JPS6284094A - アントラサイクリンテトラサツカライド類 - Google Patents
アントラサイクリンテトラサツカライド類Info
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- JPS6284094A JPS6284094A JP61156346A JP15634686A JPS6284094A JP S6284094 A JPS6284094 A JP S6284094A JP 61156346 A JP61156346 A JP 61156346A JP 15634686 A JP15634686 A JP 15634686A JP S6284094 A JPS6284094 A JP S6284094A
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- rod
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、式ｌ
（式中Ｒ１とＲ２は異なり、一方の基は式で表わされる
糖単位り一ロドサミン（Ｒｏａ）を示し、他の基は、式 で我わされるＬ−ロドサミンーＬ−ロジノースーＬ−ｏ
ジノース（Ｒｏａ−Ｒｏｄ−Ｒｏｄ） 、式で表わされ
るＬ−ロドサミ７−Ｌ−ロジノースーＬ−アキエロース
（Ｒ（＋ａ−Ｒｏｄ−Ａｃｕ）、または式で表わされる
Ｌ−ロドサミンー２−デオキシーＬ−７コースーＬ−シ
ネルロースＡである糖組合せ物を示す） で示されるアントラサイクリン誘導体に関する。
糖単位り一ロドサミン（Ｒｏａ）を示し、他の基は、式 で我わされるＬ−ロドサミンーＬ−ロジノースーＬ−ｏ
ジノース（Ｒｏａ−Ｒｏｄ−Ｒｏｄ） 、式で表わされ
るＬ−ロドサミ７−Ｌ−ロジノースーＬ−アキエロース
（Ｒ（＋ａ−Ｒｏｄ−Ａｃｕ）、または式で表わされる
Ｌ−ロドサミンー２−デオキシーＬ−７コースーＬ−シ
ネルロースＡである糖組合せ物を示す） で示されるアントラサイクリン誘導体に関する。
本発明はさらに式■の化合物の製法に関し、その方法は
式ｎ （式中、２つの置換基Ｒ３及びＲ４の一方はＲｏａ−Ｒ
ｏｄ−Ｒｏｄ 、 Ｒｏａ−Ｒｏｄ−ＡｃｕまたはＲｏ
ａ−ｄＦ−ＣｉｎＡである糖組合わせ物のうち１つを示
し、他の置換基は、Ｒｏａ−Ｒｏｄ−Ｒｏｄ ％Ｒｏａ
−Ｒｏｄ−Ａｃｕ 、 Ｒｏａ−ｄＦ−ＣｉｎＡ。
式ｎ （式中、２つの置換基Ｒ３及びＲ４の一方はＲｏａ−Ｒ
ｏｄ−Ｒｏｄ 、 Ｒｏａ−Ｒｏｄ−ＡｃｕまたはＲｏ
ａ−ｄＦ−ＣｉｎＡである糖組合わせ物のうち１つを示
し、他の置換基は、Ｒｏａ−Ｒｏｄ−Ｒｏｄ ％Ｒｏａ
−Ｒｏｄ−Ａｃｕ 、 Ｒｏａ−ｄＦ−ＣｉｎＡ。
Ｒｏａ−ｄＦ−ＲｏｄまたはＲｏａ−ｄＦ−ＣｉｎＢで
ある糖組合わせ物のうちの１つを示す。なおＣ１ｎＢは
シネルロースＢを示し、ｄＦ′ｃｉｎＢは２つの糖単位
が通常のグリコシド結合に加えてさらにエーテル結合に
より結合されていることを示す） を有する欧州特許第Ａ −０，１３１，１８１号公報記
載の化合物のうちの１化合物中の２つのトリサツカライ
ド鎖の一方の末端ジサッカライドを酸処理により分解す
ることからなる。
ある糖組合わせ物のうちの１つを示す。なおＣ１ｎＢは
シネルロースＢを示し、ｄＦ′ｃｉｎＢは２つの糖単位
が通常のグリコシド結合に加えてさらにエーテル結合に
より結合されていることを示す） を有する欧州特許第Ａ −０，１３１，１８１号公報記
載の化合物のうちの１化合物中の２つのトリサツカライ
ド鎖の一方の末端ジサッカライドを酸処理により分解す
ることからなる。
欧州特許第Ａ−０．１３１，１８１号公報には、−株８
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅａ ｐｕｒｐｕｒａｓｃｅｎｓ
ＤＡＭ ２６５８が慣用法によって温度約２４〜４０Ｃ
％ｐＨａｓ〜８．５かつ維持された好気性の条件下にお
いて栄養培地中で発酵されることが記載されている。ア
ントラサイクリン化合物は、例えばｐＨ３，５の水性ア
セトンとともに菌体より抽出され、その後アセトンを除
去して水性相を−ｚ５の酢酸エチルによって抽出する。
ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅａ ｐｕｒｐｕｒａｓｃｅｎｓ
ＤＡＭ ２６５８が慣用法によって温度約２４〜４０Ｃ
％ｐＨａｓ〜８．５かつ維持された好気性の条件下にお
いて栄養培地中で発酵されることが記載されている。ア
ントラサイクリン化合物は、例えばｐＨ３，５の水性ア
セトンとともに菌体より抽出され、その後アセトンを除
去して水性相を−ｚ５の酢酸エチルによって抽出する。
培養液は、好適には酢酸エチルによってｐＨ７，５で抽
出する。菌体からの酢酸エチル抽出物と培養Ｆ液を合わ
せ、ついで蒸発乾固させると粗製残留物が得られる。こ
のようにして得られた残留物は、欧州特許出願第ＥＰ−
Ａ −０，Ｉ Ｓ １．９４２号明細書に記載のように
酸処理に付すことができる。しかしながら好ましくは、
この残留物をさらに欧州特許第Ａ−０，１３１，１８１
号公報に記載の方法によって後処理する。
出する。菌体からの酢酸エチル抽出物と培養Ｆ液を合わ
せ、ついで蒸発乾固させると粗製残留物が得られる。こ
のようにして得られた残留物は、欧州特許出願第ＥＰ−
Ａ −０，Ｉ Ｓ １．９４２号明細書に記載のように
酸処理に付すことができる。しかしながら好ましくは、
この残留物をさらに欧州特許第Ａ−０，１３１，１８１
号公報に記載の方法によって後処理する。
従ってこの粗製残留物をトルエン中に溶解させ、アセテ
ート緩衝液（ｐＨ３，５）Ｋよって抽出し、トルエン相
と水性相を得た。水性相をさらに以下のようにして後処
理する。−を１５にした後に再び酢酸エチルによる抽出
を行ない酢酸エチル相が濃縮され、いわゆる粗製のサイ
トロジン混合物が得られる。上記の欧州特許出願明細書
によれば、式■のアントラサイクリンヘキササツカライ
ドは、この粗製混合物をクロマトグラフィ処理すること
Ｋよって得ることができる。
ート緩衝液（ｐＨ３，５）Ｋよって抽出し、トルエン相
と水性相を得た。水性相をさらに以下のようにして後処
理する。−を１５にした後に再び酢酸エチルによる抽出
を行ない酢酸エチル相が濃縮され、いわゆる粗製のサイ
トロジン混合物が得られる。上記の欧州特許出願明細書
によれば、式■のアントラサイクリンヘキササツカライ
ドは、この粗製混合物をクロマトグラフィ処理すること
Ｋよって得ることができる。
欧州特許第Ａ −０，１３１，１４２号公報には、上記
のアントラサイクリンヘキササツカライドの粗製残留物
、所謂粗製サイトロジン混合物を酸で処理すれば、同様
の活性を有する新規なアントラサイクリンテトラサツカ
ライドが得られることが記載されている。
のアントラサイクリンヘキササツカライドの粗製残留物
、所謂粗製サイトロジン混合物を酸で処理すれば、同様
の活性を有する新規なアントラサイクリンテトラサツカ
ライドが得られることが記載されている。
本発明によれば、驚くべきことに、欧洲特許第Ａ−０，
１３１１８１号公報に記載の単離さ、れた純粋な成分を
酸で処理してアントラサイクリンテトラサツカライド構
造を有する新規の加水分解生成物を得ることができる。
１３１１８１号公報に記載の単離さ、れた純粋な成分を
酸で処理してアントラサイクリンテトラサツカライド構
造を有する新規の加水分解生成物を得ることができる。
適轟な酸の例としては、希塩酸、硫酸、リン酸、蟻酸、
酢酸があげられ、そして場合により例えばメタノールや
アセトンのような親水性の有機溶媒を添加した後におい
ても酸処理は行なうことができる。酸処理は、例えばＤ
ｏｗａｘ ５０ Ｘ８ （Ｈ”）のよりなＨｆｉの強酸
イオン交換体により行なうことができるがこの場合、所
望の生成物は、例えば塩溶液を用いるイオン交換体から
の溶離によって得なければならない。
酢酸があげられ、そして場合により例えばメタノールや
アセトンのような親水性の有機溶媒を添加した後におい
ても酸処理は行なうことができる。酸処理は、例えばＤ
ｏｗａｘ ５０ Ｘ８ （Ｈ”）のよりなＨｆｉの強酸
イオン交換体により行なうことができるがこの場合、所
望の生成物は、例えば塩溶液を用いるイオン交換体から
の溶離によって得なければならない。
酸処理は室温またはそれより少し高い温度、好適には３
７℃において行なうことができる。
７℃において行なうことができる。
反応時間は、０．５時間から数時間とすることができる
が、反応動力学的実験によって明らかセされているよう
に各化合物によって異なる。反応が起こった時に、所望
の化合物を抽出により反応媒体より単離し、かつカラム
クロマトグラフィーまたは好ましくはシリカゲル上の調
製層クロマトグラフィーによって分離する。
が、反応動力学的実験によって明らかセされているよう
に各化合物によって異なる。反応が起こった時に、所望
の化合物を抽出により反応媒体より単離し、かつカラム
クロマトグラフィーまたは好ましくはシリカゲル上の調
製層クロマトグラフィーによって分離する。
本発明の方法によれば、例えば、赤色、無定形の物質で
あって、メタノール、酢酸エチル、クロロホルム及びト
ルエン中には容易に溶解し、水及びヘキサ、ンには非溶
解性であって、かつ好適には可動相系クロロホルム／メ
タノール＝８／２を使用するシリカゲル６０ Ｆ２５４
（Ｍｅｒｃｋ）上の薄層クロマトグラフィにより検出
することができる化合物を得ることができる。
あって、メタノール、酢酸エチル、クロロホルム及びト
ルエン中には容易に溶解し、水及びヘキサ、ンには非溶
解性であって、かつ好適には可動相系クロロホルム／メ
タノール＝８／２を使用するシリカゲル６０ Ｆ２５４
（Ｍｅｒｃｋ）上の薄層クロマトグラフィにより検出
することができる化合物を得ることができる。
サイトロジン８Ｅ
上記の系中のＲｆ値？０．６９
ＵＶ最大値：メタノ−１’７１０％ Ｉ Ｎ ＨＣ１
中２３４．２５２ （Ｓｃｈ）、２９６及び４９６ ｎ
ｍ跡スペクトル：第１図 ＣａｅＨ６ａＮ２ｏ１６Ｍ計算値９２４ （ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ Ｉｃ ！ ’） ［認） サイトロジンＳＥは、前記式Ｉを有し、式中Ｒ１はＲｏ
ａを示しＲ２はＲｏａ−Ｒｏｄ−Ａｃｕを示す。
中２３４．２５２ （Ｓｃｈ）、２９６及び４９６ ｎ
ｍ跡スペクトル：第１図 ＣａｅＨ６ａＮ２ｏ１６Ｍ計算値９２４ （ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ Ｉｃ ！ ’） ［認） サイトロジンＳＥは、前記式Ｉを有し、式中Ｒ１はＲｏ
ａを示しＲ２はＲｏａ−Ｒｏｄ−Ａｃｕを示す。
サイトロジンＴＦ
上記の系中Ｒｆ値：０．４９
買最大値：メタノール７１０％ ＩＮＨＣＬ中２３５．
２５２ （Ｓｃｈ）、２９６及び４９６ ｎｍＮＭＲス
はクトル：第２図 Ｃ４８Ｈ６４Ｎ２０６ Ｍ計算値９２４ （ＦＡＢ
−ＭＳにより確認） サイトロジンＴＦは式ｉを有し、式中Ｒ１はＲｏａ−Ｒ
ｏｄ−Ａｃｕを示し、Ｒ２はＲｏａを示す。
２５２ （Ｓｃｈ）、２９６及び４９６ ｎｍＮＭＲス
はクトル：第２図 Ｃ４８Ｈ６４Ｎ２０６ Ｍ計算値９２４ （ＦＡＢ
−ＭＳにより確認） サイトロジンＴＦは式ｉを有し、式中Ｒ１はＲｏａ−Ｒ
ｏｄ−Ａｃｕを示し、Ｒ２はＲｏａを示す。
サイトロジンＳＤ
上記の系中Ｒｆ値：０．６１
ＵＶ最大値：メタノール／１０％ ＩＮＨＣＬ〒２３
４．２５５ （Ｓｃｈ）、２９２及び４９５ ｎｍＮＭ
Ｒスペクトル：第３図 ０４８Ｈ６６Ｎ２０１７ Ｍ計算値９４２ （ＦＡ
Ｂ−ＭＳ Ｋより確認） サイトロジンＳＤは式Ｉを有し、式中Ｒ１はＲｏａを示
し、Ｒ２はＲｏａ−ｄＦ−ＣｉｎＡを示す。
４．２５５ （Ｓｃｈ）、２９２及び４９５ ｎｍＮＭ
Ｒスペクトル：第３図 ０４８Ｈ６６Ｎ２０１７ Ｍ計算値９４２ （ＦＡ
Ｂ−ＭＳ Ｋより確認） サイトロジンＳＤは式Ｉを有し、式中Ｒ１はＲｏａを示
し、Ｒ２はＲｏａ−ｄＦ−ＣｉｎＡを示す。
本発明によるサイトロジンは、高細胞増殖抑制活性の特
徴を有し、Ｌ １２１０白血病細胞に関する細胞増殖試
験において下記の作用を示す。
徴を有し、Ｌ １２１０白血病細胞に関する細胞増殖試
験において下記の作用を示す。
Ｉ Ｃｓ ｏ （μｍ／＋ｄ ）
サイトロジンＢＥグルコネート ６Ｘ１０−５サイト
ロジンＴＦグルコネー） ２ＸｉＯ−２サイトロジ
ン８Ｄグルコネー） ２Ｘ１０−１抑制作用を下記
のように（細胞増殖試験）Ｋよって決定した。
ロジンＴＦグルコネー） ２ＸｉＯ−２サイトロジ
ン８Ｄグルコネー） ２Ｘ１０−１抑制作用を下記
のように（細胞増殖試験）Ｋよって決定した。
対数増殖期（ＲＰＭＩ １６４０中５Ｘ１０５／ｄ）の
ＬＤ１２１０細胞を、異なる濃度の試験物質の入った微
量滴定用プレー） （ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔ
ｅ）中で７２時間インキエベートした（３７℃、ＣＯ２
５％１“９５％相対大気湿度）。対照は新しい培地によ
ってのみインキユベートされた細胞より成る。
ＬＤ１２１０細胞を、異なる濃度の試験物質の入った微
量滴定用プレー） （ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔ
ｅ）中で７２時間インキエベートした（３７℃、ＣＯ２
５％１“９５％相対大気湿度）。対照は新しい培地によ
ってのみインキユベートされた細胞より成る。
全ての測定は、４倍測定により行なった。６５時間後に
細胞ＤＮＡを放射性同位元素により識別するべく０１４
−チミジン（１５μＣ／ｍ ） ５０ ｓを加えた。７
時間培養した後、細胞を吸引戸去し、ＤＮＡを５ｅｓト
リクロロ酢醗で沈殿させ水とメタノールで連続的に洗浄
した。５０℃において乾燥させた後、ＤＮＡに取り込ま
れた放射能をシンチレーション液５ｔｎｔを加えた後に
測定した。結果は試験物質による培養後のシンチレーシ
ョン指数を未処理の対照に対する指数の割合としてパー
セントで示した。このようにして得られたー測定値より
、用量／効果曲線か決定され、ＩＣｓ。
細胞ＤＮＡを放射性同位元素により識別するべく０１４
−チミジン（１５μＣ／ｍ ） ５０ ｓを加えた。７
時間培養した後、細胞を吸引戸去し、ＤＮＡを５ｅｓト
リクロロ酢醗で沈殿させ水とメタノールで連続的に洗浄
した。５０℃において乾燥させた後、ＤＮＡに取り込ま
れた放射能をシンチレーション液５ｔｎｔを加えた後に
測定した。結果は試験物質による培養後のシンチレーシ
ョン指数を未処理の対照に対する指数の割合としてパー
セントで示した。このようにして得られたー測定値より
、用量／効果曲線か決定され、ＩＣｓ。
いわゆる対照に対する試験条件下における放射性チミジ
ンの取り込みを５０チ減少させる濃度は、図を用いて決
定した。
ンの取り込みを５０チ減少させる濃度は、図を用いて決
定した。
上記したように、本発明による化合物は、細胞増殖抑制
活性、即ち人間及び動物における腫瘍特に悪性腫瘍に対
する治療効果を有する。
活性、即ち人間及び動物における腫瘍特に悪性腫瘍に対
する治療効果を有する。
その化合物及び酸付加塩は、従って腫瘍の治療に対する
薬剤として使用することができる。
薬剤として使用することができる。
化合物は投与形態によって様々の方法で投与することが
できる。化合物は、通常薬学上慣用の賦形剤または希釈
剤との混合物として投与される。
できる。化合物は、通常薬学上慣用の賦形剤または希釈
剤との混合物として投与される。
このように化合物及び酸付加塩は例えば単独で、または
賦形剤例えばマルトースもしくはラクトースとの混合物
として、非毒性の複合体、例えばＤＮＡ複合体との混合
物として投与することができる。
賦形剤例えばマルトースもしくはラクトースとの混合物
として、非毒性の複合体、例えばＤＮＡ複合体との混合
物として投与することができる。
典型的な投与方法は、蒸留水または生理食塩水中の本発
明化合物の溶液の注射である。この溶液は腹腔内、静脈
内または動脈内に注射することができる。
明化合物の溶液の注射である。この溶液は腹腔内、静脈
内または動脈内に注射することができる。
連続的にまたは間隙をおいて投与される全投与量が予め
定められた範囲を越えないように、１日当りの投与量及
び単位投与量は動物実験及び生体外試験により決定する
ことができる。このように、１回の治療サイクルにおけ
る全投与量は体重に対して約０．５〜５ｍ９／ｌｌＮ９
でちる。この投与量は、７日間にわたって適当な薬用量
で与えることができる。しかし人間または動物の治療に
対して個別的に定めることのできる個々の投与量は、患
者の年齢、体重、性別、薬物に対する敏感性、食餌、投
与回数、投与されるその他の薬剤、体調及び病気の重症
度のような個別の条件によって定められる。
定められた範囲を越えないように、１日当りの投与量及
び単位投与量は動物実験及び生体外試験により決定する
ことができる。このように、１回の治療サイクルにおけ
る全投与量は体重に対して約０．５〜５ｍ９／ｌｌＮ９
でちる。この投与量は、７日間にわたって適当な薬用量
で与えることができる。しかし人間または動物の治療に
対して個別的に定めることのできる個々の投与量は、患
者の年齢、体重、性別、薬物に対する敏感性、食餌、投
与回数、投与されるその他の薬剤、体調及び病気の重症
度のような個別の条件によって定められる。
本発明による化合物の調製は以下に記載の実施例により
行なわれる。
行なわれる。
実施例 １
サイトロジンＦ １．１ ｔを０．１Ｎの塩酸２５０５
ｇ中に溶解させその溶液を室温において１１５分間攪拌
した。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液によって−を５とし
、混合物を各回クロロホルム２５０−を用いて３回抽出
した。同様に、ＩＮの水酸化ナトリウム溶液を添加する
ことによって声を５．５及び７とし、各−において各回
クロロホルム２５０−を用いて３回抽出した。−３及び
７における抽出物は、未反応生成物及びβ−ロドマイシ
ン■を含んでおり、これは加水分解の二次生成物として
生成され、Ｂｒｏｃｌａｎａｎｎらによってすでに文献
（Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ４２．４９
２（１９５０）及びＣｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 ８６ 、２
６１（１９５３））に記載されている。ｐＨｓ、 ５に
おいて抽出される溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮させると残留物３８０■が得られた。
ｇ中に溶解させその溶液を室温において１１５分間攪拌
した。１Ｎの水酸化ナトリウム溶液によって−を５とし
、混合物を各回クロロホルム２５０−を用いて３回抽出
した。同様に、ＩＮの水酸化ナトリウム溶液を添加する
ことによって声を５．５及び７とし、各−において各回
クロロホルム２５０−を用いて３回抽出した。−３及び
７における抽出物は、未反応生成物及びβ−ロドマイシ
ン■を含んでおり、これは加水分解の二次生成物として
生成され、Ｂｒｏｃｌａｎａｎｎらによってすでに文献
（Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ４２．４９
２（１９５０）及びＣｈｅｍ、 Ｂｅｒ、 ８６ 、２
６１（１９５３））に記載されている。ｐＨｓ、 ５に
おいて抽出される溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮させると残留物３８０■が得られた。
残留物を中圧カラム１２０ｙｄ （Ｌａｂｏｍａｔｉｃ
）を用いるシリカゲル（６０，１５〜４０４ｍ、 Ｍｅ
ｒｃｋ） ７０ を上でクロマトグラフィー処理を行な
った。この場合溶媒混合物クロロホルム／メタノール／
氷酢酸／水＝ ７０／２０／１０／２を用いた。５ｔ１
１ｔの１９０のフラクションを２ｒｎｔＺ分の流速で選
択し、その後、分析用ＨＰＬＣ（クロロホルム／メタノ
ール／氷酢酸／水／トリエチルアミン＝７５゜／１００
／２０１０．５系を用いるＬｉ−Ｃｈｒｏｓｏｒｂ ８
ｉ６０゜５μｍ 、 Ｍｅｒｃｋ ）による試験を行な
った後に、下記のように曾−した。
）を用いるシリカゲル（６０，１５〜４０４ｍ、 Ｍｅ
ｒｃｋ） ７０ を上でクロマトグラフィー処理を行な
った。この場合溶媒混合物クロロホルム／メタノール／
氷酢酸／水＝ ７０／２０／１０／２を用いた。５ｔ１
１ｔの１９０のフラクションを２ｒｎｔＺ分の流速で選
択し、その後、分析用ＨＰＬＣ（クロロホルム／メタノ
ール／氷酢酸／水／トリエチルアミン＝７５゜／１００
／２０１０．５系を用いるＬｉ−Ｃｈｒｏｓｏｒｂ ８
ｉ６０゜５μｍ 、 Ｍｅｒｃｋ ）による試験を行な
った後に、下記のように曾−した。
フラクション ５８〜８８ ４５１ｇ サイトロジン
ｓＥフラクション ８９〜１１９４０１１９ サイ
トロジンｓＥ及びＴＦ フラクション １２０〜１９０ ８１Ｑ サイトロジン
ＴＦ’乾燥物質を得るために、クロロホルム相が分離す
るまでＮａ２ＨＰＯ４の５饅永溶液を、合一したフラク
ションに添加し、クロロホルム相を一容量のＮａ２ＨＰ
Ｏ４溶液と水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ真
空下で濃縮しついで残留物をヘキサンで沈殿させた。
ｓＥフラクション ８９〜１１９４０１１９ サイ
トロジンｓＥ及びＴＦ フラクション １２０〜１９０ ８１Ｑ サイトロジン
ＴＦ’乾燥物質を得るために、クロロホルム相が分離す
るまでＮａ２ＨＰＯ４の５饅永溶液を、合一したフラク
ションに添加し、クロロホルム相を一容量のＮａ２ＨＰ
Ｏ４溶液と水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ真
空下で濃縮しついで残留物をヘキサンで沈殿させた。
細胞増殖抑制活性を試験するために、得られた純物質を
グルコン酸ラクトンによって容易に水に溶ける相当する
Ｄ−グルコン酸塩に変換した。
グルコン酸ラクトンによって容易に水に溶ける相当する
Ｄ−グルコン酸塩に変換した。
実施例 ２
サイトロジｙＰ１００Ｑを０．ＩＮのＨＣｌ １０１ｄ
中に溶解させ、その反応溶液を３．５時間室温において
攪拌し、０．ＩＮのＮａＯＨによって声を１５とし、そ
の溶液を各回ＣＨＣ２３１０−を用いて３回振盪させた
。会−した有機相を少量の水によって中性となるように
洗浄し、硫酸で乾燥させた後真空下で蒸発させた。
中に溶解させ、その反応溶液を３．５時間室温において
攪拌し、０．ＩＮのＮａＯＨによって声を１５とし、そ
の溶液を各回ＣＨＣ２３１０−を用いて３回振盪させた
。会−した有機相を少量の水によって中性となるように
洗浄し、硫酸で乾燥させた後真空下で蒸発させた。
薄層クロマトグラフィーによって、乾燥残留物（６８翼
ｇ）は、極性β−ロドマイシン■の外に２つの極性の低
い主要生成物を含んでおり、その混合物を調製層クロマ
トグラフィーにより分離した。このため、ＣＨＣＬｓ中
に溶解させた残留物１０１１９部をシリカゲル６０薄層
クロマトグラフィーアルミニウムホイル、０．２＋ｍ、
２０（ＷＩＸ２ ＱｃＭ、 Ｍｅｒｃｋへ充填し、溶媒
混合物ＣＨＣｔ３／メタノール／水＝１３０／４０／７
０の下方相によってクロマトグラフィー処理を行なった
。
ｇ）は、極性β−ロドマイシン■の外に２つの極性の低
い主要生成物を含んでおり、その混合物を調製層クロマ
トグラフィーにより分離した。このため、ＣＨＣＬｓ中
に溶解させた残留物１０１１９部をシリカゲル６０薄層
クロマトグラフィーアルミニウムホイル、０．２＋ｍ、
２０（ＷＩＸ２ ＱｃＭ、 Ｍｅｒｃｋへ充填し、溶媒
混合物ＣＨＣｔ３／メタノール／水＝１３０／４０／７
０の下方相によってクロマトグラフィー処理を行なった
。
かき取られたバンドなＣＨＣＬ３ ／メタノール１：１
により溶離し、溶離液を真空下で蒸発させた。残留物を
少量のＣＨＣｌ５中に溶解させた後ガラス製のフリット
上で濾過し、Ｐ液を真空下で蒸発乾固させた。サイトロ
ジンＳＤ ５翼ｇとサイトロジンＴＦ２．５１ｇが得ら
れた。
により溶離し、溶離液を真空下で蒸発させた。残留物を
少量のＣＨＣｌ５中に溶解させた後ガラス製のフリット
上で濾過し、Ｐ液を真空下で蒸発乾固させた。サイトロ
ジンＳＤ ５翼ｇとサイトロジンＴＦ２．５１ｇが得ら
れた。
サイトロジン８ＤはＤ−グルコン酸ラクトンによって容
易に水に溶けるＤ−グルコン酸塩となった。
易に水に溶けるＤ−グルコン酸塩となった。
第１図は本発明のサイトロジン８ＢのＮＭＲスにクトル
であり、第２図は本発明のサイトロジン′ｒＦのＮＭＲ
スペクトルであり、第３図は本発明のサイトロジンＳＤ
のＮＭＲスペクトルである。 特許出願人 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名 手続補正書（方式） 昭和６１年ｌＯ月Ｓ日 特許庁長官 黒 １）明 雄 殿 １、事件の表示 昭和６１年特許願第１５６３４６号 ２、発明の名称 アントラサイクリンテトラサツカライド類３補正をする
者 事件との関係 特許出願人 住所 ドイツ連邦共和国フランクフルト・アム・マイン
（番地なし） 名称 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和６１年 ９月 ３日 （発送日 昭６１．９．３０
’）７、補正の内容 願書に最初に添付した図面の浄書・別紙のとおり（内容
に変更なし）。 以上
であり、第２図は本発明のサイトロジン′ｒＦのＮＭＲ
スペクトルであり、第３図は本発明のサイトロジンＳＤ
のＮＭＲスペクトルである。 特許出願人 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名 手続補正書（方式） 昭和６１年ｌＯ月Ｓ日 特許庁長官 黒 １）明 雄 殿 １、事件の表示 昭和６１年特許願第１５６３４６号 ２、発明の名称 アントラサイクリンテトラサツカライド類３補正をする
者 事件との関係 特許出願人 住所 ドイツ連邦共和国フランクフルト・アム・マイン
（番地なし） 名称 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト４、代理人 ５、補正命令の日付 昭和６１年 ９月 ３日 （発送日 昭６１．９．３０
’）７、補正の内容 願書に最初に添付した図面の浄書・別紙のとおり（内容
に変更なし）。 以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１とＲ＿２とは異なり、一方の基は式▲数
式、化学式、表等があります▼ で表わされる糖残基Ｒｏａを示し、他方の基は式▲数式
、化学式、表等があります▼ で表わされる−Ｒｏａ−Ｒｏｄ−Ｒｏｄ、式▲数式、化
学式、表等があります▼ で表わされるＲｏａ−Ｒｏｄ−Ａｃｕ、または式▲数式
、化学式、表等があります▼ で表わされる−Ｒｏａ−ｄＦ−ＣｉｎＡ、である糖組合
わせ物を示す） で表わされる化合物。 ２）Ｒ＿１がＲｏａを示し、Ｒ＿２がＲｏａ−Ｒｏｄ−
Ｒｏｄを示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）Ｒ＿１がＲｏａ−Ｒｏｄ−Ｒｏｄを示し、Ｒ＿２が
Ｒｏａを示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）Ｒ＿１がＲｏａを示し、Ｒ＿２がＲｏａ−Ｒｏｄ−
Ａｃｕを示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５）Ｒ＿１がＲｏａ−Ｒｏｄ−Ａｃｕを示し、Ｒ＿２が
Ｒｏａを示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）Ｒ＿１がＲｏａを示し、Ｒ＿２がＲｏａ−ｄＦ−Ｃ
ｉｎＡを示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）Ｒ＿１がＲｏａ−ｄＦ−ＣｉｎＡを示し、Ｒ＿２が
Ｒｏａを示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１とＲ＿２とは異なり、一方の基は式▲数
式、化学式、表等があります▼ で表わされる糖残基Ｒｏａを示し、他の基は式▲数式、
化学式、表等があります▼ で表わされる−Ｒｏａ−Ｒｏｄ−Ｒｏｄ、式▲数式、化
学式、表等があります▼ で表わされるＲｏａ−Ｒｏｄ−Ａｃｕ、または式▲数式
、化学式、表等があります▼ で表わされる−Ｒｏａ−ｄＦ−ＣｉｎＡである糖組合わ
せ物を示す） で表わされる化合物の製法であつて、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、２つの置換基Ｒ＿３及びＲ＿４の一方は糖組合
わせ物Ｒｏａ−Ｒｏｄ−Ｒｏｄ、Ｒｏａ−Ｒｏｄ−Ａｃ
ｕまたはＲｏａ−ｄＦ−ＣｉｎＡのうち１つを示し、他
方の置換基は、糖組合わせ物Ｒｏａ−Ｒｏｄ−Ｒｏｄ、
Ｒｏａ−Ｒｏｄ−Ａｃｕ、Ｒｏａ−ｄＦ−ＣｉｎＡ、Ｒ
ｏｄ−ｄＦ＝ＣｉｎＢまたはＲｏａ−ｄＦ−Ｒｏｄのう
ち１つを示し、Ｒｏａはロドサミンを示し、ｄＦはデオ
キシフコースを示し、Ｒｏｄはロジノースを示し、Ａｃ
ｕはアクロースを示し、ＣｉｎＡはシネルロースＡを示
し、ＣｉｎＢはシネルロースＢを示し、かつｄＦ＝Ｃｉ
ｎＢは、糖単位が通常のグリコシド結合に加えてさらに
エーテル結合によつて結合されていることを意味する） によつて表わされる化合物中の２つのトリサッカライド
の一方の中の末端ジサッカライドを酸処理して分解する
ことより成ることを特徴とする製法。 ９）希強酸、好適には０．１Ｎの塩酸、硫酸もしくはり
ん酸、または希中強酸、好適には０．２Ｎの蟻酸もしく
は１Ｎの酢酸を酸として使用することを特徴とする特許
請求の範囲第８項記載の製法。 １０）酸処理は、室温またはそれよりわずかに高い温度
、例えば３７℃において行なうことを特徴とする特許請
求の範囲第８項記載の製法。 １１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１とＲ＿２とは異なり、一方の基は式▲数
式、化学式、表等があります▼ で表わされる糖残基Ｒｏａを示し、他方の基は式▲数式
、化学式、表等があります▼ で表わされる−Ｒｏａ−Ｒｏｄ−Ｒｏｄ、式▲数式、化
学式、表等があります▼ で表わされるＲｏａ−Ｒｏｄ−Ａｃｕ、または式▲数式
、化学式、表等があります▼ で表わされる−Ｒｏａ−ｄＦ−ＣｉｎＡである糖組合わ
せ物を示す） で表わされる化合物及びその生理学的に許容され得る塩
の、細胞増殖抑制作用を有する医薬製剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853524117 DE3524117A1 (de) | 1985-07-05 | 1985-07-05 | Neue anthracyclin-tetrasaccharide, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatik |
| DE3524117.9 | 1985-07-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6284094A true JPS6284094A (ja) | 1987-04-17 |
Family
ID=6275079
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61156346A Pending JPS6284094A (ja) | 1985-07-05 | 1986-07-04 | アントラサイクリンテトラサツカライド類 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4795808A (ja) |
| EP (1) | EP0207463A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6284094A (ja) |
| DE (1) | DE3524117A1 (ja) |
| DK (1) | DK318486A (ja) |
| ES (1) | ES2000916A6 (ja) |
| GR (1) | GR861724B (ja) |
| PT (1) | PT82916B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3709337A1 (de) * | 1987-03-21 | 1988-10-13 | Hoechst Ag | Neue anthracyclin-glycoside, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL176004C (nl) * | 1976-10-05 | 1985-02-01 | Microbial Chem Res Found | Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met antitumorwerking op basis van anthracycline glycosiden en werkwijze ter bereiding van daartoe dienende anthracycline glycosiden. |
| JPS5731696A (en) * | 1980-08-01 | 1982-02-20 | Sanraku Inc | Anthracycline derivative |
| JPS57176995A (en) * | 1981-04-23 | 1982-10-30 | Sanraku Inc | Novel anthracyclinone glycoside and its preparation |
| JPS5874694A (ja) * | 1981-10-29 | 1983-05-06 | Sanraku Inc | アントラサイクリン誘導体 |
| DE3142860A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Italimpianti (Deutschland) Industrieanlagen GmbH, 4000 Düsseldorf | "verfahren und vorrichtung zum vorwaermen" |
| DE3323025A1 (de) * | 1983-06-25 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein mikrobiologisches verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
| DE3325957A1 (de) * | 1983-07-19 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Anthracyclin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als cytostatika |
-
1985
- 1985-07-05 DE DE19853524117 patent/DE3524117A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-07-02 GR GR861724A patent/GR861724B/el unknown
- 1986-07-03 ES ES8600109A patent/ES2000916A6/es not_active Expired
- 1986-07-04 EP EP86108781A patent/EP0207463A3/de not_active Withdrawn
- 1986-07-04 JP JP61156346A patent/JPS6284094A/ja active Pending
- 1986-07-04 PT PT82916A patent/PT82916B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 DK DK318486A patent/DK318486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-11-24 US US06/933,885 patent/US4795808A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK318486D0 (da) | 1986-07-04 |
| EP0207463A3 (de) | 1987-05-27 |
| DK318486A (da) | 1987-01-06 |
| US4795808A (en) | 1989-01-03 |
| GR861724B (en) | 1986-10-31 |
| ES2000916A6 (es) | 1988-04-01 |
| EP0207463A2 (de) | 1987-01-07 |
| DE3524117A1 (de) | 1987-02-05 |
| PT82916B (pt) | 1989-01-30 |
| PT82916A (de) | 1986-08-01 |
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