JPS628434B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化学構造が６−〔Ｄ（−）−α−アミ
ノフエニルアセトアミド〕ペニシラン酸フタリド
エステルに一致する抗生物質タルアンピシリン
（talampicillin）の改良製法に関する。このよう
な化合物は英国特許第1364672号明細書に記載さ
れており、それには該化合物を得るための種々の
方法が開示されている。例２に記載された方法、
すなわち上記特許の方法１−それによつて最良の
収量が得られるが、68％以上にはならない−は、
６−〔Ｄ（−）メトキシカルボニルプロペン−２
−イル）−α−アミノフエニルアセトアミド〕ペ
ニシラン酸のカリウム塩を３−ブロモフタライド
と反応させて前記酸のフタリドエステルを得るこ
とにある。このような方法には次のような多くの
欠点がある。すなわち、引用した上記酸のカリウ
ム塩は大容量のアセトン／酢酸エチル混合溶媒に
不溶性で単に懸濁されるだけであるから、それら
の溶媒の大容量が同伴、含有され、その結果とし
て適当な容積の反応容器が必要となる。さらに、
反応混合物の不均一性のために、反応それ自体が
非常にゆつくりと進行する。事実、合成のこの第
１段階に要する反応時間は約24時間である。英国
特許第1364672号明細書−この特許は事実上保護
されたアンピシリン懸濁液に関するものであり、
溶媒に溶かしたアンピシリン溶液に関するもので
はない−に記載された通常の溶媒中におけるアン
ピシリンの非常にゆつくりした溶解性を考慮する
と、アンピシリンの濃度の上昇は明らかにゆつく
りとしている。

さらに、上記の方法によれば、そのようにして
製造したフタリドエステル−これは使用済みの溶
媒に溶ける−は、そのような溶媒の適当な減圧蒸
発および回収した固体生成物の過後にのみ単離
されることができ、引きつづいて塩酸によつて水
性アセトン中で加水分解される。このような当業
者にはよく知られた方法は明らかに非常に複雑で
あり、かつ時間を浪費するものである。さらに英
国特許第1364672号明細書は保護されたアンピシ
リンを使用し、これを引きつづいて３−ブロモフ
タリドでエステル化することを記載しているが、
保護されたアンピシリンの調製法についてはほと
んど記載されていない。保護されたアンピシリン
の調製のための上記特許に記載された方法はすべ
て困難であり、費用がかかり、かつ得られる収率
はほとんど常に低いものである。

例えば、例２、即ち既に引用した英国特許の方
法２、または同一出願人のアイルランド特許第
27777号の例５および６によれば、保護されたフ
エニルグリシンを希薄溶液中で、かつ０℃以下の
温度で６−アミノ−ペニシラン酸の塩と反応させ
ることによつて保護されたアンピシリンの塩が得
られるが、しかし得られたものの純度は非常に低
い（純度は59％〜75％に変動しうる）。類似の方
法はまたザ・ヘミツシエ・ペリツヒテ（the
Chemische Berichte）98，789（1965）にも記載
されている。

このような方法の固有の欠点は明らかにかなり
長い反応時間および大容量の溶媒を要することで
ある。

本発明の目的は、非常に純粋なタルアンピシリ
ンが反応時間を短縮化し、かつ濃縮溶液を用いて
操作することによつて極めて減少した容量の溶媒
を使用して得られる方法を実現することにある。

我々の改良した方法によれば、遊離のアンピシ
リンアミノ基を50℃〜70℃の温度でメチルまたは
エチルアセトアセテートとジメチルホルムアミド
または、ジメチルアセトアミド中で反応させて相
当するエナミンを得る。エナミンの濃縮溶液は、
臭化水素受容体の存在下に３−ブロモフタリドで
処理することによつて、関連するエナミノエステ
ルへの収量増加をもたらし、該エステルのエナミ
ノ基は最後に同一溶液中で希薄塩酸の添加によつ
て加水分解される。臭化水素受容体としてはアル
カリ性炭酸塩または重炭酸塩のいずれかが使用さ
れ得る。

無水形または３水和物形のいずれかのアンピシ
リンをジメチルホルムアミドまたはジメチルアセ
トアミド中に溶解させることは、かつて当業者の
誰も考え付くことができなかつた。何故なら、そ
れらの溶媒はアンピシリンと反応して固体の付加
化合物を生成し、これらの化合物はその低い溶解
性のために次の反応段階のためには実際上役にた
たないからである。我々はこの度驚くべきこと
に、予めメチルまたはエチルアセトアセテートを
加えておいたジメチルホルムアミドまたはジメチ
ルアセトアミドに50℃よりも高い温度でアンピシ
リンを添加することによつて、不溶性の付加化合
物が生成せず、したがつて保護されたアンピシリ
ンが得られ、さらに重要なことには、濃縮された
溶液の形でそれが得られることを見い出した。

また、公知の方法によれば、アンピシリンとメ
チルまたはエチルアセトアセテートもしくはアセ
チルアセトンとの反応は水性アルコール溶液中
で、強アルカリ性水和物の存在下に50℃よりも高
い温度で行なわれるべきであることを強調してお
くことも重要である。すなわち、上記の反応条件
は実際に当然のこととして確実かつほとんど完全
なアンピシリン自体の分解を包含している。事
実、そのエナミン形でのアンピシリンの直接的な
保護のための方法はかつて公にされたことはなか
つた。

特許請求の範囲に記載した我々の方法は、上記
の方法とは逆に、短時間かつ濃縮溶液の形でアン
ピシリンから直接得られるべき所望のエナミンを
生成させるものである。

公知の方法と比較すると、我々のタルアンピシ
リンの製造方法はそれ以前の改良点を制して多く
の改良点を提供する。比較的小さい容量の使用済
み溶媒のために、したがつて高濃度の試薬のため
に、反応は短時間（約２時間）で進行する。反応
時間の短縮化はまた反応混合物の均一性によつ
て、かつ公知のように求核反応の速度を増すジメ
チルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドの
使用によつて保証される。

さらに、水と混和性の溶媒を使用するので、最
後の加水分解段階は、反応混合物に適当な鉱酸を
直接添加することによつて容易に行なうことがで
きる。

得られる純粋なタルアンピシリンの収率は理論
値の80％よりも高く、したがつて先に引用した特
許に記載された最良の収率よりも高い。

次の例は本発明を例示するものであつて本発明
の範囲を限定するものではない。

例 １ ジメチルホルムアミド（300ml）とアセト酢酸
エチル（63.5ml）との混合物を撹拌下に60℃に温
める。

無水アンピシリン（86.6ｇ）を加え、撹拌を64
〜65℃で完全に透明な溶液が得られるまで続け
る。次いで反応混合物を５℃に冷却し、炭酸カリ
ウム（20.5ｇ）を添加した後に、さらに５分間撹
拌する。

次いで３−ブロモフタリド60.6ｇを加え、温度
を14℃に上げ、撹拌をさらに60分間続ける。

次いで反応混合物の温度を30分間撹拌しながら
18℃に上げる。０℃に冷却した後、希薄塩酸を約
60分かけて滴状で加えてPHを2.5に調整する。

次いで反応混合物を水（1750ml）で希釈し、そ
してトルエン（290ml）で抽出する。続いてトル
エン層を希薄塩酸で洗浄する。それらを合わせた
水性相をトルエン（２×290ml）で２回洗浄し、
過した後、炭酸ナトリウム（46.0ｇ）を撹拌し
ながらPHが6.5〜7.5に調整されるまで添加する。

白色固体の形で沈殿したタルアンピシリン塩基
を過し、水で洗浄する。次いで、まだ湿つた固
体を塩酸（500ml）中に懸濁し、さらに塩酸を撹
拌しながら透明な溶液が得られるまで添加するこ
とによつてPHを2.5に維持する。

塩化ナトリウム300ｇを加え、撹拌を０℃で10
分間続ける。

沈殿した白色固体を二塩化メチレンで抽出し、
有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し、減圧下25℃（外部浴）で撹拌しながら２倍量
のトルエン中に滴状で注ぐ。得られた白色沈殿を
過し、減圧下室温で乾燥し、次いで40℃で乾燥
する。純粋なタルアンピシリン塩酸塩95〜96ｇが
得られる。

TLC（薄層クロマトグラフイー）： 単一スポツト 例 ２ 例１と同様の方法で操作すること−ただし、無
水アンピシリンよりも安価なアンピシリン３水和
物100ｇおよびジメチルホルムアミド230mlを使用
すること（例１ではそのような溶媒300mlが用い
られた）−によつて、純粋なタルアンピシリン塩
酸塩が匹敵する収率と純度で得られる。

例 ３ アセト酢酸メチル（17.2ml）をジメチルホルム
アミド（100ml）に溶かした溶液を65℃で撹拌
し、アンピシリン（28.9ｇ）を添加する。65℃で
15分撹拌後、この得られた溶液を５℃に冷却し、
炭酸カリウム（6.8ｇ）と３−ブロモフタリド
（20.2ｇ）を添加する。

この混合物を16〜17℃で90分間撹拌し、次いで
０℃とし、希塩酸を添加しPH2.5に調整する。

この溶液を冷水（600ml）で希釈し、次いで数
回トルエンで洗浄する。タルアンピシリン塩基
は、重炭酸カリウムを添加することにより、PH
7.0に調整し沈澱させ、次に例１と同様の操作を
用いることにより純粋なタルアンピシリン塩酸塩
（32ｇ）が得られる。

純度：95.7％ 例 ４ ジメチルアセトアミド（100ml）とアセト酢酸
エチル（21ml）を63℃で混合する。アンピシリン
３水和物（33.3ｇ）を添加し、65℃にて５分間で
溶解させる。この溶液を65℃で30分間撹拌し、温
度を10℃に下げ、炭酸カリウム（6.8ｇ）と３−
ブロモフタリド（30.3ｇ）を添加し、18℃にて90
分間反応させる。この反応混合物を５℃に冷却
し、希塩酸を添加してPH2.5に調整する。

次に、例１と同様の操作を行なうことにより
〔α〕_D（１％メタノール）＝＋160゜の純粋なタル
アンピシリン塩酸塩30.5ｇが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ アンピシリンをジメチルホルムアミドまたは
   ジメチルアセトアミド中で50℃〜70℃の温度でア
   セト酢酸メチルまたはアセト酢酸エチルと反応さ
   せて相当するエナミンの濃縮溶液を生成させ、こ
   の溶液を臭化水素酸受容体の存在下に３−ブロモ
   フタリドで処理して関連したエナミンエステルを
   得、そのエナミン基を最後に同一溶液中で希薄塩
   酸を添加することによつて加水分解することを特
   徴とするタルアンピシリンの製法。 ２ 臭化水素受容体がアルカリ性炭酸塩および重
   炭酸塩から成る群から選択されることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項に記載の方法。