JPS627199B2

JPS627199B2 -

Info

Publication number: JPS627199B2
Application number: JP53013122A
Authority: JP
Inventors: Shigeharu Inoe; Takashi Shomura; Michio Kojima; Mitsuru Hisamatsu
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1978-02-08
Filing date: 1978-02-08
Publication date: 1987-02-16
Also published as: JPS54122201A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はSF−1739物質誘導体およびその製法
ならびにSF−1739物質誘導体を有効成分とする
制ガン剤に関するものであり、更に詳しくは、
SF−1739物質を酸処理することによつて得られ
る抗菌性及び抗ガン性を有する新規誘導体（以
下、SF−1739HP物質と称する）及びその製法な
らびにそれを含有する制ガン剤に関するものであ
る。一般に天然から得られる抗生物質を強酸で処理
すると、多くの場合抗菌力を失つた分解物に変換
されることがよく知られている。而るに本発明者
らは、放線菌の代謝産物であるSF−1739物質を
強酸で処理すると、予想外なことに強い抗菌性を
有するSF−1739HP物質に変換されることを見出
し、本発明を完成するに到つた。本発明の原料物質であるSF−1739物質は、例
えば本発明者らが分離したストレプトミセス・グ
リセオプラヌス（Streptomyces griseoplanus）
SF−1739株を好気的条件下で培養することによ
つて得られる（特開昭51−125798号）。SF−1739
物質は黄色の二酸塩基で、その化学構造は未確定
であるが、理化学的、生物学的性状は明治製菓研
究年報第16巻20頁に詳述されている。 SF−1739物質はアルカリ性では極めて不安定
であり、遊離塩基でも乾燥状態に数日放置すると
抗菌性を失つた多くの分解物になるが、酸性条件
下では非常に安定であることが知られている。本
発明者らは、SF−1739物質の酸性での安定性に
ついて更に詳しく研究した結果、強い酸性条件下
ではSF−1739物質は徐々に変化して抗菌性を有
する第２の物質−即ちSF−1739HP物質に変化す
ることを発見し、該活性物質を単離することに成
功した。 SF−1739HP物質は明確な融点を示さず、150
〜180℃位より徐々に黒化する。メタノール中の
紫外部吸収スペクトルは図１の如く、220nｍ
（Ｅ^１％_１cm＝407）、275nｍ（132）、535nｍ（21）に
三
つの極大吸収を示し、0.1N塩酸−90％メタノー
ル中では265nｍ（Ｅ^１％_１cm＝754）、410（16）に二つ
の極大吸収を示し、0.1N苛性ソーダ−90％メタ
ノール中では221nｍ（Ｅ^１％_１cm＝440）、277（124）
、
345（肩）、540（24）に極大吸収を示す。SF−
1739HP物質は図２の赤外部吸収スペクトルを示
し、又、図３の核磁気共鳴吸収スペクトルを示
す。 SF−1739HPの質量スペクトルでは高質量域に
ｍ／e412、430のピークを示し、その分子量はSF
−1739物質に近いものと推定される。元素分析値
は炭素62.19％、水素6.95％、窒素8.50％、酸素
22.36％（差）である。SF−1739HP物質は図４
の旋光分散曲線を示し、これを基に計算された比
旋光度は〔α〕^１８ _５８９＋70゜（0.05％メタノール）
で
ある。SF−1739HP物質は水、メタノールに易
溶、アセトン、酢酸、エチルに可溶、ヘキサンに
難溶な黒紫色物質で、シリカゲル薄層プレート
（西独、イー・メルク社製）上のRf値はクロロホ
ルム−メタノール（９：１）展開の場合0.45
（SF−1739は0.76）、ｎ−ブタノール−メタノー
ル−0.1N塩酸（４：２：１）展開の場合は0.23
（SF−1739は0.39）である。本発明の化合物であるSF−1739HP物質の新規
性に関しては、新規抗生物質であるSF−1739物
質の変換物であること、及び上記したSF−
1739HP物質の理化学的、生物学的性状を示す化
合物が文献に見当らないことより明らかである。次のSF−1739HP物質の製造法について述べ
る。SF−1739HP物質はSF−1739物質の酸処理
によつて生成するが、生成条件は使用する酸の種
類と濃度、溶媒によつて異なる。酸として、塩
酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸を用いる場合、５
〜10Nの高濃度酸液の場合には冷時ないしは室温
で１日〜１週間、5N以下の酸濃度の場合には室
温又はそれ以上の温度で１日〜数日間処理するこ
とが好ましい。80℃以上の高温では副反応生成物
が増加する傾向が認められた。酸としてはこの
外、トリフルオル酢酸のような有機酸も使用でき
る。反応は、水溶液中で比較的早く進行し、含水
メタノール中では反応が遅い。SF−1739からSF
−1739HP物質への変換はPH３又はそれ以下の液
性下で起るが、同一PHの場合には原料物質の濃度
が高い方が反応が促進される傾向にある。反応溶液からSF−1739HP物質を取り出すに
は、上記したSF−1739HP物質の理化学的性質を
利用することが出来る。例えば、反応液を重曹等
の塩基で中和した後乾固し、乾固物のメタノール
抽出物を直接調製用シリカゲル薄層クロマトグラ
フイーで精製できる。又、本反応では副反応物の
生成が少ないので、反応液の濃縮残渣をメタノー
ルに溶解し、Sephadex LH−20（スエーデン、
フアルマシア社製）のカラムに通し、メタノール
乃至酢酸エチル−メタノール混液で展開すること
によつても精製することができる。かくして製造されたSF−1739HP物質の安定性
は原料物質のSF−1739物質より大巾に改善され
ており、酸性、アルカリ性いづれにおいても安定
である。例えば5N塩酸中室温で一夜放置して
も、SF−1739HP物質は全く安定であるが、SF
−1739はかなりの部分がSF−1739HP物質に変化
する。一方、0.1N苛性ソーダに室温で一夜放置
してもSF−1739HP物質については顕著な抗菌力
の低下はないが、SF−1739はこの条件下で殆ん
ど失活する。SF−1739HP物質の抗菌スペクトル
は別表に示す如くグラム陽性菌及びグラム陰性
菌、とりわけ陽性菌に強い活性を示した。

【表】又、本発明のSF−1739物質誘導体は抗ガン性
を示し、これを含有する組成物は有効な制ガン剤
となる。即ち、CDF₁系マウス（約６週令、体重24±１
ｇ、１群５匹）にＰ−388腫瘍細胞10⁶個／0.05ml
をマウス腹腔内に移植し、SF−1739HP物質の
２、１、0.5、0.25mg／Kgを水に溶解して0.1ml／
日、３日間連続腹腔内投与し、生存日数を測定し
て下記の結果を得た。

【表】マウスに静脈注射した場合の急性毒性
（LD₅₀）は１〜５mg／Kgであり、SF−1739物質の
急性毒性（LD₅₀＝0.45mg／Kg）よりも減弱してい
る。本発明のSF−1739HP物質をガン治療に使用す
るに当つては、通常固体又は液体の医薬用担体と
混合して調製され、経口投与又は非経口投与する
ことができる。固体組成物には経口投与用としてカプセル剤、
錠剤、顆粒剤、トローチ剤など、局部投与用とし
て坐剤、軟膏剤等が含まれる。液体組成物は水、エタノール、グリセリン等の
溶液剤、懸濁剤又はシロツプ剤を含み、注射又は
経口投与又は局部適用することができる。本発明に基く医薬用組成物中の活性成分の含
量、使用条件は疾患の種類、病状、投与経路、患
者の年令、体重によつて決定される。注射剤の場
合は、皮下、筋肉内、好ましくは静脈内又は動脈
内に成人１日当り0.2〜１mg数日連続投与又は0.5
〜５mgを隔日又は２日おきに投与するのが適当で
ある。又、腫瘍の種類によつては直接腫瘍内に注
入することが効果的である。経口投与の場合は、成人患者で１日１回0.5〜
10mgを毎日又は隔日投与するのが適当である。局
部投与の場合は、活性成分として１〜20％を含有
する様に適当な基剤と混合したものを用い、直接
患部に塗布する。本発明に基く活性成分SF−1739HP物質は他の
制ガン剤乃至免疫賦活剤と供に投与することも可
能である。以下に本発明化合物であるSF−1739HP物質の
製造の実施例を示す。実施例 SF−1739二塩酸塩６mgを5N塩酸３mlに溶解
し、室温で１週間放置した。固体の重炭酸ナトリ
ウムを加えて中和し、中和液を減圧下に濃縮乾固
した。残渣を少量のメタノールに溶解し、不溶物
を別した後、濃縮して調製用シリカゲル薄層ク
ロマトプレート（２×100×100mm、西独イー・メ
ルク社製）１枚に載せて、クロロホルム−メタノ
ール（９：１）の混液で展開した。Rf0.45の紫色
バンドを切りとり、メタノールで抽出し、抽出液
を乾固した。残渣をメタノール−アセトン（２：
１）の混液に再度溶解し、不溶物を別後液を
濃縮乾固してSF−1739HP物質3.3mgを得た。

【図面の簡単な説明】

図１はSF−1739HP物質の紫外部吸収スペクト
ルを示す。実線（−）は45mcg／mlのメタノール
溶液、破線（………）は40mcg／mlの0.1N塩酸−
90％メタノール溶液、鎖線（〓〓〓）は40mcg／
mlの0.1N苛性ソーダ−90％メタノール溶液。図
２はSF−1739HP物質のクロロホルム中の赤外部
吸収スペクトルを示す。図３はSF−1739HP物質
の重水中の100MHzの核磁気共鳴吸収スペクトル
を示す。図４はSF−1739HP物質のメタノール中
の旋光分散曲線を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１図１の紫外部吸収スペクトル、図２の赤外部
吸収スペクトル、図３の核磁気共鳴吸収スペクト
ル、図４の旋光分散曲線を示し、質量スペクトル
でｍ／e412、430にピークを示し、元素分析値：
炭素62.19％、水素6.95％、窒素8.50％、酸素
22.36％（差）を有し、水、メタノールに易溶で
アセトン、酢酸エチルに可溶、ヘキサンに難溶
で、シリカゲル薄層クロマトグラフイーにおける
Rf値が0.45（クロロホルム−メタノール＝９：
１）又は0.23（ｎ−ブタノール−メタノール−
0.1N塩酸＝４：２：１）である黒紫色物質。２ SF−1739物質を水又は含水有機溶媒中で酸
処理することによつて、図１の紫外部吸収スペク
トル、図２の赤外部吸収スペクトル、図３の核磁
気共鳴吸収スペクトル、図４の旋光分散曲線を示
し、質量スペクトルでｍ／e412、430にピークを
示し、元素分析値：炭素62.19％、水素6.95％、
窒素8.50％、酸素22.36％（差）を有し、水、メ
タノールに易溶でアセトン、酢酸エチルに可溶、
ヘキサンに難溶で、シリカゲル薄層クロマトグラ
フイーにおけるRf値が0.45（クロロホルム−メタ
ノール＝９：１）又は0.23（ｎ−ブタノール−メ
タノール−0.1N塩酸＝４：２：１）である黒紫
色物質を製造する方法。３図１の紫外部吸収スペクトル、図２の赤外部
吸収スペクトル、図３の核磁気共鳴吸収スペクト
ル、図４の旋光分散曲線を示し、質量スペクトル
でｍ／e412、430にピークを示し、元素分析値：
炭素62.19％、水素6.95％、窒素8.50％、酸素
22.36％（差）を有し、水、メタノールに易溶で
アセトン、酢酸エチルに可溶、ヘキサンに難溶
で、シリカゲル薄層クロマトグラフイーにおける
Rf値が0.45（クロロホルム−メタノール＝９：
１）又は0.23（ｎ−ブタノール−メタノール−
0.1N塩酸＝４：２：１）である黒紫色物質を有
効成分とする制ガン剤。