JPS6287574A

JPS6287574A - 新規なｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン−２−オン誘導体、その製造法及び循環器系疾患治療剤

Info

Publication number: JPS6287574A
Application number: JP22828185A
Authority: JP
Inventors: Shiyuuren Chiyou; 秀連長; Yumi Miyazaki; 宮崎　由美
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1985-10-14
Filing date: 1985-10-14
Publication date: 1987-04-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、一般式〈式中ＸＦｉ水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子χ表わ
し；Ｒ１は炭素数１から１０の直鎖、分枝、環状、直鎖
−環状アルキル基、基−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ〔ここでｎは
０〜５の整数ン表わし；Ｙは置換１（ここでＡは、６侠
またｉｔ非胤侠アラルキル基乞六わ丁。）ゲ表わ丁。Ｊ
、−または基 ΩＳを表わし、Ｒ１およびＲ４は同一も１−＜は異なるアル
キル基、アリール基、アラルキル裁！ｆｃはアリールア
ルケニル基乞衆わす。）？表わし；Ｒ２は炭素数１から
５の直鎖、分枝、ＩＱ状、１ｎ鎖−環状アルキル基γ衆
わ丁。〉ケ有する新規Ｎ直換３，４−ジヒドロピリミジン−２−
オン誘導体または七の医薬として適当な酸付加塩、七の
′ｒＡ遺方法およびこｆＬｇｉ効成分として含む循環器
系疾患治療剤に関する。

上記一般式（１）で表わされる１［規Ｎｗ、挾３，４−
ジヒドロピリミジン−２−オン誘導体は血圧降下作用、
末梢血管拡張作用、冠動脈拡張作用、脳血管拡張作用お
よび腎血管拡張作用等の潰れ九薬埋作用１［し、しかも
それらの作用時間が艮く、副作用が弱いので、降圧薬、
脳循環代謝改＠桑、抗狭心症薬等の循環器系疾患治療剤
として上動でおる。

従来の技術近年、新しいタイプの循環器障害治僚楽として胸元を浴
びてきたカルシウム拮抗薬（Ｃα←拮抗桑）は広範囲な
薬効を示し、不整脈などに上動であって、現在これらの
治療に使用されているばかりでなく、最近では動脈硬化
の防止や制ガン剤の作用増強などに有効であることが判
明し、適応症がさらに増加しつつおる。

現在知られているカルシウム拮抗薬としては、ニフエジ
ビ７　ＣＮｉｆｇｄｉＣＮｌｆ　）、ニカルジピンＣＮ
１ｃａｒｄｉｐｉｎｅ　）、ベラパミル（Ｖｅｒａｐａ
ｔｎｉ　ｌ　）、ジルチアゼム（Ｄｉｌｔｉαｚｅｒｒ
Ｌ）、などがめる。

現在１でニフェジピンｔはじめとするジヒドロピリジン
誘導体の研究は数多くなされて２つ、血管拡張作用、降
圧作用などの興味ある薬理作用を示すことが知られてい
る。しかしながら、作用持続時間、臓器選択性、元や熱
などに対する安定性、および副作用などの特性に１だ問
題馨残している。

不発明者らは上記時ｇ：を改善したカルシウム拮抗薬を
創製すべく鋭意研究ＹＭ（ねた。その結果、前ム己一般
式（１）で衣わさ才りる＃［１［３、４−ジヒドロビ’
Ｊ　ミジン−２−オン錦碑体が安定で、かつ薬理作用の
持続性、女全性に優れ、強い血管拡張作用を有すること
を見出し、本発明χ完成した。

不発明に従えば前記−飯式（１）で表さｆＬる新規Ｎｌ
１Ｌ換３，４−ジヒドロピリミジン−２−オンｍ４体お
よびその酸付加塩が提供をれる。

前記一般式（１）で衣さｒするＮ直侠：３，４−ジヒド
ロピリミジン−２−オン誘導体は一般式（２）（式中Ｒ
２およびＸｆｉ前記一般式４こ同じである。）仙する中
間体化合ｍＶ経由して合成さＢる。

中間体化合物（２）は、文献公知の方法（カール・ホル
カ−（Ｋａｒｔ　Ｆｏｔｋｅｒ）ら、Ｊ、Ａ、Ｃ，Ｓ、
　５５、３３６）（１９３３）；アリ・ニーサン（Ａｌ
ｉ　Ｅｈｓａｎ）ら、パキスタン・ジャーナル・オプサ
イエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサ
ーチ（Ｐａｋｉｓｔａｎ　Ｊ、　Ｓｃｉ、　！ｎｄ、　
Ｒｅｓ、）　１０　（１）、８３−５（１９６７））に
よって合成さ几ろ。即ち式（４）（式中８２は前記定ｉ
ｕこ同じでめる。）で示ツれるアセトアセテート誘導体
ｙ！／１０％ＨＣ１−Ｒ”０ＩＩ（式中８２は前記定義
に同じでるる。）浴液中、次式（６）（式中Ｘは前記定義に同じである）で表わさｎるベンズアルデヒド誘導体、および尿素（Ｎ
Ｈｔ　ＣＱ　ＮＨｔ　）と、呈温から１００℃、好１し
くけ５０℃で加温処理することにより、中間体化合物（
２）とする。

不発明化合物である一般式（１）（式中Ｘ、　Ｒ’ふ・よひＲ２は前記定義ｌこ凹じでめ
る）で衣わされるＮ澁ｆｉ３．４−ジヒドロヒリミジン
ー２−オン訪導体（１）に、（α）前記中間体（２）ケ
、金部ハイドライドー金編アルコキシド、トリアルキル
アミン等の塩基（好１しくに、水素化プ用・リウム、水
素化カリウム、ナトリウムブトキサイド、カリウムブト
キサイド、トリエチルアミンなト）、欠いで一般式（３
）％式％（３）（式中８１およびＺは前記定義をこ同じでるる。）で表
わされるハロギ識エステル訪専体と反応させるか、ま友
は、（ｂ）前記中間体（２）を前述の塩基、次いてホス
ゲン’Ｅ７ｔはトリクロロメチルクロロギ醒エステル（
ホスゲンタイマー）と−７８〜０℃好１しくは一２３℃
で反応させ、さらζこ有機アミン存在下、一般式（５）（式中８１は前記定義に同じである。ンで衣わされるア
ルコールと反応させるか、または（ｃｌ前占ピ中間体（
２）を金用ハイドライド、金錫アルコキッド等の金楓塩
基好１しくは水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナト
リウムブトキサイド、カリウムブトキサイドなどと反応
さぜＬ釦こ、メトキシメチル基、メトキシジメナルメチ
ル基、２−メトキシエトギシメチル基、メチルチオメチ
ル基等のエルレートの株独基Ｒ５を導入することにより
一般式（４）（式中Ｒ１、ＸおよびＲ５は前記定義ｉこ同じである）
の化合物を得、Ｃれを前述の塩基次いで上記ハロギ酸エ
ステル縛導体（３）と反応させた伐、保護基Ｒ５を鉱酸
またはルイスνなどの正で加水分解する方法により得ら
れる。ごのＮ置換３，４−ジヒドロピリミジン−２−オ
ン誘導体（１）を合成するにあたり、全工程において使
用する温媒は、アルコール系、エーテル系、塩素系、め
るいはアミド糸でめるＯとが主ましい。方法（ｂ）で使
用する上横アミンはトリエチルアミン、ジインプロピル
エチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリン、＃、＃−ジ
メチルアニリン、またはＮ、Ｎ−ジメナルアミノビリジ
ンでろろ。

Ｃのようにして合成するＣとかできる新規Ｎ６換３，４
−ジヒドロピリミジン詩導俸（１）の４位置換基は、フ
ェニル基、ニトロフェニル基、またはハロフェニルｓ　
＋　３　位エステルｔｌＨＭＲ’　ｕＲＡ数１〜１０の
直鎖、分枝、環状、直鎖−環状のアルキル基、または基
、 −（ｃｕｔ）ｎ−ｙ（ここでｎはＯ〜５の整数を表わし
；Ｙは置換１友は非置換アリール基、または基を表わし
、Ｒ３およびＲ４は同一もしくは異なるアルキル基、ア
リール基、アラルキル基、アリールアルケニル基を衣わ
す。）；５位エステル置換基Ｒ２は炭素数１から５の直
鎖、分枝、環状、直鎖−環状アルキル基である。

不発明の一般式（１）で表わされる化合物は、前述した
反応後、吸着カラムタロマドグラフィー、イオン交換ク
ロマトグラフィー、再結晶、蒸留などの一般的な方法に
より精製することができるし、又は塩酸、４ａ酸、リン
酸などの無機酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸などの
有機酸で処理し、再結晶、吸着クロマトグラフィー、イ
オン交換クロマトグラフィーを用い精製することができ
る。

作用このようにして得ら？した本発明化合物（１）はランゲ
ンドルフ法による血管拡張作用、又は淋酔犬による薬理
試験において長い持続時間、強い血行拡張作用、降圧作
用を示した。

すなわち、不発明の化合物はモルモットに均し、優ｎｔ
冠血管拡張作用を示し、又、犬に対し非常に優れた椎骨
動脈血流増加、ａ肯動脈血管抵抗ヒ起少および全身血圧
低下をも怠らす。−ｆ：ｎ故ζこ本化合物は冠状動脈疾
患、脳循環疾患ふ・よび晶面圧用−６こ対する処ｗＩＬ
に有用でおる。

本発明化合物（１）は１＃独で、または他の→Ｊ１成吻
と共に、たとえば錠剤、トローチ剤、九削、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、アンプル剤、平削などのｙｌ乞態で便
用するＣとができる。他の組成物としては、例えばデン
プン、デキストリン、蔗糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシ
メチルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸
水素ナトリウム、パラフィン、セチルアルコール、ステ
アリン酸エステル、カオリン、ベントナイト、メルク、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
ポリエチレングリコール、水、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、プロピレングリコールなどがあげられる
。

注射により非経口投与に際しては、本化合物の水溶性塩
を滅菌蒸留水、１友は滅菌生理食塩水４こ溶解しアンプ
ルに封入して注射製剤とする。必要尋こより安定化剤、
２よび／もしくは緩衝物質を含自させてもよい。

本発明化合＠（１）の経口投与Ｇこｖｌする１日当りの
投桑情は成人１日当り、５〜５００〜が適当である。当
然のことながら、投与する時の状態により、適宜増減さ
れるべきである。

実施例以下の実施例及び参考例１こより本発明をさらに具体的
番こ説明するが、本発明を＃考例および実施例の範囲に
限定するものではないことは言う１でもない。

−（３−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロビ５−エ
トキンカルボニル−６−メナルー４−（３−ニトロフェ
ニル）−：（，４−ゾヒトロヒリミジンー２−オン１０
０■を５０％水素化ナトリウム２４〜のテトラヒドロフ
ラン（ＴＨＦ）溶液２０ｒｎｔ！こ氷冷下塀え２０分撹
拌後、エナルクロロギ酸エステル２８μｔ２加え寥温で
２０分反応ζせた。反応液を飽和食塩水で希釈し、クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を留六伎、残渣をシリカゲ
ル薄層タロマドグラフィーに付しく／１９開俗媒：３％
メタノール−クロロポルム）粗結晶を得た。これを酢酸
エチル−ヘキサン溶成から再結晶して目的化合物１１３
〜（９１％）を得た。

実施例Ａ−αの方法−こ従い５−エトキシカルボニル−３−ｎ−へブチロキシカルボ
ニル−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，
４−ジヒドロピリミジン−２−オン（化合物２）５−シクロプロピルメトキシカルボニル−３−ｎ−へブ
チロキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）　−３１４−シヒドロヒリミジンー２−オン（
化合物４）５−エトキシカルボニル−３−ｎ−へブチロキシカルボ
ニル−６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，
４−ジヒドロピリミジン−２−オン（化合物５）全得た。前記化合物の物性データを表１に示す。

ピリミジン−２−オン（化合物１１）５−エトキシカルボニル−６−メナルー４−（：３−ニ
トロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２−オ
ン１００〜を５０％水素化ナトリウム１６〜のＴＨＦ溶
准２−−こ氷冷下加え、２０分撹拌した（反応液（ＩＪ
　）。

’１ｊｌＨｃ、３　、３−ジフェニル−１−プロパツー
ル１４０１１９＆よひＮ、Ｎ−ジエチルアニリン１０６
μｔのｒＨｐ（６−ｇ、３ｉｉこ、氷冷下トリクロロメ
チルクロロキ酸エステル（ホスゲンタイマー）４４μｔ
を川え１５分撹拌後、不靜物を除去した（反応液■）。

この反応液■を反応液■−こ氷冷下加え、室温で５時間
反応きぜた後飽相食塩水で希釈しクロロホルムで抽出し
た。抽出液を留去後、残渣金シリカゲルカラムタロマド
グラフィーに付しく溶出溶媒：１％メタノール−クロロ
ホルム）目的化合物２３５〜（１３％）を得た。該化合
物の物性データを表１に示す。

実施例Ｂ５−工１−キシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−３，４−ジヒドロビリミジン−２−オ
ン１００〜を、５０％水素化ナトリウム１６〜のＴＨＦ
溶ｇ、２−に氷冷下加え、２０分撹拌した。（反応液■
）別の容器のトリクロロメチルクロロキ醇エステル（ホ
スゲンダイマー）４０μｔのＴＨＦ溶液５−ｌこ、上記
反応液■とトリエチルアミン２７５μｔを−２；３°で
加えた。

１時間撹拌後、反応液を０°に昇温し、２−（Ｎ−ヘン
シル−Ｎ−メチルアミン）エタノール３３０■のＴｌ１
Ｆｄ准５ｄ全加え、１時間撹拌恢、さらに室温で１時間
反応させた。反応成金もバ相食塩水で希釈し、クロロホ
ルムで抽出した。抽出ｆ電ｅ［云後、残漬をシリカゲル
カラムクロマトクラ７（−（溶出溶媒：５％メタノール
−クロロホルム）に付し、さらにシリカゲル薄Ｒｉクロ
マトグラフィー（展開溶媒：５％メタノール−クロロホ
ルム）に付して目的化合物６２■（３８％）を得た。

実施例Ｂの方法に従い３−（２−１７−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキ
シカルボニル）−５−シクロプロピルメトキシカルボニ
ル−６−メチル−４−（３−二トロフェニル）−３，４
−ジヒドロピリミジン−２−オン（化合物７）３−（２−（７Ｖ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）エト
キシカルボニル）−４−（３−タロルフェニル）−５−
エトキシカルボニル−６−メｆＡ−３，４−ジヒドロピ
リミジン−２−オン（化合物３−（２−（４−ジフェニ
ルメチル−１−ピペラジニル）エトキシカルボニル）−
５−エトキシカルボニル−６−メチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−３，４−ジヒドロピリミジン−２−オン
（化合物９）３−（ｚ−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シンナミルアミノ）エ
トキシカルボニル）−５−エトキシカルボ＝ルー６−メ
チル−４−（３−ニトロフェニル）−３，４−ジヒドロ
ピリミジン−２−オン（化合物１０）全得た。上記化合物の物性データを表１に示す。

同、実施例Ｂの実施に際し、一般式（５）％式％（５）で表わさｎるアルコール類のうち市販されていないもの
については合成を行なったので物性データを以下に示す
。

２−　（＃−ベンジルーＮ−メチルアミノ）エタノールＮＭＲスペクトルデータ（２７０Ａ／Ｈｇ、δ＋　ｐｐ
ｍ）２．３３（３Ｈ，ｌＩ）、２Ｊ　Ｕ　（２Ｈ，ｔ　
、Ｊ＝５！ｉｚ　）、２．７８　（ｌＩｌ、　ｂｒｓ　
）、３．５６　（２Ｈ，ｓ　）、３．６３　（２ｚｔ。

ｔ、、１−＝ｓ　ツノ２　）、　　７．２　　）Ｓ　−
７゜３１（！５１１．ｒｎ）２−（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）エタノールＮＭＲスペクトルデータ（２７０ｋＩＨｚ　、δ、　ｐ
ｐｍ　）２．２５−２．９０　（ｌ　ｌＨ，ｍ）、３．
５８（２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、４．２２　（ｌ　Ｈ、ｓ　）、７．１４
−７．４２（ｌｌＪＨ，ｍ）３−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シンナミルアミノコエタノ
ールＮＭＥ、Ｘ、ベクトルデータ（２７ＯＭ）ｉｚ＋ａ＋ｐ
ｐｍ）２．７　Ｉ　Ｃ２Ｈ，ｔ　、！＝５Ｈｚ　）、２
．７６（ＸＨ，ｂｒｓ）３．２９（２１１，ｄ、Ｊ＝７
Ｈｚ）％　３−６０　（２Ｈ，ｔ　。

！＝５Ｈｚ）、３．６８　（２Ｈ，ｓ　）、６．１８−
６．３　ＣＪ（ｌｆｆ、ｍ）、６．５０　（ＩＨ，ｄ　
、　Ｊ−＝１６Ｈｚ　）、７．１９−７．３７（１０Ｂ
、ｍ）実施例Ｃ７Ｕ５−シクロプロピルメトキシカルボニル−６−メチル−
４−（２−ニトロフェニル）−３，４−−ジヒドロピリ
ミジン−２−オン３　（Ｊ　０ＩＩ９ｋ、５０％水素化
ナトリウム４８ダのヘキサメチルホスホルトリアミドＣ
ＨＭＰＡ）溶液５ｄに水冷下加え、室温で４０分撹拌し
た。この反応ａｔこ水冷下、クロロメチル、メチルエー
テル９３μｔ６加え、室温で２時間撹拌した。反応液？
！−飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で希釈し、ジ
エチルエーテルで抽出した。抽出ｇｉ留云後、５−シク
ロプロピルメトキシカルボニル−２−メトキシメチルオ
＊シー６−メチル−４−（２−ニトロフェニル）＝３，
４−ジヒドロピリミジン−２−オンの粗結晶１８２Ｉｎ
９（５２％）を得た。（融点１２〇−１２２℃；再結晶
ｓｉ：酢醒エチルーｎ−ヘキサン）上記化合物の粗結晶５８ｍ９’ｉ５０％水素化ナトリウ
ム９Ｉｎ９のｒＨｐ１６ｇ、８ｔｐｔｉこ氷冷下加え、
ヱ―で２０分撹拌後、さらにｎ−へブチルクロロギ酸エ
ステル２７μｔを水冷下加え、室温で２０分反応埒せた
。反応液を飽和食塩水でイも釈し、夕０ロホルムで抽出
した。抽出液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー４こ付し、（溶出溶媒：ベンゼン：アセト
ン＝２υ：ｌ）、５−シクロプロピルメトキシカルボニ
ル−３−へブチロキシカルボニル−２−メトキシメチル
オキシ−６−メチル−３，４−ジヒドロピリミジンｂ１
．５〜（７７％）を得た。

上記化合物ＩＯ，３〜をクロロホルム０．２コに浴解し
、製塩ｖ、０．２　ｔｔを加え１００°で２時間反応さ
せた。反応液を飽和炭酸カリウム水浴液で希釈し、クロ
ロホルムで抽出しグこ。抽出液を留去し、粗結晶ケ侍／
こ。ごれを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン溶成より再結晶し
、［」的化合’＄８．５ｍ９（１００％）を得た。該化
合物の物性全表１に示す。

実施例り本発明のｙｔｆＬｙ＠３．４−ジヒドロピリミジン−２
−オン誘導体の冠血管拡張作用（こついて試験全行った
。

試験方法体重４００〜５００　、Ｓｌ＋のハートレー（Ｈａｒｔ
ｌｅｙ）系モルモット金、撲殺俊速やかｉこ摘出した心
ｆｉｌ！にランゲンドルフ鵡流法（Ｊ、　Ｐｈｔｓｒｍ
ａｅ　ｏ　ｌ　、　Ｍｅ　ｔん−ｏｄ８２．１４３（１
９７９））に従って、９５％Ｏ７＋５％ＣＯ！混合ガス
全通気し、３７°に保温したタレブスーヘンゼレイト（
Ｋｒｅ　ｂ　ｓ　−Ｈｅｎｓ　ｇ　ｇａｉｔ　）欣で定
流量（６−７分）血流した。

潅流圧は圧力変侠器で測定した。

サンプルの調整は被験化合物１Ｉｎ９′ｆｃジメチルス
ルホキシドと生理食塩水（１：９）の混合物１−に溶解
後、生理食塩水音用いｆｌｉ定の一度に希釈調整した。

この陰液帆１ＩＲｔを大動脈カニユーレに接続したゴム
管を通して＠接近動脈内に投与し、表２に示すようなＨ
Ｄ、ｏ（μｙ／心臓ンを得た。ｋ中の化合物番号は前記
実施例における化合物番号でめる。

表　　２本発明の３．４−ジヒドロピリミジン−２−オン誘導体
の麻酔犬椎骨動脈血管抵抗ζこ対する薬理作用（ＥＤ、
Ｉ）月こついて試験した。

試験方法！３１１（７〜１４に９）’ｉナオベンタールナトリウ
ム（３５ダ／ゆ、腹腔内投与）で尋入淋酔侵、ウレタン
（４００〜／ゆ、静脈内投与）およびα−クロラロース
＜　６　ｏｔｎｔｉ／ｎ・静脈内投与）で麻酔し、人工
呼吸下４こて、試験全行った。胸部第−助間切開ｌこよ
り、左柚骨動脈を露出させ、その起始部に血流測定用プ
ローブを装着し、電磁血流計〔ＭＦ−２７、日本光電（
株〕〕ζこて血＃Ｌ蛍を測定した。

１ｆｃ同時に右大腿動脈より金材血圧（平均血圧）を、
第１１誘導ｌこよりノし電図を、又心電図のＲ波でタコ
メーター金駆動してｊし拍数上、平均皿土値と平均椎骨
動脈血ηＣｍの出力を乗除算ユニット（Ｅ　Ｏ−１５０
１Ｇ　、８不ｆ電（株）、）Ｅ人力ｔ、ｃ血管抵抗値全
連続σｉｌｌ定し、すべてのパラメーターをポリグラフ
（Ａ’Ｍ−６ｔｌＯ５日本九電（株）〕上に同時記録し
た。

薬物はすべて予め大腿動脈ｌこ押入したカニューＬより
注入した。

欠六に示すような静脈注射によるＥＤ３ｏ（μｙ／枯）
、および１％（オン（最大反応ｌこ達してから５０％回
復する１での時間）　１＝を得た。

表　　３発明の効果本発明の化合物は、強い血管拡張作用を有し、しかも安
定かつ作用の持続時間が長いため、冠状血管拡張脳循環
改善薬および降圧薬として軸に有効である。少量の投与
２および少ない投与回数で治療を行えるので安全且つ簡
便に治療２＝絖できる。

特許出願人　　サントリー株式会社（外５名）手　　続　　補　　正　　書昭和６１年６月コ３日

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〈式中Ｘは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子を表わし
；Ｒ＾１は炭素数１から１０の直鎖、分枝、環状、直鎖
−環状アルキル基、基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ〔ここで
ｎは０〜５の整数を表わし；Ｙは置換または非置換アリ
ール基、または基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＡは、置換または非置換アラルキル基を表わす
。）を表わす。〕、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｍは１から
３の整数を表わし、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一もしくは異なるア
ルキル基、アリール基、アラルキル基またはアリールア
ルケニル基を表わす。）を表わし；Ｒ＾２は炭素数１か
ら５の直鎖、分枝、環状、直鎖−環状アルキル基を表わ
す。〉を有する新規Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン−２−
オン誘導体またはその医薬として過当な酸付加塩。
（２）Ｙがフェニル基、ジフェニル基または基▲数式、
化学式、表等があります▼（ここでＡは、ベンジル基、
フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ジフェニルメチル基
、ジフェニルエチル基またはジフェニルプロピル基を表
わす。）である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）Ｒ＾３およびＲ＾４がメチル基、エチル基、プロ
ピル基、ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、フェニ
ルプロピル基、フェニルブチル基、スチリル基、フェニ
ルプロペニル基またはフェニルブテニル基である特許請
求の範囲第１項記載の化合物。
（４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〈式中Ｘは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子を表わし
；Ｒ＾１は炭素数１から１０の直鎖、分枝、環状、直鎖
−環状アルキル基、基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ〔ここで
ｎは０〜５の整数を表わし、Ｙは置換または非置換アリ
ール基、または基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＡは、置換または非置換アラルキル基を表わす
。）を表わす。〕、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｍは１から
３の整数を表わし、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一もしくは異なるア
ルキル基、アリール基、アラルキル基またはアリールア
ルケニル基を表わす。）を表わし；Ｒ＾２は炭素数１か
ら５の直鎖、分枝、環状、直鎖−環状アルキル基を表わ
す。〉を有する新規Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン−２−
オン誘導体およびその医薬として過当な酸付加塩の製造
方法であつて、（ａ）一般式（２）▲数式、化学式、表
等があります▼（２）（式中ＸおよびＲ＾２は前記定義に同じである。）で表
わされる化合物を塩基、次いで一般式（３）▲数式、化
学式、表等があります▼（３）（式中Ｒ＾１は上記定義に同じであり、Ｚはハロゲン原
子を表わす。）で表わされるハロギ酸エステル誘導体と反応させ、所望
により、さらに医薬として適当な酸で処理するか、または、（ｂ）上記３，４−ジヒドロピリミジン−２−
オン誘導体（２）を塩基、次いでホスゲンまたはトリク
ロロメチルクロロギ酸エステル（ホスゲンダイマー）と
反応させ、さらに有機アミン存在下、一般式（５）Ｒ＾１−ＯＨ（式中Ｒ＾１は前記定義に同じである。）で表わされるアルコールと反応させ、所望により、さら
に医薬として適当な酸で処理するか、または、（ｃ）上記３，４−ジヒドロピリミジン−２−
オン誘導体（２）を金属塩基と反応させた後、エノレー
トの保護基Ｒ＾３を導入することにより一般式（４） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２およびＸは前記定義に同じであり、Ｒ＾５
はエノレートの保護基である。）の化合物を得、これを塩基、次いで上記ハロギ酸エステ
ル誘導体（３）と反応させた後、保護基Ｒ＾５を酸で加
水分解して式（１）の化合物とし、所望により、さらに
医薬として適当な酸と処理することを特徴とする方法。
（５）塩基が金属ハイドライドである特許請求の範囲第
４項記載の方法。
（６）保護基Ｒ＾５が低級アルコキシアルキル基である
特許請求の範囲第４項記載の方法。
（７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〈式中Ｘは水素原子、ニトロ基、ハロゲン原子を表わし
；Ｒ＾１は炭素数１から１０の直鎖、分枝、環状、直鎖
−環状アルキル基、基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ〔ここで
ｎは０〜５の整数を表わし；Ｙは置換または非置換アリ
ール基、または基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＡは、置換または非置換アラルキル基を表わす
。）を表わす。〕、または基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでｍは１から
３の整数を表わし、Ｒ＾３およびＲ＾４は同一もしくは異なるアル
キル基、アリール基、アラルキル基またはアリールアル
ケニル基を表わす。）を表わし；Ｒ＾２は炭素数１から
５の直鎖、分枝、環状、直鎖−環状アルキル基を表わす
。〉を有する新規Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン−２−
オン誘導体またはその医薬として適当な酸付加塩を有効
成分として含む循環系疾患治療剤。