー装置により、１０分間で噴霧した。この時
大型の攪拌羽根は５０ｒｐｍで、クロススクリュー１１
０００ｒｐで回十へさせ、ジャケラ１−は４０℃に加温
してお′！！結合液添加開始後３０分間で練含造゛拉を
行なっ１へ。次いで、ジャケット温度６０°Ｃ，２０ト
ルでクロススクリューは停止して、大型の攪拌羽根を５
分おきに１分間１５ｒｐｍで回転させ、容器自体を揺動
させ乾燥し、１時間で乾燥顆粒を得た。

実施例３ ソファルコン２４ｋｇ、　リン酸水素カルシウム４８ｋ
ｇ、結晶セルロース１８ｋｇ、ｌ−ウモロコシ澱粉１５
ｋｇヒドロキシプロピルセルロース１２ｋｇを内容積６
００２の前記球体容器中に仕込み大型攪拌羽根を３Ｏｒ
ｐｍで５分間回転させた。２０トルまで減圧した後、真
空バルブを開けたまま、ヒドロキシプロピルセルロース
３ｋｇを溶解したエタノール２５ｋｇを容器上部のスプ
レー装置により、１５分間で噴霧した。この時大型の攪
拌羽根は５０ｒｐｍで、クロススクリ：ｔ−−１００Ｏ
ｒｐｍで回転させ、ジャケットは４０°Ｃに加温してお
き結合液添加開始後３０分間で練合造粒を行なった。

次いで、ジャケット温度６５℃、２０トルでクロススク
リューは停止して、大型の攪拌羽根を１０分おきに３分
間１５ｒｐｍで回転させ、容器自体を揺動させ乾燥し、
１時間で乾燥顆粒を得た。

実施例４ ユビデカレノン２０ｋｇ、結晶セルロース３５驕、乳糖
４０ｋｇを内容積６０ＯＮの前記球体容器中に仕込み大
型攪拌羽根を３０ｒｐｍで５分間回転許せた。

２０トルまで減圧した後、真空バルブを開けたまま、精
製水３０ｋｇを容器上部のスプレー装置により、１５分
間で噴霧した。この時大型の攪拌羽根は４Ｏｒｐｍで、
クロススクリュー８００　ｒｐｍで回転させ、ジャケッ
トは４０℃に加温しておき溶媒添加開始後３０分間で練
合造粒を行なった。

次いで、ジャケット温度３５℃、２０トルでクロススク
リューは停止して、大型の攪拌羽根を１０分おきに３分
間１５ｒｐｍで回転させ、容器自体を揺動させ乾燥し、
１時間で乾燥顆粒を得た。

引き続き、ジャケット温度３５℃、２０トルでポリビニ
ルアセタール　ジエチルアセテート４驕、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース２ｋｇ。

ブ０ピレングリコール１ｋｇ、酸化チタン１ｋｇをアル
コール：精製水（８：２）混液１００ｋｇに混合したフ
ィルム形成液をスプレー装置により３．４００　ｇ／分
の割合で噴霧した。この時大型の攪拌羽根を２０分おき
に２分間１５ｒｐｍで回転させ、容器自体を揺動させ実
施した。

フィルム形成液を噴霧し終えた後、同条件で２０分乾燥
して、コーティング顆粒を得た。

試験例１ （試料の調製） 実施例１〜３で調製した顆粒をそれぞれ試料１〜３とし
た。

また、試料１〜３とそれぞれ同じ処方で従来の練合、造
粒機を用いて次の方法で対照量１〜３を製造した。

対照量１，３はバーチカルグラニユレータ−で練合、造
粒後、流動型熱風乾燥機で乾燥した。

対照量２はニーグーで練合後、解砕造粒したものを流動
型熱風乾燥機で乾燥した。

試料４は実施例４においてコーティング前の顆粒、試料
５はコーテイング後の顆粒を用いた。

（試料の性状測定） 試料１〜５および対照量１〜３の造粒物の見掛は密度、
安息角、粒度分布を下記の方法で測定した。

（１）見掛は密度；直径５ｃＩＴｌ、内容量１００ｃｌ
′ＩＩｓの円筒形の容器に１５ｃｒｎの高きからロート
を通し造粒物を供給、充填し、この重さを測定し求める
。

また、これを５分間タッピングし、密に充填したものを
タッピング比重とする。

（２）安息角；・直径５ｃｍの円盤上に１５ｃＴ１１の
高さからロートを通し造粒物を徐々に流し、出来た粉体
の山の角度を求める。

（３）粒度分布；直径７．５ｃｍの分析篩を用いて、こ
れに造粒物２０ｇを試料とし、３分間振動させ、各メツ
シュの篩の残留量を測定する。

（結果） 測定結果を表１に示した。

対照品１の処方は軽質な粉粒体が多く、造粒しにくく造
粒後も微宋が発生しやすいものであるが、実施例１で製
造した試料１は重質で流動性が良く、粒度の揃ったもの
であった。氷晶は最終的には分包剤とするが、分包時も
、その性状から効率良く、容易に分包された。

対照品２は生薬の用量の面から、その所要投与量は３４
０■となり、大型の１号カプセルに充填しなければなら
なかった。しかし、試料２は重質な顆粒であるため、流
動性、形状からより小型のカプセルへの充填が可１ｒｌ
Ａになった。

表１の試料４，５は、その粒度分布からも明らかな様に
コーティングによる凝集のないことを示している。試料
５はコーティングによる目的の遮蔽効果が充分得られた
。

対照品３と実施例３で得られた顆粒を比較すると、対照
品３で用いたバーチカルグラニユレータ−は従来法の中
では球形な顆粒を作製するものとして知られているが、
試料３は、対照品３よりはるかに表面がなめらかな球形
の造粒物であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）薬物および賦形剤を、減圧可能な球体容器内で、減
   圧下、高速で攪拌させながら結合液をスプレーすること
   により練合を行ない、次いで、容器を揺動または振動さ
   せながら減圧乾燥することを特徴とする薬物の造粒方法
   。