JPS6281380A

JPS6281380A - クロモグリク酸誘導体、その製造法および抗アレルギ−剤

Info

Publication number: JPS6281380A
Application number: JP22245285A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Tamaki; 田巻　聰; Masaru Kitagawa; 優北川; Koichi Tsuda; 津田　浩一; Susumu Nishizawa; 西沢　進; Senji Kakeya; 掛谷　宣治; Kazuhiko Kitao; 北尾　和彦
Original assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Kyoto Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1985-10-04
Filing date: 1985-10-04
Publication date: 1987-04-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なりロモグリク酸誘導体、その製造法なら
びにそれを有効成分とする抗アレルギー剤に関する。

〔従来の技術〕

従来、一般式（■）：Ｑ）１で表わされる化合物〔以下、クロモグリク酸（ｎ）とも
いう〕は抗アレルギー作用を有し、−Ｓにそのナトリウ
ム塩の形で抗アレルギー剤として汎用されてきた。

（発明が解決しようとする問題点〕クロモグリクＩＩ　（［１）は、消化管からは吸収され
ないので、通常は専用の噴霧機を用いて雨露腔内あるい
は口腔内へ噴霧吸入投与されてきた。

ところが、この投与法は、噴霧機の操作の点から吸入が
（特に小児、老人において）困難であった。

従って、経口投与によっても吸収されるクロモグリク酸
系の化合物の開発が切望されている。

従って、本発明の第１の目的は経口投与可能で、かつ高
い抗アレルギー活性を有するクロモグリク酸系の化合物
を提供することである。

本発明の第２の目的は上記化合物の製造法を提供するこ
とである。

本発明の第３の目的は、当該化合物による抗アレルギー
剤を提供することである。

〔問題点を解決するだめの手段〕

本発明者らは、経口投与可能な新規のクロモグリク酸系
化合物を得るべく種々研究を重ねてきた結果、後記クロ
モグリク酸誘導体（１）が消化管からの吸収性にすぐれ
、かつ吸収後、速やかに生体内酵素によって各エステル
部分が加水分解されてクロモグリク７１（ＩＩ）（以下
、非エステル体ともいう）に変換されること、即ち、ク
ロモグリク酸誘導体（りを経口投与することによって、
優れた抗アレルギー活性を有する非エステル体の高い血
中４度が得られ、その抗アレルギー活性が長時間持続す
ることを見出すとともに、クロモグリク酸誘導体（１）
の製法を確立することにようて本発明を完成するに至っ
た。

即ち、本発明は一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または低級
アルキル基を、Ｒ３は低級アルキル基を、Ｒ４及びＲ５
はそれぞれ低級アルキルオキシ置換又は無置換の低級ア
ルキル基、１〜アルカノイルオキシアルキル基、１−ア
ルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタリジル基又
は５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン−４−
イルメチル基を、ｎはＯ〜４の整数を示す）で表わされる化合物〔即ち、クロモグリク酸誘導体（Ｉ
）〕に関する。

また、本発明は後記一般式（Ｉ［［）で表わされる化合
物と、後記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物とを反応
させることによるクロモグリク酸誘導体（１）の製造方
法に関する。

さらに本発明は、クロモグリク酸誘導体（１）を有効成
分とする抗アレルギー剤に関する。

一般式（１）におけるＲｔ、、Ｒｔ及びＲ３に関して、
低級アルキルは、直鎖状又は分枝状アルキル基であり、
たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、ｊｓｏ−ブチル、１−ブチル、ｎ−ペンチル
、ｎ−ヘキシルなどの炭素数１〜４のものが好ましい。

ｎは０〜４の整数であり、好ましくは０〜２である。

Ｒ４及びＲＳで示される１−アルカノイルオキシアルキ
ル基におけるアルカノイル部分の炭素数は１−１０、好
ましくは１〜７であり、アルキル部分の炭素数は１〜４
、好ましくは１〜２である。

かかる基としては、たとえば７セトキシメチル、プロピ
オニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメチル、１ｓ
ｏ−ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、
ｎ−バレリルオキシエチル、２−メチルブチリルオキシ
メチル、ｉｓｏ　−バレリルオキシメチル、ｎ−ヘキサ
ノイルオキシエチル、３−メチルバレリルオキシメチルイルオキシメチル、２−メチルヘキサノイルオキシメチ
ル、２．２−ジメチルブチリルオキシメチル、ジエチル
アセトキシメチル、ジプロピルアセトキシメチル、２．
２−ジメチルバレリルオキシメチル、ネオヘプタノイル
オキシメチル、シクロヘキサノイルオキシメチル、シク
ロへキシルアセトキシメチル、１−アセトキシエチル、
１−ｎ−プロピオニルオキシエチル、ｌ−ｎ−ブチリル
オキシエチル、ｌ−ｉｓｏ−ブチリルオキシエチル、ｌ
　　ｎ−バレリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシ
エチル、１−ｉｓｏ−バレリルオキシエチル、１−ｎ−
ヘキサノイルオキシエチル、１−シクロヘキサノイルオ
キシエチルなどがあげられる。

Ｒ４及びＲ５で示されるアルコキシカルボニルオキシア
ルキル基におけるアルコキシ部分の炭素数は１〜１０、
好ましくは１〜７で、アルキル部分の炭素数は１〜３、
好ましくは２である。かかる基としては、たとえばｌ−
メトキシカルボニルオキシエチル、ｌ−エトキシカルボ
ニルオキシエチル、Ｉ　　ｎ−プロポキシカルボニルオ
キシ呈チル、１　　ｉｓｏ　〜プロポキシカルボニルオ
キシエチル、ｌ−ｎ−ブトキシカルボニルオキシエチル
、１　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシエチル、
ｌーペンチルオキシ力ルポニルオオキエチル、■−へキ
シルオキシカルボニルオキシエチルなどかあげられる。

好ましいＲ４及びＲ５としては、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、エトキシエチル、エトキシメチル
、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメチル、ｌ−ア
セトキシエチル、ｌ−ｎ−プロピオニルオキシエチル、
ｌ−エトキシカルボニルオキシエチル、５−メチル−１
．３−ジオキソ−ルー２−オン−４−イルメチルがあげ
られる。

本発明のクロモグリク酸誘導体（＋）は、たとえば、次
の様にして製造される。

一般式（■）：Ｈ（式中、Ｒ４及びＲ５は前記と同意義）で表わされる化
合物（Ｉｌｌ）と一般式（ＴＶ）または（■）：Ｈ２Ｃ
−Ｃ−０Ｈ２Ｃ−Ｃ＝Ｏ（Ｖ）（式中、Ｒ１、ＲＺ、Ｒ３およびｎは前記と同意義）で
表わされる化合物（ＩＶ）または（Ｖ）とを反応させる
方法である。

化合物（ＩＶ）は遊離カルボン酸のまま、あるいはその
反応性ｇＨＨ体として本反応に供せられる。

すなわち、遊離酸あるいは、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩として、
あるいはその酸ハライド（酸クロライド、酸ブロマイド
など）、酸無水物、混合酸無水物〔置換リン酸（ジアル
キルリン酸など）、アルキル炭酸（モノエチル炭酸など
）など〕、活性アミド（イミダゾール等とのアミド）、
エステル（ンアノメチルエステル、４−ニトロフェニル
エステルなど）等の反応性誘導体としてアソル化反応に
供せられる。

化合物（ＩＶ）を遊離酸の態様で使用する場合、適当な
縮合剤を用いることが好ましく、縮合剤としては、たと
えばＮ、Ｎ”−ジシクロへキシルカルボジイミドのよう
なＮ　、　Ｎ　’−置換力ルポジイミド類、Ｎ、Ｎ’−
カルボニルジイミダゾール、Ｎ、Ｎ’−チオニルジイミ
ダゾールのようなアゾライド化合物などの脱水剤などが
用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカル
ボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。本
反応において触媒として４−ジメチルアミノピリジンな
どの塩基を用いることが好ましい。

化合物（Ｖ）を用いる場合は、触媒として４−ジメチル
アミノピリジンなどの塩基を用いることが好ましい。

本反応は、通常不活性溶媒中で行われる。溶媒としては
、具体的には、水、アセトン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ピリジンなどの有機溶媒、および
これらの混合物があげられる。

化合物（［［Ｉ）は、既知化合物であるクロモグリク酸
（ＩＩ）から次のようにして製造される。

即ら、クロモグリク酸塩（リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、セシウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金
属塩、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン
等のを機アミン類の塩）と一般式；％式％（）（式中、ＲはＲ４又はＲ５と同意義、Ｘはカルボキシル
基と反応性の基を示す）で表わされる化合物（Ｖｌ）とをＮ、　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ツメチル
スルホキッド、ヘキサメチルホスホルアミド等の極性溶
媒中で室温〜ｌＯＯ°Ｃにて反応せしめる。

クロモグリク酸塩の代わりに、クロモグリク酸を炭酸の
アルカリ金属塩（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリ
ウム）、アルカリ土類金属塩（例えば炭酸セシウム）ま
たは低級アルキル酸（例えば酢酸）のアルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩の共存下に反応させてもよい。

又、この反応は触媒量の四級アンモニウム塩化物（たと
えばベンジルトリブチルアンモニウムクロリドのような
相間移動触媒）の存在下クロロホルム、塩化メチレン等
の有機溶媒と水の二層系で行うことができる。

−Ｃ式（ＶＴ）におけるＸに関するカルボキシル基と反
応性の基としては、Ｃ１，Ｂｒ、１等のハロゲン原子、
メチルまたはトリルスルホネート等が挙げられる。

かくして製造されるクロモグリク酸誘導体Ｎ）を自体公
知の手段に従って医薬用■１（形削で希釈することによ
り経口投与用抗アレルギー治療剤を製造することができ
る。希釈は混合等自体公知の手段に従って行われる。賦
形剤として具体的には、たとえばデンプン、乳糖、砂糖
、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等が挙げられる。

当該経口投与用抗アレルギー治療剤には所望によりさら
に他の添加剤を配合してもよく、例えば結合剤（例、デ
ンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキノプロピルセルロース、結晶セルロースなど）
、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど
）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロース力ルソウ
ム、タルクなど）が好ましい添加剤として挙げられる。

諸成分を混合したのち、混合物を自体公知の手段に従い
、例えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシ
ロップなど経口投与に適した剤型に製剤化できる。

本発明の抗アレルギー治療剤は、クロモグリク酸（ｎ）
と同様のアレルギー性疾患、たとえば気管支喘息、アレ
ルギー性鼻炎、咽喉頭部刺激感、春季カタル、慢性アレ
ルギー性結膜炎等に対する経口用抗アレルギー剤として
使用される。

経口投与する場合、１８星を１〜数回に分けて経口投与
することが望ましく、１日の投与量は病状、年令、体重
等によって変更しうるが、成人の場合１日に１〜５００
ｍｇを１〜４回に分けて投与し得る。

〔作用・効果〕

本発明のクロモグリク酸誘導体（１）は、これを経口投
与した場合、消化管から速やかに吸収され、かつ吸収直
後生体内酵素によって加水分解されて対応する非エステ
ル体に変換される。かくして非エステル体の４Ｍれた抗
アレルギーが発現される。

従って、クロモグリク酸誘導体（１）は経口用の抗アレ
ルギー剤として使用されるものである。

〔実施例・実験例〕

以下、実施例及び実験例を挙げて、本発明をより具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

なお、以下における略名はそれぞれ次の通りである。

ＤＳＣＧ・・クロモグリク酸ナトリウムＤＭＦ・・・ジ
メチルホルムアミドＤＣＣ・・・Ｎ、Ｎ−ジシクロへキソル力ルポジイミド実施例１アセトアセチルクロモグリク酸ジエチルエステルの合成りロモグリク酸ジエチルエステル２５　ｇ　　（４７，
７ｍｍｏ＋）、４−ジメチルアミノピリジン２．９　ｇ
　（２３，８ｍｍｏ１．０．５倍モル）に塩化メチレン
７００ｍ７を加え、懸濁攪拌下、５℃でジケテン８．０
　ｇ　（９５ｍｍｏｌ）を３０分毎に４回、計３２　ｇ
　（３８０ｍｍｏｌ、　８倍モル）を加え、５〜ｌＯ℃
で２．５時間攪拌する。反応液を５％クエン酸水溶液５
００−１飽和食塩水５００ｍ／で洗浄、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、塩化メチレンを減圧留去する。残留物を９
９．５％エタノール１６０ａ＋７に熱時溶解（６５〜７
０℃）、結晶が析出し始めるまで残圧濃縮、次いで５°
Ｃ１１５時間静置、析出結晶を濾取、冷エタノール、イ
ソプロピルエーテルで順次洗浄後、乾燥することにより
結晶３６ｇを得る。

Ｉ　Ｒ（ＭＢｒ、　ｃｍ−’）　１７３０．１６５ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１，、δｐｐｍ　＞１．４１　（６１１，ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ、　−ＣＩｌ
ｔＣｌｈ）２．２８　（３８，ｓ、　−ＣＯＣｌｌｚ）
３．５７　（２１１，Ｓ、　−ＣＯＣＩＩＺＣＯ−）４
．４１　（４１１，ｑ、　Ｊ・７１１ｚ、　−ＣＩＩｚ
ＣＨ：＋）４．３〜４．９　（４１１１ｍ、−Ｃ１１２
ＣＩＩＣ１１２−）５．４〜６．０　（１１１１ｍ、　
　−ＣｌｈＣ川ＣＨ用−）６．８４　（２１１，ｓ、ク
ロモン３位−１１）６．９２〜７．２８　（４１１，ｍ
、クロモン６位、８位−Ｈ）７．５７　（２１１，Ｌ、
　Ｊ＝９１１ｚ、クロモン７位−１１）実施例２アセトアセチルクロモグリク酸ジ（２−工Ｉ・キシエチ
ル）エステルの合成１）トリエチルアミン３ｍ１．、ＤＭＦ　２　Ｏｌｌの
混液に２−エトキンエチルブロマイド３ｍ／、ＤＳＣ０
４ｇを加え９０℃で３時間攪拌する。反応液に水２００
ｍ７、酢酸エチル５０ｍ／を加え、有機層を分液する。

重炭酸す）　ＩＪウム水７８液、食塩水で洗浄後芒硝に
て乾燥する。）容媒留去後、シリカゲルカラムクロマト
により精製して、クロモグリク酸ジ（２−エトキシエチ
ル）エステル２．６ｇ（収率５０％）を得る。

［Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　３４００．１７４５゜１
７３０．１１３５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　＊　、　　
δｐｐｍ）１．２３　（（ｉＨ，Ｌ、　　Ｊ＝７１１ｚ
、　　−ＣＩＩ２Ｃ１ｈ）２．６〜３．５　（ＩＩＬ　
ｂｒ、　−Ｏｌｌ）３．５７　（４１（、ｑ、　　Ｊ＝
７ｔｌｚ、　　−ＣＩＩ２ＣＩ＋３）３．７４　　（４
＋１、　ｔ、　　Ｊ＝５１１ｚ、　　−Ｃ０２Ｃ１１２
Ｃ１１２−）４．１〜４．８　　（５Ｈ，ｍ、　　−Ｃ
ＨｚＣＩＩＣＨｚ−）４．５０　（４１１，ｔ、　　Ｊ
＝５１１ｚ、　　−ＣＯｚＣｔｌｚ−）６．８〜７．４
　（６Ｈ，クロモン３位１６位、８位−Ｈ）７．５８　
（２１１，ｔ、　Ｊ＝９１１ｚ、クロモン７位−日）２
）ジケテンを用い、実施例１と同様の方法により、アセ
トアセチルクロモグリク酸ジ（２−エトキシエチル）エ
ステルを得る。

ＩＲ（にＢｒ、　ｃｍ−’）　１７３０．１６５ＯＮ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ：＋１６ｐｐ惰）１．２３　（６１１
，ｔ、　Ｊ＝７ｔｌｚ、　−ＣＬ（Ｊｈ）２．２８　（
３８，ｓ、　−ＣＯＣＨｓ）３．３９〜３．８３　（Ｉ
ＯＨ，ｍ、　−ＣＯｚＣｌｈＣＩＩｚＯＣＩＩｚＣＨｚ
。

−ＣＯＣＩＩｚＣＯ−）４．４３〜４．６６　（８＋１．鋼、−ＣＩＩｔＣＩＩ
ＣｔＬｚ−１−Ｃｏ□ＣＩ＋２−）５．５５〜５．９５
　（ＬＨ，ｍ、　−ＣＩｈＣＨＣＩＩｚ−）６．８９　
（２１１，ｓ、クロモン３位−１１）６．９５〜７．３
　（４１１，ｍ、　クロモン６位、８位−■）７．５９
　（２Ｍ、　ｔ、　Ｊ・９１１ｚ、クロモン７位−１１
）実施例３アセトアセチルクロモグリク酸ジ（５−メチル−２−オ
キソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イルメチル）エステ
ルの合成１）ＤＳＣＧｌｇをＤＭＦ４０ｄに懸濁させ、４−ブロ
ムメチル−５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オ
ン０．９１ｇを加えて４０℃で２時間攪拌する。水４０
０−を加え塩化メチレンで抽出し水洗、乾燥後溶媒留去
することによりクロモグリク酸ジ（５−メチル−２−オ
キソ−１□３−ジオキソ−ルー４−イルメチル）エステ
ル１．Ｏｇ（収率８０％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−’）　１８２５．１７５
ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６１　　δＰｐＩ１１）２
．２２　（６１１，ｓ、　ジオキソ−ルーＣ１１ｓ）４
．３２　（５１１，ｓ、　−ＣＨｚＣＩＩＣｌｌｚ−）
５．２６　（５１１，ｓ、　　ジオキソ−ルーＣＨ２−
、−０Ｈ）６．７３　（２Ｌ　ｓ、　クロモン３位−１
１）６．８７〜７．３３　（４Ｂ、　ｍ、クロモン６位
、８位−日）７．７１　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ、ク
ロモン７位−１１）２）ｌ）で得られた化合物を用い、
実施例１と同様の方法により、アセトアセチルクロモグ
リク酸ジ（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ
−ルー４−イルメチル）エステルを得る。

ｌ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　１Ｂ１５．１７４０．
１６５ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ、　　δｐｐｍ）２．２
７　（９１１，ｓ、　　ジオキソ−ルーＣｌｈ、　−Ｃ
ＯＣＨ＊　）３．５７　（２１１，Ｓ、　−ＣＯＣＩＩ
２ＣＯ−）５．１１　（４１１，ｓ、　　ジオキソ−ル
ーＣＨｚ−）５．４〜５．９　（ＬＨ，ｍ、　−ＣＨｚ
ＣＩＩＣｌｌｚ−）６．８７　（２１１，ｓ、クロモン
３位−１１）６．９〜７．３　（４１１，ｍ、クロモン
６位、８位−１１）７．５９　（２１１，ｔ、　Ｊ＝９
１１ｚ、クロモン７位−１１）実施例４アセトアセチルクロモグリク酸ジ（ｌ−エトキシカルボ
ニルオキシエチル）エステルの合成１）ＤＳＣＧｏ、５
ｇをＤＭＦ２０謳ｌに加え氷冷下、ｌ−ヨードエチルカ
ーボネート２ｇを２時間かけて滴下する。２時間攪拌復
水２００ａ＋ｊに注入し酢酸エチルで抽出し水洗、芒硝
乾燥後溶媒留去することによりクロモグリク酸ジ（１−
エトキシカルボニルオキシエチル）エステル２５６ｍｇ
　（収率３８％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ、　ｃｍ−’）　１７６５．１６６
ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩｓ、δｐｐｍ）１．３３　（６＋１．　ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ、　−ＣＩ
ｈＣｌｌｉ）１．６７　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　
−ＣＨＣｌｈ）２．５〜３．７　（ＩＨ，ｂｒ、　−０
ｆｆ）４．２４　（４１１，Ｑ、　Ｊ＝７１１ｚ、　−
ｃｌＬｚｃＬ　）４．１〜４．８　（５１１，ｍ、　−
ＣＩ１２ＣＩＩＣＩＩ２−）６．７５〜７．３５　（８
１１，ｍ、−Ｃ用Ｃｌ１ｉ、クロモン３位。

６位、８位−）１）７．５９　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝９１１ｚ、クロモン７位
−）１）２）ｌ）で得られた化合物を実施例１と同様の
方法により、アセトアセチルクロモグリク酸ジ（１−エ
トキシカルボニルオキシエチル）エステルを得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　１７６５Ｎ　Ｍ　Ｒ（
ＣＤＣ１３，δｐｐｍ）１．３３　（６１１，ｔ、　Ｊ＝７ｔｌｚ、　−ＣＩｈ
ＣＩｌｉ）１．６７　（６Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝６１１ｚ、
　　−Ｃ１ｌＣＩｈ）２．２８　　（３Ｈ，ｓ、　　−
ＣＯＣｌｌｚ）３．５７　　（２Ｈ，ｓ、−ＣＯＣＨｚ
ＣＯ−）４．２４　　（４ｔｌ、　　ｑ、　　Ｊ□７Ｈ
ｚ、　　−ＣＩｈＣＩｌｓ　）４．５９　（４１１，ｍ
、　　−ＣＨｔＣＨＣＩｈ−）！５．４〜６．１　　（ＬｔＬ　ｍ、　　−ＣＩｌＩＣ匹
Ｈ！−）６．８６　（２Ｈ，ｓ、クロモン３位−１１）
６．７〜７．４　（６１Ｉ、　ｍ、−Ｃ旦Ｃ１１ｉ、ク
ロモン６位３８位−１１）７．５８　（２１１，ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ、クロモン７位
−！り実施例５ピルビニルクロモグリク酸ジエチルエステルの合成りロモグリク酸ジエチルエステル５２４■、ピルビン酸
２１５＋ｎｇ、ジメチルアミノピリジン６１呵を塩化メ
チレン１０−に加える。０℃でＤＣＣ３１０■を加え、
同温で３０分、室温で６時間撹拌する。析出する尿素体
を濾別、濾液を濃縮、シリカゲルカラムクロマトにより
精製し、ビルビニルクロモグリク酸ジエチルエステル３
４０■（収率４６％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ、　ｃｍ−’）　１７３０．１Ｇ５ＯＮ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３．６Ｉｌｌｌｌ１１）１．４２　
（ＣＬ　ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ、　−Ｃｌｌ、Ｃ１ｈ）２
．５５　（３１１，ｓ、　−ＣＯＣＩＩｔ）４．４３　
（４１１，ｑ、　Ｊ＝７１１ｚ、　−ＣＩ＋２Ｃ１ｌｉ
）４．３５〜４．９　　（４）１．　ｍ、　−Ｃ１１２
ＣＩｌＣＩ＋２−）５．６〜６．０５　（ＩＩＩ、　ｍ
、　−ＣＨｔＣｌｌＣｌｌｔ−）６．８６　（２１１，
ｓ、クロモン３位−１１）６．８５〜７．２５　（４ｔ
ｌ、　ｍ、クロモン６位、８位−１１）７．５８　（２
１１，ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ、クロモン７位−１１）実施例
６レブリニルクロモグリク酸ジエチルエステルの合成レブリン酸を用い、実施例５と同様の方法によりレブリ
ニルクロモグリク酸ジエチルエステルを得る。

Ｉ　Ｒ（ＩＢｒ、　ｃｍ−’）　１７２５．１６６ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣ１，、δｐｐｍ）１．４１　（６１１，ｔ＋　、Ｉ＝７１１２．　−ＣＨ
２ＣＨ３）２、１６　　（３１１，ｓ、　　−ＣＯＣＩ
Ｉｓ）２．６２〜２．８７　　（４１１，ｍ、−ＣＯＣ
ＩｌｚＣＨｚＣＯ−）４．４２　（４１Ｌ　　ｑ、　　
、ｂ７１１ｚ、　　−ＣＩＩｚＣｌｌｓ）４．５８　（
４１１，ｄ、　　ＪＪ、５１１ｚ、　　−ＣｌｈＣｆｌ
ＣＨｇ−）５．６７　（ＩＩＬ　　ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ、　　−ＣＨｔＣＩＩＣｌｌ、−）６．８９　（２１
１，ｓ、クロモン３位−日）７．０９　（４１１，ｄ、
　Ｊ＝９Ｈｚ、クロモン６位、８位−Ｈ）７．５９　（
２１１，ｔ、　Ｊ＝９１１ｚ、クロモン７位−１１）実
施例７ビルビニルクロモグリク酸ジ（ｌ−アセトキンエチル）
エステルの合成１）ＤＳｃｃ６．１ｇを水９５ｍ７にン容解し、クロロ
ホルム９６ＩＩＩｌとベンジルトリーｎ−ブチルアンモ
ニウムクロリド７．５ｇを加え、１−ブロムエチルアセ
テート４ｇを１５分間で滴下する。この間Ｎａ１１ＣＯ
ｚでｐＨを６に保つ、４５時間攪拌。クロロホルム層を
分取後芒硝にて乾燥、溶媒留去後シリカゲルカラムクロ
マトにて精製してクロモグリク酸ジ（１−アセトキシエ
チル）エステル４．４ｇ（収率５８％）を得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）１７６０．　１６５ＯＮ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＩ　３＋　　δＩ）１１Ｉｎ）１．６３
　　（６１１，ｄ、　　Ｊ＝６１１ｚ、　　−ＣＩＩＣ
ＩＩ：＋）２、１２　　（６Ｂ、　　ｓ、　　−ＣＯＣ
ｌｈ）３．９６　　（ＩＩＩ、　　ｂｒ、　　−０ｉｌ
）４．４５　　（５１１，ｍ、　　−ＣｌｈＣＩＩＣｌ
ｈ−）６．８〜７．３５　（８＋１．閉、クロモン３位
、６位。

８位−Ｈ，−ＣｊｊＣｌｌ、）７．６　（２Ｌ　ｔ、　Ｊ＝９Ｈｚ、クロモン７位−１
１）２）１）で得られた化合物を用い、実施例５と同様
の方法により、ピルビニルクロモグリク酸ジ（１−アセ
トキシエチル）エステルを得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　１７５５．１６５ＯＮ
　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｈ、　　δｐｐｍ）１．６２　（６）
１．　ｄ、　Ｊ＝６１１２．−ＣＩＩＣＩＩ：＋）２、
１０　（６Ｌ　ｓ、　−ＣＯＣＩｈ）２．５２　（３Ｈ
，ｓ、　−ＣＯＣＯＣＩＩｉ）４．３〜４．８　（４１
１，ｍ、　−ＣＩＩｇＣＩＩＣムー）５．６５〜６．０
５　（ＩＩＩ、　ｍ、　−ＣＨｚＣｌｌＣｌｈ−）６．
７〜７．２５　（８１１，ｍ、クロモン３位、６位。

８焼用１．−的山）７．６０　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝９１１ｚ、クロモン７位
−Ｈ）亡性毒性試験一群３匹からなるＩＣＩ？系雄性系中性マウス実施例１
．６および７で製造したクロモグリク酸誘導体を懸濁状
態で経口投与した。その結果を下記表１に示す。

表１製剤処方例１下記の組成よりなる錠剤を、通常の方法で製造する。

実施例１の化合物　　　　　　　　５ｍｇポリビニルピ
ロリドン　　　　　２０ｍｇデンプン　　　　　　　　
　　　　７５ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　　２
ｍｇ製剤処方例２実施例６の化合物の通常のカプセル充填方法に従いカプ
セル剤を製造する。

実施例６の化合物　　　　　　１００ｍｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　２５ｍｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　１ｍｇ製剤処方例３下記の組成に従いドライシロップ剤を製造する。

実施例７の化合物　　　　　　　５０ｍｇ砂糖　　　　
　　　　　　　　　　７０ｍｇＣＭＣ−Ｎａ　　　　　
　　　　　２０ｍｇ吸排試験本発明の化合物を懸濁状態でウサギに経口投与（５ｍｇ
／にｇ）　した時の尿中回収率（対応するクロモグリク
酸の量）をＨＰＬＣ法で測定した結果を下記表２に示す
。

（余白）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素原子または
低級アルキル基を、Ｒ＾３は低級アルキル基を、Ｒ＾４
およびＲ＾５はそれぞれ低級アルキルオキシ置換または
無置換の低級アルキル基、１−アルカノイルオキシアル
キル基、１−アルコキシカルボニルオキシアルキル基、
フタリジル基又は５−メチル−１，３−ジオキソール−
２−オン−４−イルメチル基を、ｎは０〜４の整数を示
す）で表わされるクロモグリク酸誘導体。
（２）一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＾４及びＲ＾５は後記と同意義）で表わされ
る化合物（III）と一般式（IV）または（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｎは後記と同意
義）で表わされる化合物とを反応させることを特徴とす
る一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素原子または
低級アルキル基を、Ｒ＾３は低級アルキル基を、Ｒ＾４
及びＲ＾５はそれぞれ低級アルキルオキシ置換又は無置
換の低級アルキル基、１−アルカノイルオキシアルキル
基、１−アルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタ
リジル基又は５−メチル−１，３−ジオキソール−２−
オン−４−イルメチル基を、ｎは０〜４の整数を示す）で表わされるクロモグリク酸誘導体の製造法。
（３）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素原子または
低級アルキル基を、Ｒ＾３は低級アルキル基を、Ｒ＾４
及びＲ＾５はそれぞれ低級アルキルオキシ置換又は無置
換の低級アルキル基、１−アルカノイルオキシアルキル
基、１−アルコキシカルボニルオキシアルキル基、フタ
リジル基又は５−メチル−１，３−ジオキソール−２−
オン−４−イルメチル基を、ｎは０〜４の整数を示す）で表わされるクロモグリク酸誘導体を有効成分とする抗
アレルギー剤。