JPS6277372A - ジロリン、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物 - Google Patents

ジロリン、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物

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JPS6277372A
JPS6277372A JP61168173A JP16817386A JPS6277372A JP S6277372 A JPS6277372 A JP S6277372A JP 61168173 A JP61168173 A JP 61168173A JP 16817386 A JP16817386 A JP 16817386A JP S6277372 A JPS6277372 A JP S6277372A
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methanol
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girolline
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JP61168173A
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アラン・アオン
ピエール・ラブート
ドミニク・ローラン
ピエール・ポテイエ
クリスチヤン・プーパ
ジヤツク・ピユセ
ミシエル・ピユセ
オデイル・トワソン
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Rhone Poulenc Sante SA
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Rhone Poulenc Sante SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/06—Antianaemics

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的に活性な物質、その製造および、それ
を含有する組成物に関するものである。
ジロリン（ｇｉｒｏｌ　ｌ　ｉｎｅ　）と呼ばれる本件
新規化合物は海綿プスウドアクシニツサ・カンタレルラ
（Ｐｓｅｕｄａｘｉｎｙｓｓａ　ｃａｎｔｈａｒｅｌｌ
ａ　ｓｐｏｎｇｅ）から抽出される。この海綿は特質を
レヴイ（Ｃ１Ｌｅｖｉ）　　によシパリ国立博物学博物
館士報（Ｂｕｌｌ。
Ｍｕｓ、Ｎａｔｎ、Ｈｉｓｔ、Ｎａｔ、Ｐａｒｉｓ）、
第４７リーズ、５．７１９〜７２２（１９８３）に記載
されており、ヌメア・ラグーン（ｔｈｅ　Ｎｏｕｍｅａ
Ｌａｇｏｏｎ）　にューカレドニア）で捕獲し得る。
ジロリンは椿めて吸湿性の白色粉末を形成する。
その構造は塩基または塩の形では次式により表わし得る
。
式中 Ｘｅはアニオンたとえば地代物アニオン（ＣＩ　−）を
表わす。
ジロリンの構造はその核磁気共鳴スペクトル（１）１．
１１１Ｃ１ＩＩＩＮ　）および質量スペクトルならびに
その誘導体のスペクトルにより決定されている。
炭化水素鎖の構造はジロリンの核磁気共鳴スペクトル（
ｌＨおよび１３（’）によシ決定されている（４００お
よび１００．１　ＭＨｚ　５Ｄ２０に溶解、・外部標準
として１３Ｃ用にはジオキサン−ＩＭＳ、ｌＨ用にハＤ
２０４．８３　ｐｐｍを使用）。このスペクトルは以下
の特性を与える。
１　　　　　δ −Ｃ（１）−）ｆ２　　Ｃ＝４４．４０ｐｐｍ（ｔ　Ｊ
＝１４７Ｈｚ　） δ Ｈ＝３．４８　ｐｐｍ　（ｄｄ、　Ｊ＝　１３．７およ
び９．４Ｈｚ）ならびに３．６３ ｐｐｍ（ｄｄ、　Ｊ＝　１３．７およびおよび４Ｈｚ） ａＨ＝４．６２　ｐｐｍ　（ｄｔ、　Ｊ　＝　ｇ、４　
オびｌ　Ｈｚ　） δ ＝Ｃ（５’）−ＨＣ＝１１３．２５ｐｐｒｎ（ｄ、Ｊ＝
２０２Ｈｚ） ａＨ＝６．８０ｐｐｍ（ｄ、　Ｊ＝ＩＨｚ　）δ ＝Ｃ（４’）　　　　Ｃ＝１２６．２５ｐｐｍ（ｄ広幅
、Ｊ＝５Ｈｚ） δ ＝Ｃ（２’）　　　　Ｃ＝１４８．０３ｐｐｍ（ｄ広幅
、Ｊ＝７Ｈｚ） １″Ｎ核磁気共鳴スペクトル（４０ＭＨ，、Ｄ２０に溶
解）は４７．６．７１．４および１５１．３　ｐｐｍに
３本の信号を与える。
ジロリンの質量スペクトルは骨格に結合した塩素原子の
存在を確認することを可能にする。
Ｄ、　Ｃ，１，（脱着化学イオン化’）　（ＮＨ３）→
１９１および１９３：１個のＣ１（Ｃ）の存在り、　Ｃ
，Ｉ　（ＮＤ、）→１９８：６個の交換可能なＨの存在 Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　（高速原子＠撃）　（Ｘｅ　）−＋
　１９１および２回体３８１ 酸素の存在の確認を可能にする誘導体は以下の手法で調
製した。
１、″アダマンチル″誘導体 ジロリ／１５ｍｑ（０，０８ミリモル）を５ｃｃの水に
溶解させた溶液に炭酸水素ナトリウム１０％溶液を添加
してｐＨ８〜９にする。ついでジオキサン（３Ｘ０．３
ＣＣ）に溶解させたフルオロギ酸アダマンチル０．−２
４　ミ’）モルを３回に分けて添加する。
約２０〜２３℃の温度に６時間おいたのち、この反応混
合物をエチルエーテルで抽出する。有機抽出液を厚層ク
ロマトグラフィー（シリカ；塩化メチレン／酢酸エチル
体積比１：１）により精製する。このようにして２種の
生成物を単離する。
ａ）　以下の特性値を有する極性の弱い方の生成物（７
゜３１号）： Ｒｆ＝ｔ）、８１ 〔α〕ゎ＝＋１２．６　（Ｃ＝３．１　：クロロホルム
）質量スペクトル：　Ｆ、　Ａ、　Ｂ、→７２５および
７２７（ＣＩの同位体） 陽子核Ｓ気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　
、に溶解）： Ｊ（２）−ＨＨ−４，４７Ｔ）Ｐｍ（ｍ）δ 枦 １　　　　　　δ ＝Ｃ（３）−Ｈｆｉ＝５．６７　ｐｐｍ　（ｄ、Ｊ＝６
Ｈｚ　）δ −Ｎ−ＨＨ＝　５．３０および５．８７　ｐｐｍ　（Ｉ
　Ｈおよび２Ｈよりのｍ） このスペクトルを調べて、得られた生成物が二置換体で
あることがわかった。
ｂ）以下の特性値を有する極性の強い方の生成物（９１
１１９）： Ｒｆ　＝　０．２７ 質量スペクトル：Ｆ、　Ａ、　Ｂ、→５４７および５４
９（ＣＩの同位体） 陽子核磁気共鳴スペクトル（２０ＱＭｆｌｚ。
ＣＤＣｌ、に溶解）： δ アダマンチル　　Ｈ＝ｌ、５７および２．１８ｐｐｍ（
２ｍ）Ｉ　　　　　　δ ＝Ｃ（２＞−ＨＨ＝４３７ｐｐｍ（ｍ）δ −Ｎ−Ｈおよび−０−ＨＨ＝４．４６；５．５０および
５．９０　ｐｐｍ　（３ｍ） このスペクトルを調べて、得られた生成物が二置換体で
あることがわかった。
得られた２種の誘導体の間には一〇（３）−Ｈについて
ΔδＨ＝１．１０　ｐｐｍの差があり、このことから３
−位に水酸基が存在することが結論される。
２、　”アセチル置換”誘導体 極性の強い方の”アダマンチル°“誘導体を以下のよう
にしてアセチル化する。極性の強い方の生成物（Ｍ５４
７〜５４９）１０■を無水ピリジン０．６　ＣＨに入れ
たものに無水酢酸０．５５ＣＣを添加する。この混合物
を約２０℃の温度で２時間振とりする。この反応混合物
を氷水に注ぎ入れ、ついで、塩化メチレンで抽出する。
溶媒を蒸発させたのち、得られた粗生成物を厚層クロマ
トグラフィー（シリカ；塩化メチレン／酢酸エチル体積
比１：１）により精製する。このようにして２種の生成
物が単離される。
ａ）　以下の特性値を有するジ（０，Ｎ）−アセチル置
換誘導体。
Ｒｆ＝０．６３ 質量スペクトル：　ｃ、　ｔ、　（化学イオン化）→６
３１および６３３（ＣＩの同位体） 陽子核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨ７、ＣＤＣｌ　
３に溶解） δ アダマンチル　　Ｈ＝１．６５および２．１ｓｐｐｍ（
２ｍ）１　　　　　　δ ＝Ｃ（１）−Ｈ２Ｈ−ａ、ｓｐｐｍ（ｍ）Ｊ（２）　　
ＨＨ＝４．５５　ｐｐｍ　（ｄ広幅、Ｊ＝６δ Ｈｚ） １　　　　　δ ＝Ｃ（３）−ＨＨ＝６．０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝（３Ｈｚ）
＝Ｃ（５’）−Ｈ’Ｈ＝７．１０ｐｐｍ（８）−Ｎ−Ｈ
δＨ＝５．２０および９．６５ｐｐｒｎ（ｍ）ｂ）　以
下の特性値を有するモノ（０）アセチル置換誘導体。
Ｒｆ−０，６０ 質量スペクトル：　ｃ、　ｉ、→５８９および５９１（
ＣＩの同位体） 陽子核磁気共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ。
ＣＤＣＩ　、に溶解） アダマンチル　　　δＨ＝−１．６０および２．１７　
ｐｐｍ（２ｍ　）δ Ｃ０−Ｃ−Ｈ，Ｈ＝２．２５Ｊ）ｐｍ（Ｓ）福２）−Ｈ
Ｈ＝４．４７ｐｐｍ（ｍ） δ δ ＝Ｃ（ｓ’）−ＨＨ＝６．９２ｐＩ）ｍ　（Ｓ）δ −Ｎ−ＨＨ＝５．１５および５．７７　ｐＩ’ｍ　。
モノアセチル銹導体とより極性の強い非アセチル置換ア
ダマンチル誘導体との間には一〇（３）−ＨについてΔ
δＨ＝−１，Ｏ８ｐｐｍの差があり、と＼から３−位の
水酸基の存在が確認し得る。
３、　ジニトロフェニル誘導体 ａ）　ビス（２，４−ジニトロフェニル）誘導体： 炭酸水素ナトリウム２８Ｔｎｑを０．５　Ｃａ１．の蒸
留水に溶解させ、１４Ｔｎ９（０゜０７ミリモル）のジ
ロリンに添加する。室温で３０分間振とうしたのち、２
．４−ジニトロ−１−フルオロベンゼン１１２＋Ｗを２
ｃｃのエタノールに溶解させた溶液を添加する。
この混合物を２０℃の近傍の温度で２時間振どうする。
乾燥状態にまで濃縮したのち、残留物を２０ＣＣの塩化
メチレン／メタノール混合物（体積比８：２）中にとる
。焼結ガラスを通して濾過し、Ｆ液を乾燥状態にまで蒸
発させたのち、残留物（１０２ｆｆ１９）をフラッシュ
クロマトグラフィー（メルク７７３４シリカ：カラム高
１５０＋ｕ：カラム直径２０ｕ；圧０．３バール；溶離
液、塩化メチレン／メタノール、体積比８：２）により
精製する。このようにして以下の特性値を有する”ビス
（２，４−ジニトロフェニル）”誘導体（１５ｍｑ　）
が得られる。
Ｒｆ＝０．２３ 〔α〕ゎ＝０（メタノール） 質量スペクトル：　Ｆ、　Ａ、　Ｂ、→５２３および５
２５（Ｃ１の同位体） 陽子核団気共鳴スペクトル（４ＱＱＭＨｚ。
ＣＤ４０に溶解） フェニル環の陽子には″または“′をイ寸した。
δ 二〇（６“’）−ＨＨ＝７．２３Ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）＝９（６“）ＨＨ＝７．９７ｐｐｒｎ（ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）■ ｂ）　　アセチル置換”ビス（２，４−ジニトロフェニ
ル）″誘導体 ”ジフェニル”生成物９〜を無水酢酸２ｃｃおよび無水
ピリジン２ｃｃの混合溶媒に溶解させる。この混合物を
２０℃近傍の温度で４日間振とりする。
この混合物を乾燥状態にまで蒸発させたのち、残留物を
シリカ板のクロマトグラフにかける（メルク６０Ｆ２５
４　：塩化メチレン／メタノール体積比９５：５）。以
下の特性値を有する化合物（８Ｉｎ９）が単離される。
Ｒｆ＝０．６０ 陽子核ｉ％共鳴スペクトル（２００ＭＨｚ１ＣＤ、０に
溶解） δ Ｃｏ−Ｃ−Ｈ８Ｈ＝　１．９０および２．１６ｐｐｍ（
２ｇ）アセチル置換および非アセチル置換”ビス（２，
４−ジニトロフェニル）”誘導体相互の間にはΔδＨ＝
１．３４ＰＰｍの差があシ、これは３−位の水酸基の存
在を確証する。
本発明の態様によれば、ジロリンは磨砕し、凍結乾燥し
たプスウドアクシニツサ・カンタレルラをエタノールお
よび／またはメタノールで抽出することにより得られる
。続いて適当な媒体上で適当な溶媒または混合溶媒を用
いて溶離するクロマトグラフィーにより抽出物を精製す
る。
ジロリンは無機または有機酸たとえば塩酸との付加塩の
形で単離してもよい。
ジロリンは顕著な抗腫瘍性を有する。試験管内（ｉｎ　
ｖｉｔｒｏ）では０．００１乃至ｘｔｉｙ／ｃｒ、の濃
度テｐ　３８８白血病細胞（ｌｅｕｋｅｍｉａ　ｃｅｌ
ｌ）に対して活性があることが実証されている。この試
験管内活性はＰ３８８白血病細Ｊｒ＆を移植したマウス
にほぼ１ｍｑ／に９の量を腹膜内に投与する生体内（ｉ
ｎ　ｖｉｖｏ）試験で確認されている。
この活性は以下の試験に示される。
Ｉｎ　Ｖｉ　ｔｒｏ　） Ｐ３８８白血病細胞をウシの胎児の血清ｌＯ％をぎ有す
る適当な媒体中で培養した。初期の細胞濃度は１−あた
り１０５個であった。試験する生成物を上記媒体に溶解
させ、種々の濃度で添加した細胞培養液を２７℃で７２
時間培養した。細胞増殖の抑止百分率を測定した。
被験化合物濃度　　　　抑止百分率 Ｑ、ｌ　　　　　　　　　　　９１ ０．０１　　　　　　　　　７９ ０．００１　　　　　　　　６７ 生体内抗腫瘍活性（Ａｎｔｉｔｕｍｏｕｒ　Ａｃｔｉｖ
ｉｔｙ■ｎ　Ｖｉｖｏ） 日付０ＫＢ６Ｄ２Ｆ１マウスに１０６個のＰ３８８白血
病細胞を腹膜内移値した。このマウスに日付１．２．３
および４にジロリンを腹膜的投与した（各投与量レベル
ごとに７匹のマウスを使用）。対照動物は処置を受けな
かった。対照動物中および処ｆ＠物中の生存動物数を数
えた。
０．５　　　　　　　　　　　　　　３９０．２５　　
　　　　　　　　　　２３０．１２　　　　　　　　　
　　　１７本発明はまた、ジロリンと医薬として許容し
得る他の物質、たとえば不活性な、または生理学的に活
性な希釈剤または補剤とを含有する医薬組成物をも提供
する。
この種の組成物は所要の投与経路に適したいかなる形状
にもなり得る。非経口的経路、特に静脈内経路が好適な
投与経路である。
本発明記載の非経口投与用組成物には水性または非水性
の、無菌の溶液、けん濁液または乳濁液が可能である。
溶剤またはビヒクルとしてはプロピレングリコール、植
物油特にオリーブ油、および注射可能な有機エステルた
とえばオレイン酸エチルを使用し得る。これらの組成物
は補剤、特に水利剤、乳化剤および分散剤を含有してい
てもよい。滅菌は幾つかの方法で、たとえば細菌濾過器
を用いて、滅菌剤を組成物は混入して、放射線照射によ
り、または加熱により実施し得る。本件組成物はまた、
使用時に無菌水または他のいかなる注射可能な無菌媒体
にも溶解または分散し得る無菌固体組成物の形状に調製
することもできる。
ジロリンは成人に対して一般には日ｚｏ、ｉ乃至１、ｍ
９／’に’；ｌを静脈内投与して悪性貧血症（ｍａｌｉ
ｇ−ｎａｎｔ　ｈｅｍｏｐａｔｈｙ）および固形腫１ｉ
（ｓｏｌｉｄｔｕｒｎｏｕｒ）の処置に使用し得る。
以下の実施例は本発明を説明するものである。
実施例　１ 凍結した海綿ブスウドアクシニツサ・カンタレル：５（
２ｓｋｇ）を磨砕し、凍結乾燥する。４５％の塩化ナト
リウムを含有する粗生成物５ｋｇをエタノール（３Ｘ６
．５リツトル）で抽出する。エタノール相を乾燥状態に
まで濃縮する。この乾燥抽出物、１ｋｇをメタノール（
６リツトル）中にとる。メタノール可溶性分画を蒸発さ
せて水（１０リツトル）に入れる。水溶性分画を乾燥し
てメタノール（４リツトル）に入れる。メタノールを蒸
留除去するとペースト状の抽出物（４７７９）が得られ
、これを４３９Ｆのシリカに吸収させる。
シリカに吸収させた抽出物（３６５ｙ）をシリカゲル（
６０メルク７７３４型）８００ｒを入れた直径８７ｍの
カラムで、酢酸エチル：メチルエチルケトン：ギ酸：水
混合物（初期体積比５：３：０．５：０．５：ギ酸およ
び水の比率は徐々に増加させる）を溶離液としてクロマ
トグラフにかけ、４００ＣＣずつの分画を集める。各分
画は薄層クロマトグラフィーで次亜塩素酸ナトリウム溶
液をスプレーし、続いて乾燥後に、２％酢酸で酸性にし
た０−トルイジン飽和水溶液をスプレーし、板を呈色さ
せることにより監視する。７０個の分画を集め、第１乃
至３６分画に対応する１６個のバッチにまとめた。初め
の８個のバッチはジロリンよシも極性の弱い生成物のみ
を含有する１０番目のバッチ（固体分２５．１９を含有
）は酢酸エチル二メチルエチルケトン：ギ酸二水の体積
比５：５：２：２の混合物で溶離した５個の分画に相等
するが、最高のジロリン含有量を有する。
このようにして得られた粗ジロリンを、８００２のセフ
ァデックス（Ｓｅｐｈａｘ）　ＬＨ２０ゲルを詰めた直
径５ｃｒｎのカラムでメタノールを溶離液として濾過す
る。このようにして、純粋なジロリン（５，０５Ｆ）が
凍結海綿１に１？あたり０．５の収量で得られる。
実施例　２ この化合物１．６ｆを全量１００ＣＣにするのに十分な
量の非ピロゲン性正常食塩水（ａｐｙｒｏｇｅｎｉ　ｃ
ｎｏｒｍａｌ　　５ａｌｉｎｅ）　　に溶解させて、ジ
ロリン（１６ｍｇ／ＣＣ）を含有する溶液を調製する。
この溶液を無菌状態でアンプル１個あたり５ｃｃの割合
でアンプルに分配する。このアンプルを封する。
こｔＤ７ｙプルは８０ｍ？ずつのジロリンを含有してい
る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のジロリンおよびその酸付加塩。 ２、磨砕し、凍結乾燥した海綿プスウドアクシニツサ・
    カンタレルラをエタノールおよび／またはメタノールで
    抽出し、抽出物をクロマトグラフィーにより精製し、そ
    して場合により、得られた生成物を酸付加塩に転化する
    ことを特徴とするジロリンの製造方法。 ３、ジロリンまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩を
    、１種または２種以上の薬学的に許容し得る、不活性な
    、または生理学的に活性な希釈剤または補助剤と一緒に
    含有することを特徴とする薬学的組成物。
JP61168173A 1985-07-18 1986-07-18 ジロリン、その製造法およびそれを含有する薬学的組成物 Pending JPS6277372A (ja)

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FR8510997 1985-07-18

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