JPS6332058B2 - - Google Patents
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- JPS6332058B2 JPS6332058B2 JP55044558A JP4455880A JPS6332058B2 JP S6332058 B2 JPS6332058 B2 JP S6332058B2 JP 55044558 A JP55044558 A JP 55044558A JP 4455880 A JP4455880 A JP 4455880A JP S6332058 B2 JPS6332058 B2 JP S6332058B2
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- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
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- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
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- A61K8/36—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
- A61K8/361—Carboxylic acids having more than seven carbon atoms in an unbroken chain; Salts or anhydrides thereof
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C69/52—Esters of acyclic unsaturated carboxylic acids having the esterified carboxyl group bound to an acyclic carbon atom
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description
本発明は次の一般式（Ｉ）
で表わされる新規化合物３，７，11，15−テトラ
メチル−２，４，６，10，14−ヘキサデカペンタ
エン酸およびその塩、製造法、それからなる抗癌
剤に関するものである。 エチル−９−（２，３，６−トリメチル−４−
メトキシフエニル）−３，７−ジメチル−２，４，
６，８−ノナテトラエノエートなどのレチノイド
が抗癌作用を有することは、ボラグ（W.Bollag）
等の〔ヨーロピアン・ジヤーナル・オブ・キヤン
サー（Europ.J.Cancer）第10巻第731頁（1974）〕
に記載されている。しかし上記レチノイド系化合
物は毒性が強く、投与によりビタミンＡ過剰症を
ひきおこす点に問題がある。 本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は、抗癌作
用を示し、ビタミンＡ過剰症の問題がなく、他の
毒性も低い化合物である。 本発明化合物は次に示す方法により合成するこ
とができる。 方法 Ａ (イ) 一般式（） で表わされる化合物と一般式（） Ｘ−CH2−CO2R1 （） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R1は低級アルキ
ル基を示す。〕で表わされる化合物から導かれ
るウイテツヒ試薬を反応させて一般式（） 〔式中、R1は前記の意味を示す。〕で表わされ
る化合物を得； (ロ) 一般式（）の化合物を塩基の存在下に加水
分解して一般式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる。 上記(イ)の工程の一般式（）の化合物から導か
れるウイテツヒ試薬としては、一般式（）の化
合物にトリフエニルホスフイン、フエニルジアル
コキシホスフイン、トリアルキルホスフアイトな
どを反応させて得られる燐化合物があげられる。
この試薬の調製およびこの試薬を用いたウイテツ
ヒ反応は常法、例えば、ワツドワース
（Wadworth）等の方法〔ジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ（J.
Am.Chem.Soc.）第83巻1733頁（1961）〕、グリー
ンワールド（Greenwald）等の方法〔ジヤーナ
ル・オブ・ジ・オーガニツク・ケミストリー（J.
Org.Chem.）第28巻1128頁（1963）〕、ホーナー
（Horner）等の方法〔ベリヒテ（Ber.）第95巻
581頁（1962）〕などにより行なうことができる。 また、上記ロ）の工程において、加水分解は水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどカルボン酸
エステルの加水分解に通常用いられる塩基を用い
て行なうことができる。 方法 Ｂ (イ) 一般式（Ｖ） で表わされる化合物と一般式（） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R1は低級アルキ
ル基を示す。〕で表わされる化合物から導かれ
るウイテツヒ試薬を反応させて一般式（）の
化合物を得； (ロ) 一般式（）の化合物を塩基の存在下に加水
分解して一般式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる。 上記(イ)、(ロ)の工程は方法Ａと同様に行なうこと
ができる。 方法 Ｃ (イ) 一般式（） 〔式中、Ｙは低級アルキル基またはアリル基を
示す。〕で表わされる化合物と一般式（）の
化合物を反応させて一般式（） 〔式中、R1、Ｙは前記の意味を示す。〕で表わ
される化合物を得； (ロ) 一般式（）の化合物を塩基の存在下に脱ス
ルフイン酸および加水分解して一般式（Ｉ）の
化合物を得ることができる。 上記(イ)の工程は塩基存在下で行なう。塩基とし
ては、ｎ−ブチルリチウム、フエニルリチウムな
どがあげられる。反応溶媒としては、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキ
シエタンなどが用いられる。反応は通常室温以下
で行なわれる。 上記(ロ)の工程は前記方法Ａの(ロ)の工程と同様に
行なうことができる。 上記一般式（）、（）、（）、（）、（）
に
おける置換基の具体例としては、Ｘは塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子；R1はメチル基、
エチル基、プロピル基などの低級アルキル基；Ｙ
はメチル基、エチル基、プロピル基などの低級ア
ルキル基またはフエニル基、パラ−トリル基など
のアリール基があげられる。一般式（Ｉ）の化合
物の塩としてナトリウム塩、カリウム塩などがあ
げられる。 次に本発明化合物の薬理試験、毒性試験を示
す。 薬理試験（抗癌作用） (イ) 実験方法 60日令のICRマウス（雌）の頚背部を剃髪
（５cm2）する。７，12−ジメチルベンゾ−〔２〕
−アントラセンをアセトンに溶解して75mg／
100mlとし、これを60日令と75日令に0.2ml／マ
ウス塗布した。さらにクロトンオイルをアセト
ンに溶解して250mg／100mlとし、これを0.2
ml／マウス、週２回治療実験の開始まで塗布し
た。マウス一匹あたり３〜７個（各直径３〜８
mm、総直径30〜60mm）のパピローマが発見した
時点で治療実験を開始した。 被験化合物を落花生油に溶解して20mg／mlに
調製し、経口投与した。14日間に10回（１回／
日）投与し、14日目にパピローマの直径を測定
し、各マウスにおける総直径を求めた。 (ロ) 被験化合物 ３，７，11，15−テトラメチル−２，４，
６，10，14−ヘキサデカペンタエン酸（本発明
化合物） エチル−９−（２，３，６−トリメチル−４
−メトキシフエニル）−３，７−ジメチル−２，
４，６，８−ノナテトラエノエート（対照化合
物） (ハ) 実験結果
メチル−２，４，６，10，14−ヘキサデカペンタ
エン酸およびその塩、製造法、それからなる抗癌
剤に関するものである。 エチル−９−（２，３，６−トリメチル−４−
メトキシフエニル）−３，７−ジメチル−２，４，
６，８−ノナテトラエノエートなどのレチノイド
が抗癌作用を有することは、ボラグ（W.Bollag）
等の〔ヨーロピアン・ジヤーナル・オブ・キヤン
サー（Europ.J.Cancer）第10巻第731頁（1974）〕
に記載されている。しかし上記レチノイド系化合
物は毒性が強く、投与によりビタミンＡ過剰症を
ひきおこす点に問題がある。 本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は、抗癌作
用を示し、ビタミンＡ過剰症の問題がなく、他の
毒性も低い化合物である。 本発明化合物は次に示す方法により合成するこ
とができる。 方法 Ａ (イ) 一般式（） で表わされる化合物と一般式（） Ｘ−CH2−CO2R1 （） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R1は低級アルキ
ル基を示す。〕で表わされる化合物から導かれ
るウイテツヒ試薬を反応させて一般式（） 〔式中、R1は前記の意味を示す。〕で表わされ
る化合物を得； (ロ) 一般式（）の化合物を塩基の存在下に加水
分解して一般式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる。 上記(イ)の工程の一般式（）の化合物から導か
れるウイテツヒ試薬としては、一般式（）の化
合物にトリフエニルホスフイン、フエニルジアル
コキシホスフイン、トリアルキルホスフアイトな
どを反応させて得られる燐化合物があげられる。
この試薬の調製およびこの試薬を用いたウイテツ
ヒ反応は常法、例えば、ワツドワース
（Wadworth）等の方法〔ジヤーナル・オブ・
ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテイ（J.
Am.Chem.Soc.）第83巻1733頁（1961）〕、グリー
ンワールド（Greenwald）等の方法〔ジヤーナ
ル・オブ・ジ・オーガニツク・ケミストリー（J.
Org.Chem.）第28巻1128頁（1963）〕、ホーナー
（Horner）等の方法〔ベリヒテ（Ber.）第95巻
581頁（1962）〕などにより行なうことができる。 また、上記ロ）の工程において、加水分解は水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどカルボン酸
エステルの加水分解に通常用いられる塩基を用い
て行なうことができる。 方法 Ｂ (イ) 一般式（Ｖ） で表わされる化合物と一般式（） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R1は低級アルキ
ル基を示す。〕で表わされる化合物から導かれ
るウイテツヒ試薬を反応させて一般式（）の
化合物を得； (ロ) 一般式（）の化合物を塩基の存在下に加水
分解して一般式（Ｉ）の化合物を得ることがで
きる。 上記(イ)、(ロ)の工程は方法Ａと同様に行なうこと
ができる。 方法 Ｃ (イ) 一般式（） 〔式中、Ｙは低級アルキル基またはアリル基を
示す。〕で表わされる化合物と一般式（）の
化合物を反応させて一般式（） 〔式中、R1、Ｙは前記の意味を示す。〕で表わ
される化合物を得； (ロ) 一般式（）の化合物を塩基の存在下に脱ス
ルフイン酸および加水分解して一般式（Ｉ）の
化合物を得ることができる。 上記(イ)の工程は塩基存在下で行なう。塩基とし
ては、ｎ−ブチルリチウム、フエニルリチウムな
どがあげられる。反応溶媒としては、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキ
シエタンなどが用いられる。反応は通常室温以下
で行なわれる。 上記(ロ)の工程は前記方法Ａの(ロ)の工程と同様に
行なうことができる。 上記一般式（）、（）、（）、（）、（）
に
おける置換基の具体例としては、Ｘは塩素、臭
素、ヨウ素などのハロゲン原子；R1はメチル基、
エチル基、プロピル基などの低級アルキル基；Ｙ
はメチル基、エチル基、プロピル基などの低級ア
ルキル基またはフエニル基、パラ−トリル基など
のアリール基があげられる。一般式（Ｉ）の化合
物の塩としてナトリウム塩、カリウム塩などがあ
げられる。 次に本発明化合物の薬理試験、毒性試験を示
す。 薬理試験（抗癌作用） (イ) 実験方法 60日令のICRマウス（雌）の頚背部を剃髪
（５cm2）する。７，12−ジメチルベンゾ−〔２〕
−アントラセンをアセトンに溶解して75mg／
100mlとし、これを60日令と75日令に0.2ml／マ
ウス塗布した。さらにクロトンオイルをアセト
ンに溶解して250mg／100mlとし、これを0.2
ml／マウス、週２回治療実験の開始まで塗布し
た。マウス一匹あたり３〜７個（各直径３〜８
mm、総直径30〜60mm）のパピローマが発見した
時点で治療実験を開始した。 被験化合物を落花生油に溶解して20mg／mlに
調製し、経口投与した。14日間に10回（１回／
日）投与し、14日目にパピローマの直径を測定
し、各マウスにおける総直径を求めた。 (ロ) 被験化合物 ３，７，11，15−テトラメチル−２，４，
６，10，14−ヘキサデカペンタエン酸（本発明
化合物） エチル−９−（２，３，６−トリメチル−４
−メトキシフエニル）−３，７−ジメチル−２，
４，６，８−ノナテトラエノエート（対照化合
物） (ハ) 実験結果
【表】
上記表に示すように、本発明化合物はパピロ
ーマに対し有効である。 毒性試験 (イ) 実験方法 ICR系マウス（雌）各群６匹に被験化合物
（本発明化合物は40mg／Kg／日、200mg／Kg／
日、400mg／Kg／日の投与量、対照化合物は40
mg／Kg／日、200mg／Kg／日の投与量）を14日
間連続投与し、体重変化、死亡、その他を観察
した。 (ロ) 被験化合物 前記の薬理試験と同じ化合物 (ハ) 実験結果 Γ 体重 次の表２に示す。
ーマに対し有効である。 毒性試験 (イ) 実験方法 ICR系マウス（雌）各群６匹に被験化合物
（本発明化合物は40mg／Kg／日、200mg／Kg／
日、400mg／Kg／日の投与量、対照化合物は40
mg／Kg／日、200mg／Kg／日の投与量）を14日
間連続投与し、体重変化、死亡、その他を観察
した。 (ロ) 被験化合物 前記の薬理試験と同じ化合物 (ハ) 実験結果 Γ 体重 次の表２に示す。
【表】
Γ 死亡
対照化合物200mg／Kg／日投与群で８日目ま
でに全例死亡、本発明化合物投与群では死亡例
なし。 Γ 脱毛 対照化合物200mg／Kg／日投与群で６日目ま
でに全例で脱毛が認められた。本発明化合物投
与群では全く認められなかつた。 Γ チアノーゼ 対照化合物200mg／Kg／日投与群で、７日目
までに全例でチアノーゼが認められた。本発明
化合物投与群では全く認められなかつた。 この毒性試験の項の中で、脱毛、体重はビタミ
ンＡ過剰症の指標として知られているが、対照化
合物投与群では脱毛、体重減少が著しくビタミン
Ａ過剰症が惹起されていると考えられる。これに
対し本発明化合物投与群では、そういつた問題は
認められない。 以上の薬理試験および毒性試験の結果より、本
発明化合物は、安全性が高く、抗癌剤として有用
な化合物といえる。本発明化合物は、癌および前
癌症状の予防、治療の他、〓瘡、乾癬などの角質
化を伴う皮膚疾患、炎症性およびアレルギー性の
皮膚疾患の治療に用いることができる。また、本
発明化合物は炎症、変性あるいは異形成的変化に
よる粘膜疾患の治療にも用いることができる。 本発明化合物を抗癌剤として用いる場合、散
剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤などとして経口
的に、また、軟膏、坐剤、注射剤などとして非経
口的に投与される。投与量は成人１日当り、通常
40mg〜4gである。ただし、外用剤として用いる
場合は、症状の程度により投与量を増減する。上
記、本発明化合物の製剤は、通常の製剤担体を用
い、常法により製造することができる。 次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明す
る。 実施例 １ 55％ナトリウムハイドライド（油性）5.0gとｎ
−ヘキサン60mlの懸濁液にトリエチルホスホノア
セテート28.6gを加えた。この溶液を加熱還流し、
撹拌下に６，10，14−トリメチル−３，５，９，
13−ペンタデカテトラエン−２−オン20gを滴下
した。30分後、反応液を氷水200mlに注ぎ、ヘキ
サン500mlを加えて抽出した。ｎ−ヘキサン層を
メタノール−水（２：１）混合液100mlで２回洗
浄した後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製し、３，７，11，15−
テトラメチル−２，４，６，10，14−ヘキサデカ
ペンタエン酸エチルエステル18gを得た。 水酸化カリウム3.9gをイソプロピルアルコール
30mlに溶解し、これに上記の３，７，11，15−テ
トラメチル−２，４，６，10，14−ヘキサデカペ
ンタエン酸エチルエステル10gを加え、50℃で１
時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩酸にて酸
性とした後、エチルエーテル100mlで抽出した。
エーテル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して油状物質9.0gを得た。これをｎ−
ヘキサン50mlに溶解し、−20℃にて結晶化して、
３，７，11，15−テトラメチル−２，４，６，
10，14−ヘキサデカペンタエン酸4.0gを淡黄色針
状結晶として得た。 融点：78.4℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：302（M+） 赤外線吸収スペクトル（cm-1、KBr打錠）：3450、
2900、1680、1595 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.61（6H、ｓ）、
1.68（3H、ｓ）、1.86（3H、ｓ）、1.92〜2.24
（8H、ｂ）、2.35（3H、ｓ）、5.10（2H、ｂ）、
5.76（1H、bs）、5.98（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、
6.20（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.90（1H、dd、Ｊ
＝11Hz、15Hz）、11.63（1H、ｂ） 紫外線吸収スペクトル：λメタノールmax304nm 実施例 ２ ナトリウムエトキシド4.8gとｎ−ヘキサン100
mlの懸濁液にジエチル−３−エトキシカルボニル
−２−メチル−２−プロペニルホスフオネイト
18gを加えた。この溶液に、室温、撹拌下、３，
７，11−トリメチル−２，６，10−ドデカトリエ
ン−１−アール10gを加えた。１時間後、反応液
を水50mlに注ぎ、ｎ−ヘキサン層を分離した。ｎ
−ヘキサン層をメタノール−水（１：１）混合液
50mlで２回洗浄した後、濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイ−で精製し、３，
７，11，15−テトラメチル−２，４，６，10，14
−ヘキサデカペンタエン酸エチルエステル14.5g
を得た。 上記エチルエステル10gを実施例１と同様にし
て加水分解し、３，７，11，15−テトラメチル−
２，４，６，10，14−ヘキサデカペンタエン酸
3.5gを黄色針状結晶として得た。 得た化合物は、実施例１と同様に、融点、質量
スペクトル、NMRスペクトル、赤外線吸収スペ
クトル、紫外線吸収スペクトルで確認した。 実施例 ３ １−パラ−トリルスルホニル−３，７，11−ト
リメチル−２，６，10−ドデカトリエン10gをテ
トラヒドロフラン100mlに溶解し、−50℃に冷却し
た。この溶液に、撹拌、窒素気流下、15％ｎ−ブ
チルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液18.5mlを−50℃
を保ちながら滴下した。次いで、４−ブロム−３
−メチル−２−ブテン酸エチルエステル5.7gのテ
トラヒドロフラン溶液300mlを滴下した。30分後、
10％塩化アンモニウム水溶液100mlを加え、室温
に戻し、ｎ−ヘキサン200mlで２回抽出した。ｎ
−ヘキサン層を水100mlで３回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。これを濃縮し、３，７，
11，15−テトラメチル−５−パラ−トリルスルホ
ニル−２，６，10，14−ヘキサデカテトラエン酸
エチルエステル13gを得た。 水酸化カリウム4.6gをイソプロピルアルコール
50mlに溶解し、これに上記エチルエステル10gを
加え、50℃で３時間撹拌した。反応液を氷水に注
ぎ、塩酸にて酸性とした後、エチルエーテル100
mlで抽出した。エチルエーテル層を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物質
6gを得た。これをｎ−ヘキサン30mlに溶解し、−
20℃にて結晶化して、３，７，11，15−テトラメ
チル−２，４，６，10，14−ヘキサデカペンタエ
ン酸1.8gを淡黄色針状結晶として得た。 得た化合物は、実施例１と同様に、融点、質量
スペクトル、NMRスペクトル、赤外線吸収スペ
クトル、紫外線吸収スペクトルで確認した。 実施例 ４ 錠 剤 ３，７，11，15−テトラメチル−２，４，６，
10，14−ヘキサデカペンタエン酸 50g 無水ケイ酸 30g 結晶セルロース 50g コーンスターチ 36g ヒドロキシプロピルセルローズ 10g ステアリン酸マグネシウム 4g 上記処方で常法により錠剤（１錠180mg）とし
た。
でに全例死亡、本発明化合物投与群では死亡例
なし。 Γ 脱毛 対照化合物200mg／Kg／日投与群で６日目ま
でに全例で脱毛が認められた。本発明化合物投
与群では全く認められなかつた。 Γ チアノーゼ 対照化合物200mg／Kg／日投与群で、７日目
までに全例でチアノーゼが認められた。本発明
化合物投与群では全く認められなかつた。 この毒性試験の項の中で、脱毛、体重はビタミ
ンＡ過剰症の指標として知られているが、対照化
合物投与群では脱毛、体重減少が著しくビタミン
Ａ過剰症が惹起されていると考えられる。これに
対し本発明化合物投与群では、そういつた問題は
認められない。 以上の薬理試験および毒性試験の結果より、本
発明化合物は、安全性が高く、抗癌剤として有用
な化合物といえる。本発明化合物は、癌および前
癌症状の予防、治療の他、〓瘡、乾癬などの角質
化を伴う皮膚疾患、炎症性およびアレルギー性の
皮膚疾患の治療に用いることができる。また、本
発明化合物は炎症、変性あるいは異形成的変化に
よる粘膜疾患の治療にも用いることができる。 本発明化合物を抗癌剤として用いる場合、散
剤、顆粒剤、錠剤、硬カプセル剤などとして経口
的に、また、軟膏、坐剤、注射剤などとして非経
口的に投与される。投与量は成人１日当り、通常
40mg〜4gである。ただし、外用剤として用いる
場合は、症状の程度により投与量を増減する。上
記、本発明化合物の製剤は、通常の製剤担体を用
い、常法により製造することができる。 次に実施例を示し、本発明を更に詳しく説明す
る。 実施例 １ 55％ナトリウムハイドライド（油性）5.0gとｎ
−ヘキサン60mlの懸濁液にトリエチルホスホノア
セテート28.6gを加えた。この溶液を加熱還流し、
撹拌下に６，10，14−トリメチル−３，５，９，
13−ペンタデカテトラエン−２−オン20gを滴下
した。30分後、反応液を氷水200mlに注ぎ、ヘキ
サン500mlを加えて抽出した。ｎ−ヘキサン層を
メタノール−水（２：１）混合液100mlで２回洗
浄した後、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで精製し、３，７，11，15−
テトラメチル−２，４，６，10，14−ヘキサデカ
ペンタエン酸エチルエステル18gを得た。 水酸化カリウム3.9gをイソプロピルアルコール
30mlに溶解し、これに上記の３，７，11，15−テ
トラメチル−２，４，６，10，14−ヘキサデカペ
ンタエン酸エチルエステル10gを加え、50℃で１
時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、塩酸にて酸
性とした後、エチルエーテル100mlで抽出した。
エーテル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して油状物質9.0gを得た。これをｎ−
ヘキサン50mlに溶解し、−20℃にて結晶化して、
３，７，11，15−テトラメチル−２，４，６，
10，14−ヘキサデカペンタエン酸4.0gを淡黄色針
状結晶として得た。 融点：78.4℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ）：302（M+） 赤外線吸収スペクトル（cm-1、KBr打錠）：3450、
2900、1680、1595 NMRスペクトル（δ、CDCl3）：1.61（6H、ｓ）、
1.68（3H、ｓ）、1.86（3H、ｓ）、1.92〜2.24
（8H、ｂ）、2.35（3H、ｓ）、5.10（2H、ｂ）、
5.76（1H、bs）、5.98（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、
6.20（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.90（1H、dd、Ｊ
＝11Hz、15Hz）、11.63（1H、ｂ） 紫外線吸収スペクトル：λメタノールmax304nm 実施例 ２ ナトリウムエトキシド4.8gとｎ−ヘキサン100
mlの懸濁液にジエチル−３−エトキシカルボニル
−２−メチル−２−プロペニルホスフオネイト
18gを加えた。この溶液に、室温、撹拌下、３，
７，11−トリメチル−２，６，10−ドデカトリエ
ン−１−アール10gを加えた。１時間後、反応液
を水50mlに注ぎ、ｎ−ヘキサン層を分離した。ｎ
−ヘキサン層をメタノール−水（１：１）混合液
50mlで２回洗浄した後、濃縮した。濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイ−で精製し、３，
７，11，15−テトラメチル−２，４，６，10，14
−ヘキサデカペンタエン酸エチルエステル14.5g
を得た。 上記エチルエステル10gを実施例１と同様にし
て加水分解し、３，７，11，15−テトラメチル−
２，４，６，10，14−ヘキサデカペンタエン酸
3.5gを黄色針状結晶として得た。 得た化合物は、実施例１と同様に、融点、質量
スペクトル、NMRスペクトル、赤外線吸収スペ
クトル、紫外線吸収スペクトルで確認した。 実施例 ３ １−パラ−トリルスルホニル−３，７，11−ト
リメチル−２，６，10−ドデカトリエン10gをテ
トラヒドロフラン100mlに溶解し、−50℃に冷却し
た。この溶液に、撹拌、窒素気流下、15％ｎ−ブ
チルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液18.5mlを−50℃
を保ちながら滴下した。次いで、４−ブロム−３
−メチル−２−ブテン酸エチルエステル5.7gのテ
トラヒドロフラン溶液300mlを滴下した。30分後、
10％塩化アンモニウム水溶液100mlを加え、室温
に戻し、ｎ−ヘキサン200mlで２回抽出した。ｎ
−ヘキサン層を水100mlで３回洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。これを濃縮し、３，７，
11，15−テトラメチル−５−パラ−トリルスルホ
ニル−２，６，10，14−ヘキサデカテトラエン酸
エチルエステル13gを得た。 水酸化カリウム4.6gをイソプロピルアルコール
50mlに溶解し、これに上記エチルエステル10gを
加え、50℃で３時間撹拌した。反応液を氷水に注
ぎ、塩酸にて酸性とした後、エチルエーテル100
mlで抽出した。エチルエーテル層を水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して油状物質
6gを得た。これをｎ−ヘキサン30mlに溶解し、−
20℃にて結晶化して、３，７，11，15−テトラメ
チル−２，４，６，10，14−ヘキサデカペンタエ
ン酸1.8gを淡黄色針状結晶として得た。 得た化合物は、実施例１と同様に、融点、質量
スペクトル、NMRスペクトル、赤外線吸収スペ
クトル、紫外線吸収スペクトルで確認した。 実施例 ４ 錠 剤 ３，７，11，15−テトラメチル−２，４，６，
10，14−ヘキサデカペンタエン酸 50g 無水ケイ酸 30g 結晶セルロース 50g コーンスターチ 36g ヒドロキシプロピルセルローズ 10g ステアリン酸マグネシウム 4g 上記処方で常法により錠剤（１錠180mg）とし
た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（Ｉ） で表わされる３，７，11，15−テトラメチル−
２，４，６，10，14−ヘキサデカペンタエン酸お
よびその塩。 ２ 一般式（） で表わされる化合物と一般式（） Ｘ−CH2−CO2R1 （） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R1は低級アルキル
基を示す。〕で表わされる化合物から導かれるウ
イテツヒ試薬を反応させて一般式（） 〔式中、R1は前記の意味を示す。〕で表わされる
化合物を得、この化合物を塩基の存在下に加水分
解することを特徴とする一般式（Ｉ） で表わされる化合物およびその塩の製造法。 ３ 一般式（Ｖ） で表わされる化合物と一般式（） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R1は低級アルキル
基を示す。〕で表わされる化合物から導かれるウ
イテツヒ試薬を反応させて一般式（） 〔式中、R1は前記の意味を示す。〕で表わされる
化合物を得、この化合物を塩基の存在下に加水分
解することを特徴とする一般式（Ｉ） で表わされる化合物およびその塩の製造法。 ４ 一般式（） 〔式中、Ｙは低級アルキル基またアリール基を示
す。〕で表わされる化合物と一般式（） 〔式中、Ｘはハロゲン原子、R1は低級アルキル
基を示す。〕で表わされる化合物を反応させて一
般式（） 〔式中、Ｙ、R1は前記の意味を示す。〕で表わさ
れる化合物を得、この化合物を塩基の存在下に脱
スルフイン酸および加水分解することを特徴とす
る一般式（Ｉ） で表わされる化合物およびその塩の製造法。 ５ 一般式（Ｉ） で表わされる化合物またはその塩からなる抗癌
剤。
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4455880A JPS56140949A (en) | 1980-04-07 | 1980-04-07 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
| US06/249,245 US4988732A (en) | 1980-04-07 | 1981-03-30 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid composition and use for treating papillomata |
| DE19813113149 DE3113149A1 (de) | 1980-04-07 | 1981-04-01 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensaeure, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und ihre verwendung als antikrebsmittel und therapeutisches mittel fuer die behandlung von hauterkrankungen |
| GB8110160A GB2073750B (en) | 1980-04-07 | 1981-04-01 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid |
| NL8101630A NL191744C (nl) | 1980-04-07 | 1981-04-01 | Farmaceutisch preparaat met werking tegen epitheelletsels. |
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| SE8102161A SE447243B (sv) | 1980-04-07 | 1981-04-03 | 3,7,11,15-tetrametyl-2,4,6,10,14-hexadekapentaensyra samt farmaceutisk komposition innehallande denna |
| ES501124A ES8205190A1 (es) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | Un procedimiento para la preparacion del acido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10-14-hexadecapentaenoico. |
| BE2/59103A BE888290A (fr) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | Acide 3,7,11,15-tetramethyl-2,4.6.10.14-hexadecapentaenoique, |
| CA000374715A CA1179370A (en) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoic acid |
| CH231781A CH646682A5 (fr) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | Acide tetramethyl-hexadecapentaenoique, procedes pour sa preparation et composition pharmaceutique contenant cet acide. |
| DK155081A DK158457C (da) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensyre eller salte heraf |
| FR8106874A FR2479807A1 (fr) | 1980-04-07 | 1981-04-06 | Acide 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoique, procedes pour sa preparation et composition therapeutique le contenant |
| IT20967/81A IT1194141B (it) | 1980-04-07 | 1981-04-07 | Acido 3, 7, 11, 15-tetrametil-2, 4, 6, 10, 14-esadecapentaenoico |
| AU69159/81A AU537402B2 (en) | 1980-04-07 | 1981-04-07 | 3,7,11,15-tetra methyl-2-4,6,10,14-hexadecapenta enoic acid |
| AT0161381A AT374781B (de) | 1980-04-07 | 1981-04-07 | Verfahren zur herstellung der neuen 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapenta n-saeure |
| ES509913A ES509913A0 (es) | 1980-04-07 | 1982-02-25 | Un procedimiento para la preparacion del acido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico. |
| AT229583A AT376196B (de) | 1980-04-07 | 1983-06-22 | Verfahren zur herstellung der neuen 3,7,11,15tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaensaeure |
| US06/865,934 US4917829A (en) | 1980-04-07 | 1986-05-16 | 3,7,11,15-Tetramethyl-2,4,6,10,14,-hexadecapentaendic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4455880A JPS56140949A (en) | 1980-04-07 | 1980-04-07 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56140949A JPS56140949A (en) | 1981-11-04 |
| JPS6332058B2 true JPS6332058B2 (ja) | 1988-06-28 |
Family
ID=12694821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4455880A Granted JPS56140949A (en) | 1980-04-07 | 1980-04-07 | 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecapentaenic acid |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
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| PH (1) | PH16454A (ja) |
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| WO2008155920A1 (ja) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Josai University Corporation | 肝細胞増殖促進作用を有する医薬 |
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|---|---|---|---|---|
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-
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-
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-
1986
- 1986-05-16 US US06/865,934 patent/US4917829A/en not_active Expired - Lifetime
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Also Published As
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| US4917829A (en) | 1990-04-17 |
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| JPS56140949A (en) | 1981-11-04 |
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