JPS627900B2 - - Google Patents
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- JPS627900B2 JPS627900B2 JP54061915A JP6191579A JPS627900B2 JP S627900 B2 JPS627900 B2 JP S627900B2 JP 54061915 A JP54061915 A JP 54061915A JP 6191579 A JP6191579 A JP 6191579A JP S627900 B2 JPS627900 B2 JP S627900B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
本発明は医薬またはその中間体として有用な新
規キノン化合物および製造法に関する。 ビタミンＥ、ビタミンＫおよびユビキノンなど
の脂溶性ビタミン類は一般に生体膜、特にリン脂
質層内においてそれぞれの化合物群に特有のビタ
ミンもしくはビタミン様作用を発現する。本発明
者らはこれらの化合物のポリプレニル側鎖の末端
をカルボキシル化した化合物群が優れた生理活性
を有することを見出し、これに基づいて本発明を
完成した。 すなわち、本発明の化合物は一般式 〔式中、ｎは２から10までの整数を、R1はメチル
基、メトキシ基または２つのR1で−CH＝CH−
CH＝CH−基を示し、R2は水素原子、低級アル
キル基または（−CH2−CH＝Ｃ（CH3）−CH2）−n
Ｈ基（ｍは１から10までの整数）を示す〕で表わ
されるキノン化合物およびそのヒドロキノン体で
ある。 上記式（ａ）に関し、R2で示される低級ア
ルキル基としては、たとえばC1-4アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル基）があげられる。 キノン化合物（ａ）のヒドロキノン体は一般
式 〔式中、ｎ、R1およびR2は前記と同意義、R3は水
素原子または保護基を示す〕で表わされる。 上記式（ｂ）に関し、R3で示される保護基
としては通常水酸基の保護に用いられる基、たと
えばC1-3アルキル基（例、メチル基）、C1-3アル
コキシメチル基（例、メトキシメチル基）、C2-4
アルカノイル基（例、アセチル基）、ベンジル
基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基などがあげられる。 本発明化合物（ａ）および（ｂ）は、たと
えば一般式 または 〔式中、ｎ、R1、R2およびR3は前記と同意義〕で
表わされる化合物にオルト酢酸エステルを反応さ
せることによつて製造される。 オルト酢酸エステルとしては、たとえばオルト
酢酸メチル、オルト酢酸エチルなどのオルト酢酸
低級アルキルエステルがあげられ、該エステルの
低級アルキル基はR2としての低級アルキル基に
対応する。反応は通常酸触媒の存在下で加熱する
ことによつて進行させられる。かかる酸触媒とし
ては、たとえば低級脂肪酸（例、酢酸、プロピオ
ン酸）が好ましく、反応温度は通常約100−180℃
程度、好ましくは約130−150℃程度である。反応
溶媒としては上記オルト酢酸エステルや酸触媒で
代用できるが、トルエン、キシレン、ジクロルエ
チレンなどを用いてもよい。 R2が水素原子の化合物（ａ）および（
ｂ）は、上記反応で得られるR2が低級アルキル
基の化合物（ａ）および（ｂ）を塩基の存在
下で加水分解することによつて得られる。かかる
塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどがあげられる。化合物（ａ）は
アルカリ条件下では不安定なため、通常適当な還
元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウム
ハイドロサルフアイト）を用いてヒドロキノン体
（ｂ）に還元した後加水分解することが望まし
く、R2が水素原子の（ａ）は加水分解後の
（ｂ）を常法により緩和な酸化剤（例、空気、
塩化第二鉄、酸化銀）で酸化して製造することが
できる。 R2が水素原子の化合物（ａ）または（
ｂ）は、低級アルコールもしくは（ポリ）プレニ
ルアルコールまたはそれらの反応性誘導体でエス
テル化することによつて、R2が低級アルキル基
もしくは（ポリ）プレニル基すなわち−（CH2−
CH＝Ｃ（CH3）−CH2）−nＨ基〔ｍは前記と同意
義〕である化合物（ａ）または（ｂ）へ変換
することができる。反応性誘導体としては、低級
アルコールまたは（ポリ）プレニルアルコール類
のハロゲン化物（例、クロライド、ブロマイド）
があげられる。（ポリ）プレニルアルコールによ
つて導入される−（CH2−CH＝Ｃ（CH3）−
CH2）−nＨ基としては、たとえばプレニル基、ゲ
ラニル基、ネリル基、フアルネシル基、テトラプ
レニル基、ペンタプレニル基、ヘキサプレニル
基、ヘプタプレニル基、オクタプレニル基、ノナ
プレニル基（ソラネシル基）、デカプレニル基が
あげられる。上エステル化はジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフラ
ンなどの極性溶媒中、有機アミン（例、ピリジ
ン、トリエチルアミンなど）、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムなどの脱ハロゲン化水素剤を用い
て、室温下または加温（約30〜50℃）下に処理す
ることによつて進行させられる。なお化合物（
ｂ）をエステル化反応に付す場合には、R3は保
護基であることが好ましい。 上記各方法によつて得られる目的化合物（
ａ）および（ｂ）は、自体公知の酸化環元反応
等を用いることにより相互に変換することができ
る。 かくして製造された本発明化合物（ａ）およ
び（ｂ）は、通常の分離精製手段（例、クロマ
トグラフイー、結晶化）によつて反応混合物から
単離することができる。またR2が水素原子の化
合物（ａ）および（ｂ）は常法により塩、た
とえばアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリ
ウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム
塩、マグネシウム塩）として単離してもよく、か
かる塩類も本発明化合物の範囲に包含されるもの
である。 本発明化合物（ａ）および（ｂ）は、プロ
スタグランジン生合成の調節作用（プロスタグラ
ンジンE2、I2作用増強など）やアドレナリン様作
用遮断効果を有し、動物とりわけ哺乳動物（例、
ラツト、マウス、モルモツト、イヌ、ウサギ、ヒ
ト）に対して血圧降下、鎮痛、抗潰瘍、抗炎症、
利尿、血小板凝集阻止、脳循環改善作用などの生
理作用を示し、たとえば降圧剤、鎮痛剤、抗潰瘍
剤、抗炎症剤、利尿剤、抗血栓剤、脳循環改善剤
などの医薬として、たとえば高血圧症、脳血栓
症、虚血性心筋梗塞、冠状血管障害、プロスタグ
ランジンおよびトロンボキサン生合成調節機構失
調症などの治療または予防に有用である。 本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは
自体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤な
どと混合した医薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、液
剤、注射剤、坐剤）として経口的もしくは非経口
的に安全に投与することができる。投与量は投与
対象、投与ルート、症状などによつても異なる
が、たとえば成人の高血圧症に対して経口投与す
る場合、通常１回量として約0.2mg／Kg〜25mg／
Kg体重程度、好ましくは約0.5〜10mg／Kg体重程
度を１日１〜３回程度投与するのが好都合であ
る。 本発明の方法において原料化合物として用いる
化合物（ａ）および（ｂ）は、たとえば特開
昭53−50123号公報およびザ・ジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー（The Journal
of Organic Chemistry）、第44巻、868頁（1979
年）などに記載された方法またはこれに準じた方
法によつて下式のように製造できる。
規キノン化合物および製造法に関する。 ビタミンＥ、ビタミンＫおよびユビキノンなど
の脂溶性ビタミン類は一般に生体膜、特にリン脂
質層内においてそれぞれの化合物群に特有のビタ
ミンもしくはビタミン様作用を発現する。本発明
者らはこれらの化合物のポリプレニル側鎖の末端
をカルボキシル化した化合物群が優れた生理活性
を有することを見出し、これに基づいて本発明を
完成した。 すなわち、本発明の化合物は一般式 〔式中、ｎは２から10までの整数を、R1はメチル
基、メトキシ基または２つのR1で−CH＝CH−
CH＝CH−基を示し、R2は水素原子、低級アル
キル基または（−CH2−CH＝Ｃ（CH3）−CH2）−n
Ｈ基（ｍは１から10までの整数）を示す〕で表わ
されるキノン化合物およびそのヒドロキノン体で
ある。 上記式（ａ）に関し、R2で示される低級ア
ルキル基としては、たとえばC1-4アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル基）があげられる。 キノン化合物（ａ）のヒドロキノン体は一般
式 〔式中、ｎ、R1およびR2は前記と同意義、R3は水
素原子または保護基を示す〕で表わされる。 上記式（ｂ）に関し、R3で示される保護基
としては通常水酸基の保護に用いられる基、たと
えばC1-3アルキル基（例、メチル基）、C1-3アル
コキシメチル基（例、メトキシメチル基）、C2-4
アルカノイル基（例、アセチル基）、ベンジル
基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラ
ニル基などがあげられる。 本発明化合物（ａ）および（ｂ）は、たと
えば一般式 または 〔式中、ｎ、R1、R2およびR3は前記と同意義〕で
表わされる化合物にオルト酢酸エステルを反応さ
せることによつて製造される。 オルト酢酸エステルとしては、たとえばオルト
酢酸メチル、オルト酢酸エチルなどのオルト酢酸
低級アルキルエステルがあげられ、該エステルの
低級アルキル基はR2としての低級アルキル基に
対応する。反応は通常酸触媒の存在下で加熱する
ことによつて進行させられる。かかる酸触媒とし
ては、たとえば低級脂肪酸（例、酢酸、プロピオ
ン酸）が好ましく、反応温度は通常約100−180℃
程度、好ましくは約130−150℃程度である。反応
溶媒としては上記オルト酢酸エステルや酸触媒で
代用できるが、トルエン、キシレン、ジクロルエ
チレンなどを用いてもよい。 R2が水素原子の化合物（ａ）および（
ｂ）は、上記反応で得られるR2が低級アルキル
基の化合物（ａ）および（ｂ）を塩基の存在
下で加水分解することによつて得られる。かかる
塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどがあげられる。化合物（ａ）は
アルカリ条件下では不安定なため、通常適当な還
元剤（例、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウム
ハイドロサルフアイト）を用いてヒドロキノン体
（ｂ）に還元した後加水分解することが望まし
く、R2が水素原子の（ａ）は加水分解後の
（ｂ）を常法により緩和な酸化剤（例、空気、
塩化第二鉄、酸化銀）で酸化して製造することが
できる。 R2が水素原子の化合物（ａ）または（
ｂ）は、低級アルコールもしくは（ポリ）プレニ
ルアルコールまたはそれらの反応性誘導体でエス
テル化することによつて、R2が低級アルキル基
もしくは（ポリ）プレニル基すなわち−（CH2−
CH＝Ｃ（CH3）−CH2）−nＨ基〔ｍは前記と同意
義〕である化合物（ａ）または（ｂ）へ変換
することができる。反応性誘導体としては、低級
アルコールまたは（ポリ）プレニルアルコール類
のハロゲン化物（例、クロライド、ブロマイド）
があげられる。（ポリ）プレニルアルコールによ
つて導入される−（CH2−CH＝Ｃ（CH3）−
CH2）−nＨ基としては、たとえばプレニル基、ゲ
ラニル基、ネリル基、フアルネシル基、テトラプ
レニル基、ペンタプレニル基、ヘキサプレニル
基、ヘプタプレニル基、オクタプレニル基、ノナ
プレニル基（ソラネシル基）、デカプレニル基が
あげられる。上エステル化はジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキサイド、テトラヒドロフラ
ンなどの極性溶媒中、有機アミン（例、ピリジ
ン、トリエチルアミンなど）、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムなどの脱ハロゲン化水素剤を用い
て、室温下または加温（約30〜50℃）下に処理す
ることによつて進行させられる。なお化合物（
ｂ）をエステル化反応に付す場合には、R3は保
護基であることが好ましい。 上記各方法によつて得られる目的化合物（
ａ）および（ｂ）は、自体公知の酸化環元反応
等を用いることにより相互に変換することができ
る。 かくして製造された本発明化合物（ａ）およ
び（ｂ）は、通常の分離精製手段（例、クロマ
トグラフイー、結晶化）によつて反応混合物から
単離することができる。またR2が水素原子の化
合物（ａ）および（ｂ）は常法により塩、た
とえばアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリ
ウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム
塩、マグネシウム塩）として単離してもよく、か
かる塩類も本発明化合物の範囲に包含されるもの
である。 本発明化合物（ａ）および（ｂ）は、プロ
スタグランジン生合成の調節作用（プロスタグラ
ンジンE2、I2作用増強など）やアドレナリン様作
用遮断効果を有し、動物とりわけ哺乳動物（例、
ラツト、マウス、モルモツト、イヌ、ウサギ、ヒ
ト）に対して血圧降下、鎮痛、抗潰瘍、抗炎症、
利尿、血小板凝集阻止、脳循環改善作用などの生
理作用を示し、たとえば降圧剤、鎮痛剤、抗潰瘍
剤、抗炎症剤、利尿剤、抗血栓剤、脳循環改善剤
などの医薬として、たとえば高血圧症、脳血栓
症、虚血性心筋梗塞、冠状血管障害、プロスタグ
ランジンおよびトロンボキサン生合成調節機構失
調症などの治療または予防に有用である。 本発明化合物は毒性が低く、そのままもしくは
自体公知の薬学的に許容されうる担体、賦形剤な
どと混合した医薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、液
剤、注射剤、坐剤）として経口的もしくは非経口
的に安全に投与することができる。投与量は投与
対象、投与ルート、症状などによつても異なる
が、たとえば成人の高血圧症に対して経口投与す
る場合、通常１回量として約0.2mg／Kg〜25mg／
Kg体重程度、好ましくは約0.5〜10mg／Kg体重程
度を１日１〜３回程度投与するのが好都合であ
る。 本発明の方法において原料化合物として用いる
化合物（ａ）および（ｂ）は、たとえば特開
昭53−50123号公報およびザ・ジヤーナル・オ
ブ・オーガニツク・ケミストリー（The Journal
of Organic Chemistry）、第44巻、868頁（1979
年）などに記載された方法またはこれに準じた方
法によつて下式のように製造できる。
【表】
【表】
以下に本発明を実施例によつてさらに詳細に説
明するが、本発明の範囲がこれらに限定されるも
のではない。 実施例 １ キノンカルボン酸エステル（ａ−１、ａ−
２）または保護されたヒドロキノンカルボン酸
エステル（ｂ−１〜ｂ−13）の製造 アリルアルコール体（ａまたはｂ；１〜10
ｍmol）をオルト酢酸エチルまたはオルト酢酸メ
チル（３〜30ml）に溶解し、プロピオン酸（0.01
〜0.1ml）を加えて100℃〜140℃に加熱し、反応
中に生成してくるエタノールまたはメタノールを
反応系外に留去する。1.5〜５時間後、反応液を
減圧濃縮し、過剰の試薬を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（10ｇ〜100ｇ）に付
し、ヘキサン−イソプロピルエーテル系溶媒で溶
出させると、目的とするヒドロキノン化合物（
ｂ−１〜ｂ−13）およびキノン化合物（ａ−
１、ａ−２）が得られる。化合物およびその物
性を表１に示す。
明するが、本発明の範囲がこれらに限定されるも
のではない。 実施例 １ キノンカルボン酸エステル（ａ−１、ａ−
２）または保護されたヒドロキノンカルボン酸
エステル（ｂ−１〜ｂ−13）の製造 アリルアルコール体（ａまたはｂ；１〜10
ｍmol）をオルト酢酸エチルまたはオルト酢酸メ
チル（３〜30ml）に溶解し、プロピオン酸（0.01
〜0.1ml）を加えて100℃〜140℃に加熱し、反応
中に生成してくるエタノールまたはメタノールを
反応系外に留去する。1.5〜５時間後、反応液を
減圧濃縮し、過剰の試薬を留去し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（10ｇ〜100ｇ）に付
し、ヘキサン−イソプロピルエーテル系溶媒で溶
出させると、目的とするヒドロキノン化合物（
ｂ−１〜ｂ−13）およびキノン化合物（ａ−
１、ａ−２）が得られる。化合物およびその物
性を表１に示す。
【表】
【表】
【表】
実施例 ２
(a) 保護されたヒドロキノンカルボン酸（ｂ−
14〜ｂ−20）の製造 ヒドロキノンカルボン酸エステル化合物（
ｂ−１〜３、５、８、９；10ｍmole）をメタ
ノール（20ml）に溶解し、これに10％水酸化ナ
トリウム水溶液（３ml）を加え、室温または40
〜50℃に加温して加水分解を行う。反応終了
後、メタノールを減圧下に除去し、エーテル
（100ml）を加え、リン酸で酸性にする。エーテ
ル層を水洗、乾燥（Na2SO4）、濃縮すると目的
とする保護されたヒドロキノンカルボン酸（
ｂ−14〜ｂ−20）が得られる。化合物および
その物性を表２に示す。 (b) 保護されたヒドロキノンカルボン酸エステル
（ｂ−21〜ｂ−27）の製造 保護されたヒドロキノンカルボン酸（ｂ−
14〜ｂ−20；２ｍmole）をジメチルアセト
アミドに溶解し、これにゲラニルまたはフアル
ネシルブロマイド（2.2ｍmole）と炭酸カリウ
ム（2.2ｍmole）を加え、40〜45℃に加温す
る。反応終了後、イソプロピルエーテルと水を
加え振とうする。有機層を水洗、乾燥
（Na2SO4）、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイーに付し、ヘキサン−イソプロピル
エーテル（９：１）〜（３：１）で展開すると
目的とするエステル（ｂ−21〜ｂ−27）が
得られる。化合物およびその物性を表２に示
す。
14〜ｂ−20）の製造 ヒドロキノンカルボン酸エステル化合物（
ｂ−１〜３、５、８、９；10ｍmole）をメタ
ノール（20ml）に溶解し、これに10％水酸化ナ
トリウム水溶液（３ml）を加え、室温または40
〜50℃に加温して加水分解を行う。反応終了
後、メタノールを減圧下に除去し、エーテル
（100ml）を加え、リン酸で酸性にする。エーテ
ル層を水洗、乾燥（Na2SO4）、濃縮すると目的
とする保護されたヒドロキノンカルボン酸（
ｂ−14〜ｂ−20）が得られる。化合物および
その物性を表２に示す。 (b) 保護されたヒドロキノンカルボン酸エステル
（ｂ−21〜ｂ−27）の製造 保護されたヒドロキノンカルボン酸（ｂ−
14〜ｂ−20；２ｍmole）をジメチルアセト
アミドに溶解し、これにゲラニルまたはフアル
ネシルブロマイド（2.2ｍmole）と炭酸カリウ
ム（2.2ｍmole）を加え、40〜45℃に加温す
る。反応終了後、イソプロピルエーテルと水を
加え振とうする。有機層を水洗、乾燥
（Na2SO4）、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイーに付し、ヘキサン−イソプロピル
エーテル（９：１）〜（３：１）で展開すると
目的とするエステル（ｂ−21〜ｂ−27）が
得られる。化合物およびその物性を表２に示
す。
【表】
【表】
実施例 ３
キノンカルボン酸またはその塩（ａ−３〜
ａ−15）の製造 方法Ａ： 保護されたヒドロキノンカルボン酸（ｂ−１
〜ｂ−７）（５〜10ｍmol）をテトラヒドロフ
ラン（20〜40ml）に溶解し、これに２規定水酸化
ナトリウム水溶液（３〜６ml）を加え、４〜10時
間加温し、加水分解を行う。反応終了後、テトラ
ヒドロフランを減圧下に除去し、リン酸を加えて
酸性とし、得られるカルボン酸を酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗、乾燥、濃縮後、残渣（４
〜５ｍmol）をジオキサン−エーテル（２：１）
（40〜60ml）にとかし、０℃で酸化銀（AgO）
（６〜10ｍmol）を加え、これに0.5規定硝酸水溶
液（12〜20ml）を撹拌下に徐々に加える。硝酸水
溶液を滴下後20分間同条件下に反応させ、反応液
に水（100ml）を加え生成物をエーテルで抽出す
る。エーテル層を水洗、乾燥（Na2SO4）、減圧濃
縮し、残渣を得る。この残渣を水で不活性化した
シリカゲルを用いたクロマトグラフイーに付し、
エーテル−イソプロピルエーテル系溶媒で展開す
ると目的とするキノンカルボン酸（ａ−３〜
ａ−９）が得られる。化合物およびその物性を表
３に示す。 方法Ｂ： 保護されたヒドロキノンカルボン酸エステル
（ｂ−８〜ｂ−13）（５ｍmol）をメタノール
（50ml）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶
液（７ml）を加えて、３〜４時間エステルの加水
分解を行う。反応終了後、冷却し、メタノールを
減圧で除去したのち、リン酸で酸性となし、生成
するカルボン酸を酢酸エチルで抽出、有機層を水
洗、乾燥（Na2SO4）、濃縮する。残渣をアセトン
（50ml）に溶解し、２規定硫酸水（３ml）を加
え、40〜50℃で４〜６時間加熱する。加水分解終
了後、反応溶液を冷却し、これに16％塩化第２鉄
水溶液（２ml）を加え室温で30分間反応を行う。
反応液に水（100ml）を加え、生成物をエーテル
で抽出後、エーテル層を水洗、乾燥（Na2SO4）、
濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し、イソプロピルエーテル−エーテル系溶媒で
展開すると目的のキノンカルボン酸（ａ−10、
ａ−12〜ａ−15）が得られる。化合物および
その物性を表３に示す。 方法Ｃ： キノンカルボン酸エステル（ａ−１、ａ−
２）（２ｍmol）をメタノール（20ml）に溶解
し、窒素気流下に水素化ホウ素ナトリウム（100
mg）を加えて還元する。反応液が無色になつてか
ら、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml）を加
え、５時間室温で反応を行う。加水分解終了後、
リン酸を加えて酸性とし、この混合物に16％塩化
第２鉄水溶液（1.0ml）を加え、室温で30分間酸
化反応を行う。反応液に水に加え、エーテルで生
成物を抽出後、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、エー
テル−イソプロピルエーテルで展開すると目的の
キノンカルボン酸（ａ−10、ａ−14）が得ら
れる。化合物およびその物性を表３に示す。 ナトリウム塩（ａ−11）の製造： キノンカルボン酸（ａ−10）（mp57℃、752
mg、２ｍmol）をアセトン（20ml）に溶解し、こ
れに炭酸水素ナトリウム（168mg）を加える。完
全に溶解したのち、アセトンを減圧下に濃縮する
と目的とするキノンカルボン酸のナトリウム塩
（ａ−11）が得られる。化合物および物性を表
３に示す。
ａ−15）の製造 方法Ａ： 保護されたヒドロキノンカルボン酸（ｂ−１
〜ｂ−７）（５〜10ｍmol）をテトラヒドロフ
ラン（20〜40ml）に溶解し、これに２規定水酸化
ナトリウム水溶液（３〜６ml）を加え、４〜10時
間加温し、加水分解を行う。反応終了後、テトラ
ヒドロフランを減圧下に除去し、リン酸を加えて
酸性とし、得られるカルボン酸を酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗、乾燥、濃縮後、残渣（４
〜５ｍmol）をジオキサン−エーテル（２：１）
（40〜60ml）にとかし、０℃で酸化銀（AgO）
（６〜10ｍmol）を加え、これに0.5規定硝酸水溶
液（12〜20ml）を撹拌下に徐々に加える。硝酸水
溶液を滴下後20分間同条件下に反応させ、反応液
に水（100ml）を加え生成物をエーテルで抽出す
る。エーテル層を水洗、乾燥（Na2SO4）、減圧濃
縮し、残渣を得る。この残渣を水で不活性化した
シリカゲルを用いたクロマトグラフイーに付し、
エーテル−イソプロピルエーテル系溶媒で展開す
ると目的とするキノンカルボン酸（ａ−３〜
ａ−９）が得られる。化合物およびその物性を表
３に示す。 方法Ｂ： 保護されたヒドロキノンカルボン酸エステル
（ｂ−８〜ｂ−13）（５ｍmol）をメタノール
（50ml）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶
液（７ml）を加えて、３〜４時間エステルの加水
分解を行う。反応終了後、冷却し、メタノールを
減圧で除去したのち、リン酸で酸性となし、生成
するカルボン酸を酢酸エチルで抽出、有機層を水
洗、乾燥（Na2SO4）、濃縮する。残渣をアセトン
（50ml）に溶解し、２規定硫酸水（３ml）を加
え、40〜50℃で４〜６時間加熱する。加水分解終
了後、反応溶液を冷却し、これに16％塩化第２鉄
水溶液（２ml）を加え室温で30分間反応を行う。
反応液に水（100ml）を加え、生成物をエーテル
で抽出後、エーテル層を水洗、乾燥（Na2SO4）、
濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し、イソプロピルエーテル−エーテル系溶媒で
展開すると目的のキノンカルボン酸（ａ−10、
ａ−12〜ａ−15）が得られる。化合物および
その物性を表３に示す。 方法Ｃ： キノンカルボン酸エステル（ａ−１、ａ−
２）（２ｍmol）をメタノール（20ml）に溶解
し、窒素気流下に水素化ホウ素ナトリウム（100
mg）を加えて還元する。反応液が無色になつてか
ら、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２ml）を加
え、５時間室温で反応を行う。加水分解終了後、
リン酸を加えて酸性とし、この混合物に16％塩化
第２鉄水溶液（1.0ml）を加え、室温で30分間酸
化反応を行う。反応液に水に加え、エーテルで生
成物を抽出後、有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残
渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、エー
テル−イソプロピルエーテルで展開すると目的の
キノンカルボン酸（ａ−10、ａ−14）が得ら
れる。化合物およびその物性を表３に示す。 ナトリウム塩（ａ−11）の製造： キノンカルボン酸（ａ−10）（mp57℃、752
mg、２ｍmol）をアセトン（20ml）に溶解し、こ
れに炭酸水素ナトリウム（168mg）を加える。完
全に溶解したのち、アセトンを減圧下に濃縮する
と目的とするキノンカルボン酸のナトリウム塩
（ａ−11）が得られる。化合物および物性を表
３に示す。
【表】
【表】
実施例 ４
キノンカルボン酸（ａ−10、ａ−12、ａ
−３、ａ−４、ａ−７、ａ−８）（２ｍ
mol）をジメチルホルムアミド（10ml）に溶解
し、炭酸カリウム（336mg、2.4ｍmol）を加え
る。この溶液に相当するポリプレニルブロマイド
（ｍ＝２；ゲラニルブロマイド；ｍ＝３；フアル
ネシルブロマイド；ｍ＝９：ソラネシルブロマイ
ド）（2.4ｍmol）を加え、室温で６時間反応す
る。反応液に水（50ml）を加え、エーテルで抽出
する。有機層を水洗、乾燥（Na2SO4）、濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、イ
ソプロピルエーテルで展開すると目的とするキノ
ンカルボン酸のポリプレニルエステル（ａ−16
〜ａ−25）が得られる。化合物およびその物性
を表４に示す。
−３、ａ−４、ａ−７、ａ−８）（２ｍ
mol）をジメチルホルムアミド（10ml）に溶解
し、炭酸カリウム（336mg、2.4ｍmol）を加え
る。この溶液に相当するポリプレニルブロマイド
（ｍ＝２；ゲラニルブロマイド；ｍ＝３；フアル
ネシルブロマイド；ｍ＝９：ソラネシルブロマイ
ド）（2.4ｍmol）を加え、室温で６時間反応す
る。反応液に水（50ml）を加え、エーテルで抽出
する。有機層を水洗、乾燥（Na2SO4）、濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、イ
ソプロピルエーテルで展開すると目的とするキノ
ンカルボン酸のポリプレニルエステル（ａ−16
〜ａ−25）が得られる。化合物およびその物性
を表４に示す。
【表】
実験例
本発明化合物の血圧降下作用
本発明の血圧降下作用をワトソンとルデンの方
法（L.S.Watson ＆ C.T.Ludden in“New
Antihy〓pertensive Drugs”、A.Scriabine and
C.S.Sweet、Ed.、Spectrum Publications、New
York、1976、page87）に従つてSHR
（spontaneously hypertensive rats）を用いて確
めた。対照化合物としてＬ−メチルドーパを40
mg／Kg経口投与し、これに対して等モル量の試験
化合物を経口投与して効果を検定した。結果を表
５に示す。表中、＋＋＋は31−40mmHgの血圧降下
作用を、＋＋は21−30mmHgの血圧降下作用を、＋
は11〜20mmHgの血圧降下作用を、±は10mmHg以
下の血圧降下作用を示す。
法（L.S.Watson ＆ C.T.Ludden in“New
Antihy〓pertensive Drugs”、A.Scriabine and
C.S.Sweet、Ed.、Spectrum Publications、New
York、1976、page87）に従つてSHR
（spontaneously hypertensive rats）を用いて確
めた。対照化合物としてＬ−メチルドーパを40
mg／Kg経口投与し、これに対して等モル量の試験
化合物を経口投与して効果を検定した。結果を表
５に示す。表中、＋＋＋は31−40mmHgの血圧降下
作用を、＋＋は21−30mmHgの血圧降下作用を、＋
は11〜20mmHgの血圧降下作用を、±は10mmHg以
下の血圧降下作用を示す。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、ｎは２から10までの整数を、R1はメチル
基、メトキシ基または２つのR1で−CH＝CH−
CH＝CH−基を示し、R2は水素原子、低級アル
キル基または（−CH2−CH＝Ｃ（CH3）−CH2）−n
Ｈ基（ｍは１から10までの整数）を示す〕で表わ
されるキノン化合物またはそのヒドロキノン体。 ２ 一般式 または 〔式中、ｎは２から10までの整数を、R1はメチル
基、メトキシ基または２つのR1で−CH＝CH−
CH＝CH−基を示し、R3は保護基を示す〕で表
わされる化合物にオルト酢酸エステルを反応させ
ることを特徴とする一般式 〔式中、R1は上記と同意義、R2は水素原子、低級
アルキル基または（−CH2−CH＝Ｃ（CH3）−CH2
）−nＨ基（ｍは１から10までの整数）を示す〕で
表わされるキノン化合物またはそのヒドロキノン
体の製造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6191579A JPS55153739A (en) | 1979-05-18 | 1979-05-18 | Quinone compound and its preparation |
| US06/471,457 US4533554A (en) | 1979-05-18 | 1983-03-02 | Quinone derivatives and use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6191579A JPS55153739A (en) | 1979-05-18 | 1979-05-18 | Quinone compound and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55153739A JPS55153739A (en) | 1980-11-29 |
| JPS627900B2 true JPS627900B2 (ja) | 1987-02-19 |
Family
ID=13184925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6191579A Granted JPS55153739A (en) | 1979-05-18 | 1979-05-18 | Quinone compound and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55153739A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9613309D0 (en) * | 1996-06-25 | 1996-08-28 | Univ Sheffield | Quinone bacterial inhibitors |
| GB2476643B (en) * | 2009-12-23 | 2012-11-14 | Haomamedica Ltd | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives as anticoagulants |
| GB2476644B (en) | 2009-12-23 | 2012-11-14 | Haomamedica Ltd | 1,4-Dihydro-1,4-dioxonaphtalene derivatives for the treatment of osteoporosis |
-
1979
- 1979-05-18 JP JP6191579A patent/JPS55153739A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55153739A (en) | 1980-11-29 |
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