JPS6284063A - Ｎ−アセチルカルノシンアルミニウム塩およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なＮ−アセチルカルノシンアルミニウム塩
およびその製造法に関する。

〔従来の技術及びその問題点〕

本発明のＮ−アセチルカルノシンアルミニウム塩゛はＮ
−（β−（Ｎ′−アセチルアミノ）ゾロピオニル〕ヒス
チゾンモノアルミニウムなる化学名ｔ−Ｎｕ、次の式（
Ｉ）で表わてれる。

（Ｉ） 近年、消化性潰瘍患者は増加する傾向にあり、その治療
剤の開発のために種々の研究が行われている。また、消
化性潰瘍は再発、再燃を繰返す事が多いとされているが
、現在それらを顕著に抑える抗潰瘍剤は知られておらず
、かかる薬物の開発が強く望まれている。

〔問題を解決するための手段〕

そこで、本発明者ら岐、多くの化合物を合成し、その薬
理効果を検討したところ、上記式（１）で表わされるＮ
−アセチルカルノシンアルミニウム塩が、極めて優れた
消化性潰瘍治療効果を有すると共Ｔ／ｃ毒性が低く極め
て優れたものであることを見出し、本発明全完成した。

従って、本発明の目的は新規なＮ−アセチルカルノシン
アルミニウム塩を提供せんとするにある。

本発明の他の目的は、Ｎ−７セテルカルノシンアルミニ
ウム塩を製造するための新規な方法を提供せんとするに
ある。

本発明のＮ−アセチルカルノシンアルミニウム塩は、例
えばＮ−アセチルカルノシンにアルミニウムアルフキシ
トを反応せしめることによシ展造される。

アルミニウムアルコキシドとしては、アルミニウムメト
キシド、アルミニウムエトキシド、アルミニウムイソｆ
ロボキシド、アルミニウムｔ−ブトキシド、アルミニウ
ムシクロヘキシルオキシド等が使用芒れる。このアルミ
ニウムアルコキシドが水酸化アルミニウム又はその重合
体等の不純物を含んでいる場合には、蒸留、溶媒抽出等
によって不純物を除去したものを使用するのが好ましい
。

反応は適当な溶媒中、室温ないし８０℃の温度で行うの
が好ましい。溶媒としては水又はメタノール、エタノー
ル、イソグロノ９ノール、ブタノール等の有機溶媒ある
いはこれらの混和物が使用される。反応後、反応液から
溶媒及び副生ずるアルコール類を除去すれば目的物（り
が単離される。

〔作用〕

次に、本発明のＮ−アセチルカルノシンアルミニウム塩
について、その消化性潰瘍治療効果及び毒性を試験した
結果を示す。尚比較対照化合物として、従来抗潰瘍作用
を有すことが知られているカルノシン、Ｌ−グルタミン
、蔗糖硫酸エステルアルミニウム塩を用いた０ 実験１ 幽門結紮潰瘍に対する作用： 体重２１０〜２３０ｔのドンリュウ系雄うットｔ１群１
０匹とした（、　３ｈａｙら（Ｑａｓｔｒｏｅｎｔｅｒ
ｏｌｏｇｙ。

５．４３〜６１．１９４５）の方法に従い４８時間絶食
し、エーテル麻酔下に幽門部を結紮する。１４時間絶食
、抱水下に放置し、胃をとり出し胃液を採取後、前青部
に発生する潰瘍の面積（ＷＪ”）を解剖顕微鏡下（１０
倍）にて計測し潰瘍指数として表わした。薬物は幽門結
紮直後に経口的に投与した。

結果を表ＩＫ示す。

実験３ アスピリン潰瘍に対する作用： 体重２２０〜２３０？のドンリュウ系雄ラット全１群１
０匹とし、間部ら（Ｊａｐ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａａ　
。

２４．３５７〜３６１．１９７４）の方法に従い２４時
間絶食後、エーテル麻酔下に幽門部上結紮する。腹部を
閉じた後、アスピリン１００ｍｙ／Ｋｐ　を経口投与す
る。７時間後にエーテル麻酔下に胃を摘出し胃液を採取
後、１％ホルマリン処理し、腺胃部に発生する潰瘍の長
さくｌ）　ｔ−測定し、−回当シの合計ｔ−潰瘍指数と
した。被検薬物は幽門結紮直後０口的に投与した。

結果ｔ−表３に示す。

表　　３ 実験４ インドメタシン潰瘍に対する作用： 体重２００〜２１ｓｔのドンリュウ系雄ラットを１群１
０匹とし、２４時間絶食後インドメタシン２５８９／に
９’に皮下に投与した。７時間後に動物をエーテル致死
せしめ、胃を摘出し１チホルマリン液中に１０分分間上
た０半固定されたｗｌを大骨に石って切開し粘膜部に発
生する潰瘍の長さくυ）ｔ−計測し潰瘍指数として表わ
した。薬物はインドメタシン投与１０分前に経口投与し
た。

結果を表４に示す。

表４ 実験５ ヒスタミン潰瘍に対する作用： 体重２１０〜２３０ｔのドンリュウ系雄ラットｔ−１群
１０匹とし、４８時間絶食後リン酸ヒスタミン３００哩
／ＫＰｔ腹腔内に投与した。４時間後に動物をエーテル
致死せしめ、胃を摘出し１％ホルマリン液中に：１０分
間浸した。

半固定された胃を大骨に沿って切開し粘膜部に発生する
潰瘍の長さくＩＩ）　を計測し潰瘍指数として表した。

薬物はヒスタミン投与の１０分前に経口投与した。

結果を表５に示す。

以下余白 表　　５ 実験６ 急性毒性試験： 体重１５０〜２００２のウィスター系雌雄ラットを各１
群１０匹としてＮ−アセチルカルノシンアルミニウム塩
ｔ−経口役島した。観察期間は７日間とした。

結果を表６に示す。

表　　６ 以上の実験結果から明らかな如く、本発明のＮ−アセチ
ルカルノシンアルミニウム塩は種々の潰瘍モデルに対し
優れた抑制効果を示す。すなわち、幽門結紮潰瘍試験。

ストレス潰瘍試験、アスピリン潰瘍試験、インドメタシ
ン潰瘍試験およびヒスタミン潰瘍試験において、Ｎ−ア
セチルカルノシンアルミニウム塩は、ラットに３００ま
たは１０００ａｔ／ＫＰ　ｔ−経口投与した場合、いず
れの潰瘍に対しても有意な抑制効果を示し、既存の抗潰
瘍剤と比較しても優れた効果を示す。

また、急性毒性試験においてＮ−アセチルカルノシンア
ルミニウム塩は、ラットに１０２７にＰの大量を経口投
与してもまったく死亡例Ｆｉ認められず一般症状におい
てもなんら変化を認めなかった。

〔発明の効果〕

以上の試験結果から明らかなように、本発明のＮ−アセ
チルカルノシンアルミニウム塩は安全性の高い優れた消
化性潰瘍治療剤として使用できる。Ｎ−アセチルカルノ
シンアルミニウム塩は、経口、非経口の何れにおいても
投与でき％経口投与用の剤型としては、例えば錠剤、カ
プセル剤、散剤、顆粒剤およびシフラグ剤等があげられ
、非旺口投与用の剤型としては注射剤等があげられる。

投与量は、成人に対し５００〜５０００８９／日である
が、年令、症状等によ）多少増減きせることかできる。

〔実施例〕

次に実施例及び参考例を挙げて説明する。

実施例１ ５．３６ｆのＮ−アセチルカルノシ７ｆ：１００ｍｇの
水に溶解し、これを加温し、約４０℃の温溶液とし、激
しく攪拌しながら４．０８　Ｆのアルミニウムインｆｃ
１．ｔｅキサイドを含む９０７のイソプロピルアルコー
ル溶液を徐々に滴下した。滴下終了後４０℃で１０分間
攪拌した後不溶物を戸別し、減圧下で溶ｉｔ留去した。

得られた油状残渣にインプロピルアルコールを加え固化
させた。固体を粉末状として後戸集し、イソデクビルア
ルコールで充分に洗浄した。減圧下６０℃で乾燥するこ
とにより融点２１０℃（分解点）の無色粉末ｓ、５ｐ（
定量的）を得た。

Ｂｒ ■Ｒν　　−１＝３４００（ＯＨ）、１６６０〜１５５
０（ｃ−Ｏ）ｍｌＬＸ５π ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：２．０Ｏ（３Ｈ＋ｓ、ＣＯＣ町〕
２．５５　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨｚＣＨｚ？ＪＨＡｃ　）
３．４０　（４Ｈ，ｍ、Ｃ０ＣＨｚＣＬとＣＨｚ−ＣＨ
％）４．２０　（Ｉ　Ｈ，ｍ、メチンプロトン）７．３
０．８．５０（ＩＨＸ２．ｓＸ２．イミダゾール環プロ
トン） 元素分析　ＣｏＨ＋ｙＮ４０＋ＡＪとして計算値（％）
　　Ｃ：　４０．２５　Ｈ：　５．２２　Ｎ　：　１７
．０７分析値（飼　Ｃ：４０．１８　Ｈ：５．５８　Ｎ
：１６．７６上で得られた粉末５ｔを水３０１ＴＬｔに
溶解し、これを８０℃で噴霧乾燥して、無色粉末のＮ−
アセチルカルノシンアルミニウムｊ３［４，８Ｆを得た
。

斯くして得られたＮ−アセチルカルノシンアルミニウム
塩の物性は次のとふ・りである。

赤外線吸収スペクトル：第１図 示差熱分析図　　　　：第２図 ＮＭＲ（Ｄ２０）δ：　１．８８　（３Ｈ，ｓ　、　−
ＣＯＣＨ３）２．４３　（２Ｈ，ｍ　、　−Ｃ）ｈｃ）
ＬｔＮＥ（ＣＯＣＩ（＋　）３、２　ａ　（４Ｈｌ　ｍ
ｓ　−ＣＯＣＨＩＣＨｚＮ、、ｔ−Ｃ堆Ｑ（Ｃｏｏ） ４．０９　（ＩＨ，ｍ、メチンプロトン）７．０５．８
．１０（ＩＨＸ２．ｓｘ２．イミダゾール環プロトンン 元素分析　ＣｏＨ＋５Ｎ４０４Ａｊ（ＯＨ）＊として計
算値（僑）　　Ｃ：４０．２５　Ｈ：５．２２　Ｎ：１
７．０７　ＡＪ：８．２２分析値（％ｌ　　Ｃ：４０．
１０　Ｈ：５．４１　　Ｎ：１６．７７　ＡＪ：８．０
１実施例２ ４．５９のＮ−アセチルカルノシンｔ−３０ｓｄの水に
溶解し、これを約６０℃に加温し、激しく攪拌しながら
３．７５９のアルミニウムイソデａｄＥ’キシドを含む
２５ｍのイングロビルア４゜ルノール溶液を徐々ＶＣ＠
下した。滴下終了後６０℃で４時間攪拌した後、減圧下
イソｆａビルアルコールを留去した。残留した水溶液か
ら不溶物を戸去し、水溶液ｔ−８０℃で噴霧乾燥して無
色粉末のＮ−アセチルカルノシンアルミニウム塩５．Ｉ
Ｐ（定量的）を得た。このものは実施例１で得られたも
のと同一であった。

参考例１ 製剤例（顆粒剤） １を中、下記成分を含有するＯ Ｎ−アセチルカルノシンアルミニウム塩　　　２００叩
乳　　　　　　ＩＩ　　　　　　　　　　　　　　４０
０叩コーンスターチ　　　　　　　　　　４００哩

【図面の簡単な説明】

第１図はＮ−アセチルカルノシンアルミニウム塩の赤外
線吸収スペクトル、第２図はＮ−アセチルカルノシンア
ルミニウム塩の示差熱分析図である０ 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされるＮ−アセチルカルノシンアルミニウム塩。 ２、Ｎ−アセチルカルノシンにアルミニウムアルコキシ
   ドを反応せしめることを特徴とする次の式（ I ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされるＮ−アセチルカルノシンアルミニウム塩の
   製造法。