JPS6144873A - ピリダジノン誘導体またはその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は強心剤として有用であり、かつ血管拡張作用、
降圧作用を有する新規なピリダジノン誘導体またはその
塩類に関する。

強心剤は心臓に直接作用してそｉ縮力を強める作用を有
し、従来種々の薬剤が心不全の治療に使用されている。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったシあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないといった不都合を有するものが
多い。

本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない本発明に到達し
た。

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）：（上記式
中で、ＲＩ　ＨＲ１およびＲ３は水素原子、水酸基また
は炭素数ｊ以下のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキク、ぺンチルオキシ等）を・表わす
。なお、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３のうちのλつが一緒にな
って、−０−ＯＨ，−０−または−Ｑ−ＯＨ，−Ｃ）１
２−０−を形成してもよい。Ｒ４はアルキル基（好まし
くは炭素数ｊ以下のアルキル基）を示す。また、ｎはＯ
−参の整数を表わし、点線は一重結合または二重結合を
表わす。）で示されるピリダジノン誘導体まな、はその
塩類に存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

本発明方法におけるピリダジノン誘導体は例えば次の様
な経路で合成できる。

ａ （ｎ）　　　　　　　　　　（１） Ｊ （上記式中で、Ｒ１，Ｒｚ　、　Ｒｓ　、　Ｒ４および
点線は既に定義したとおシである。） すなわちカルボン酸（ＩＩ）またはその誘導体とアミン
（ＩＩＩ）との通常のアミド結合生成反応によシ上記一
般式（１）の化合物を製造できる。

例えは（イ）混合酸無水物法、すなわちカルボン酸（Ｉ
Ｉ）にアルキルハロカルボン酸を反応させ、混合酸無水
物とし、これにアミン（ＩＩＩ）を反応させる方法、（
ロ）カルボジイミド法、すなわちカル５ボンｆｆ　（ｎ
）とアミン（［１）　ヲジシクロヘキシルカルボジイミ
ドなどの脱水剤の存在下縮合させる方法、Ｃ→その他、
カルボン酸ハ゛ライド法、活性エステル法などが挙げら
れるが、混合酸無水物法が好ましい。　　　　　− 混合酸無水物は、塩基性化合物（トリエチルアミン、ピ
リジン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）などの有
機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基
）の存在下カルボン酸（Ｉｌ）トアルキルハロカルボン
酸をテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、クロ
ロホルム、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセタミドなど混合酸無水物法に慣用の溶媒中または
それらの混合溶媒中で反応させる仁とにより製造される
。

反応温度は、−−２０℃〜ｉｏｏ’ｒ；ｚ程度、反応時
間はｊ分〜ＩＯ時間程度である。得られた混合酸無水物
は通常単離することなくアミン（Ｉｌｌ）と反応きせる
と吉ができる。アミンとの反応は一コｏ℃〜１００℃に
て、ｊ分〜ｉｏ時間程度行なわれる。

カルボン酸（Ｉｌ）は、ジャーナルオブ　メジシナルケ
ミストリー（ＪｏＭｅｃｌ、Ｏｈｅｍ、　）　　／　７
巻２１／−Ｊざ６頁（ｌり７参年）によって公知の化合
物である。アミン（Ｉｌｌ）は良く知られたピペラジン
誘導体である。

上記反応に′よって得られる本発明のピリダジノン誘導
体として例えは次のような化合物があげられる。

ＯＨ。

０Ｈ３０Ｕ ＯＨ３ ｃｌ（３ ａｕ３０　　　ｏｃａ３ｕ ＣａＳ 上記化合物は、置換基Ｒ４がメチル基の場合であるがｓ
　Ｒ４がエチル、プロピル、ブチル、ペンル チｌ基等である化合物も、本発明化合物に包含される。

また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、硫酸、
臭化水素酸、リン酸、硝酸等の鉱酸の塩および乳酸、酢
酸、シュウ酸等の有機酸の塩が挙けられる。これらの化
合物はいずれも強心剤として有用であり、また、血管拡
張作用および降圧作用も有する。

本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合は、経口
、非軽口の適当な投与方法により投与することができる
。

この場合、提供される形態と、しては、経口投与用には
例えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ピル、カプセル、液
剤等、非軽口投与・用には例えば産制、懸濁液、液剤、
乳剤、アンプルおよび注射液等が挙げられる。勿論これ
らを組み合わせた形態でも提供しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明化合物を強心薬として投与する量は、年令
、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間隔
、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、有
効成分の種類などを考慮して、医師によシ決定される。

例えは、軽口投与の場合、体重／　ＡＶ／日当り、ｏ、
ｉ〜１０ｍ９／に９程度の投与量が選ばれるが、もちろ
んこれに制限され々い。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を超えない限シ、以下の実施例に限定
されない。

実施例１ｔ−（＋−（≠−（グーメトキシベンジル）　
−／−ピペラジニルカルボニル〕フェニル〕−μ、ｊ−
ジヒドローｊ−メチルー３（λＨ）−ビリダジノン ”　　（’＋”＋’＋乙−チーテトラヒトローターチル
−６−オキソ−３−ピリダジニル）ベンゼンカルボン酸
０．２３９とトリエチルアミンのテトラヒドロフラン溶
液ｏ、５ａｔ（）リエチルアミン０、／　Ｏｒ含有）、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ｒｒｄ１テトラヒド
ロンラン６ｄの混合物を−２０〜−３θ℃に冷却する。

冷却後、攪拌しながらクロロギ酸エチルのテトラヒドロ
ンラン溶液（クロロギ酸エチル０．／／を含有）を、約
７分で添加する。

添加後、更に同じ温度で２０分攪拌した後、同じ温度で
ｐ−メトキシベンジルピペラジン０．１　／　ｔのジク
ロロメタン３Ｎ溶液を添加する。

その後、室温まで徐々に温度を上け、７時間後、反応混
合物にテトラヒドロフラン／メタノ−ル＝／／／、／　
０−を添゛加し、均一溶液にし、更にシリカゲルｉｔを
加えエバポレーターで濃縮乾固する。

得られた目的物を吸着したシリカケルを、３０１のシリ
カゲルを充填したカラム上に乗せ、クロロホルム／メタ
ノール、ｌＪ［（クロロホルム単独−／　０．／／　４
で）でカラムクロマトグラフィ精製を行なった。　　゛ 目的物を営むフラクションを、蒸発し、得られた目的物
をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｊｍ７とエタノール１
０１１１３に溶解し、／Ｎ−塩酸／エタノール／、ｓｍ
ｌを加え、更にエチルエーテル！Ｏｗｄｌとｎ−ヘキサ
ンｊＯ−を加え、析出した結晶を濾堆し、騒燥し、−目
的物６−〔≠−〔弘−（≠−メトキシベンジル）−／−
ピペラジニルカルボニル〕フェニル）−１１，ｓ−ジヒ
ド日−ｊ−メチル−Ｊ（，２Ｈ）−ピリタ“ジノンの塩
酸塩０．２１　ｆを得た。（収率ｊざ％）ｉ、Ｒ１：／
Ａ３６ｃｙｎ−” 実施例コ　６−〔μ−〔ダー（２，３，弘−トリメトキ
シペンジル）　−／−ピペラジニルカルボニル〕フェニ
ル〕−μ、Ｓ−ジヒドロー！−メチルーＪ　（２Ｅ）−
ピリダジノ二／ ≠−（／、４ｔ、ｓ、６−チトラヒドロー弘−メチル−
６−オキソ−３−ピリダジニル）ベンゼンカルボン酸（
７，，２３Ｆとトリエチルアミンのテトラヒドロフラン
溶液Ｑ、ｊｄ（）リエチルアミンｏ、ｉ　ｏ　ｙ含有）
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１１ｍ１．テトラヒド
ロフラン６ＷＬｔの混合物を−２０〜−３０℃に冷却す
る。冷却後、攪拌しながらクロロギ酸エチルのテトラヒ
ドロフラン溶液（クロロギ酸エチル０．／／を含有）を
、約７分で添加する。

添加後、更に同じ温度で２Ｑ分攪拌した後、同り温度で
２，３．μ−トリメトキシベンジルビベラジン０．２７
９のジクロロメタン３　ｍｌ溶液を添加する。

その後、室温まで徐々に温度を上け、７時間後、反応混
合物にテトラヒドロンラン／メタノール＝／／／　１０
Ｎ全添加し、均一溶液にし、更にシリカゲル／？を加え
エバポレーターで濃縮乾固する。

得られた目的物を吸着したシリカケルを、３０？のシリ
カケルを充填したカラム上に乗せ、クロロホルム／″メ
タノール系Ｍ媒（クロロホルム単独−／　０／／−１で
）でカラムクロマトグラフィ精製ｔ製を行なった。

目的物を含むフラクションを、蒸発し、得られｅ目的物
１ｋＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド！コとエタノールｉ
ｏｍｔに溶解し、／Ｎ−塩酸／エタノール／、ｊｒｎｌ
を加え、爽にエチルエーテルｊＱｄとｎ〒ヘキサンｊＯ
ｄを加え、析出した結晶を濾取し、乾燥し、目的物６−
（＋−（ｅ−（２，３，４ｃｍ　）リメトキシペンジル
）　−ｉ−ピペラジニルカルボニル〕フェニル〕−≠、
ｊ−ジヒドローｊ−メチルー３（λＨ）−ビリダジノン
の塩酸塩０．２／ｌを得た。（収率≠ｌチ）■、Ｒ，１
６３３ｃｍ−” 試験例 実施例１およびコで得られた化合物の強心剤としての有
用性を、標準の薬理学試験方法で、例えば犬の摘出乳頭
筋及びモルモットの摘出左心房筋の収縮力の有意な増加
を起こし、また麻酔した犬の心臓収縮力の有意な増加を
起こす点における有効性によシ実証する。薬理試験方法
につき以下に述べる。

１　犬摘出乳頭筋交叉還流標本を用いる方法犬摘出乳頭
筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン　ジャ
ーナル　オプ　フイジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ
、　Ｐｈｙｅｉｏｌ、）　　＋２　／　１巻、／弘ｊタ
ー／≠６３頁、１２７０年、アメリカ参照〕に従い作製
した。溶媒に溶解した化合物を、標本に近接動性し、乳
頭筋の収縮力に対する作用を記録した。

２　モルモット摘出左心房を用いる方法体Ｎ−２００〜
３００９の雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに
左心房を摘出した。

左心房室口の部分を、３６℃に保温したクレプス−ヘン
スライド液３０−を満した臓器浴の底部に固定した。臓
器浴中のクレプス−ヘンスライド液にはり５％の０．と
ｓ％のＣＯ□とからなる混合ガスを通気した。左心房の
心耳に糸をとりつけその糸の他端をトランステユーサー
につなぎ、等尺性張力を測定した。標本にはｏ、ｊｙの
静止張力をかけた。標本を２本の白金電極を介して持続
ｌミリ秒、閾値の／、ｊｒ倍の電圧の矩形波によｆｉ／
秒間に２回の割合で電気的に駆動した。標本作製後３０
分間安定させた後、溶媒に溶解した化合物を臓器浴中に
加え、反応を配録した。

３　麻酔した犬を用いる方法 体重ｒ〜ｉｓ館の雌雄雑犬を用いた。犬は３０巧／辞（
静注）のベントパルビタールナトリウムで麻酔し、人工
呼吸を行った。左第四および第五肋骨を開胸し、第五肋
骨は切除した。心のり膜を切開し、心臓を露出した。

上行大動脈に電磁流量計のグローブをとシつけ大動脈血
流量を測定し、それを心拍出量（ＣＯ）の概指数として
使用した。左心室にカテ先マノメーターを挿入し、左心
室内圧を測定し、それよシミ気的に左心室内圧の変化率
（、ｄｐ／ａｔ）を求めた。右心室壁に歪測定ゲージを
とシつけ、右心室筋の収縮力（０ｏｎｔ　）を測定した
。全身血圧は左大腿動脈から測定した。心拍数は心電図
（第ｎ誘導）より測定した。溶媒に溶解した化合物は、
左大腿静脈よシ靜脈内投与した。

上記した薬理試験を行ったとき、本発明に係る強心剤は
いずれも犬乳頭筋、モルモット左心房筋の収縮−力を増
加させ、また麻酔大の左心室内圧変化率の最大値（ｄｐ
／ｄｔ　ｍａＸ　）　Ｔ　ｃｏｎｔ　Ｔ　Ｃｏの増加、
すなわち心臓収縮性の増加を引き起こした。これらの化
合物を３０μｔｆ投与したときの犬乳頭筋収縮力の増加
率、／　０−”　ｆ　７ｍｌ投与したときのモルモット
左心房収縮力の増カロ率、および／Ｑおよび３０μｍ／
峠を投与したときの麻酔大のａｐ／ｄｔ　ｍａＸ　％Ｃ
ｏｎｔ　、　Ｃｏの増加率を表１に示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上記式中でＲ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は水素原子、
   水酸基または炭素数５以下のアルコキシ基を表わす。な
   お、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３のうちの２つが一緒に
   なって、−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ＿２−
   ＣＨ＿２−Ｏ−を形成してもよい。Ｒ＿４はアルキル基
   を示す。また、ｎは０−４の整数を表わし、点線は一重
   結合または二重結合を表わす。）で示されるピリダジノ
   ン誘導体またはその塩類