JPS6289617A - 薬剤組成物およびその調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、　日の子羊Ｊなう日 （従来の技術） 私の最初の出願（欧州特許１１ｈＯ０７３００６，１９
８２年８月１７日提出）には、脂質に可溶な製薬物と薬
剤を経口により投与できる薬剤組成物およびそのような
組成物の調製方法が開示されている。

私が以前開示したように２本発明は、極めて微小なサイ
ズ（主に直径約３ミクロン以下で、サイズは好ましくは
約１ミクロンかそれ以下）の脂質の小滴に製薬物と薬剤
が溶けたような薬剤のデリバリ−システムを提案してい
る。各小満は、不変形で胃を通過し、小腸の刷子層で直
接胸管に、そしてここから血液系へと吸収されるべく、
水層で包まれている。最初の出願でのエマルジョンのカ
プセルでは、粉末とエマルジョンとを混合し１次いでこ
の混合物をカプセルの中に封入することが必要だった。

以前に開示したデリバリ−システムを作製する方法は、
脂質に薬剤を溶解させる工程１次いで。

この脂質を水中にて乳化させる工程（一般に全工フルジ
ョン中の約３０％）および界面活性剤の存在下、水中で
脂質をエマルジョン化する工程、を包含している。この
エマルジョン中では、極めて細かい脂質の小球体が９周
囲の水層内を包み込んでいる。被っている水層は、脂質
小球体を細かく分離した形状に保つべく役立っており、
また消化系の消化液から脂質を遮蔽するためにも役立っ
ているので、脂質小球体は血流へと輸送されるべく胃か
ら小腸へと変わらずに通過する。その方法は粉末のカプ
セル化をも要求いている。

（発明の要旨） 本発明の薬剤組成物は、脂質、非脂質性の液体。

および製薬物成分を含有し、該成分がエマルジョン化さ
れ、液体としてゼラチンカプセルにカプセル化され、そ
して変質しない最初の状態で小腸の刷子層へ該製薬物を
供給できる物理的形状にカプセル化される。ということ
に特徴を有する薬効のある合成物であって、該非脂質性
の成分が水、脂質酵素活性の攻撃を受けない水代替物、
あるいは水代替物と水との混合物であり、該エマルジョ
ン中の総水分が２０％を越えず、該成分の該物理的形状
が以下のとおりである： （ａｌ咳脂質成分は、直径が約３ミクロンより小さい主
に個々の小球体の形状である； ｆｂ）該各小球体は、その中に分散された製薬物成分を
含む；そして （１１，）該各小球体は２表面張力でこの小球体に接し
ている該非脂質性の液体成分のまわりの層内に包まれて
おり、該まわりの層は孤立した形状に小球体を保持し、
かつ胃の流動体に該非脂質性の表面だけを提供するよう
に働く。

本発明の薬剤組成物の調製方法は、上記薬剤組成物を調
製する方法であって３次の工程を包含する： （ａｌ脂質中で製薬物を分散させること；（ｂｌその中
に分散された製薬物を有する脂質、脂質酵素活性で攻撃
を受けない非脂質性の液体、および少なくとも一種の界
面活性剤、を包含するエマルジョンを形成すること；そ
のエマルジョンは総水分の２０％を越えない水を含む； （ｃ）主として３ミクロンより小さい直径を有する個々
の製薬物を含む小球体にまで脂質を縮小するために、エ
マルジョンをホモジナイズすること；各小球体は非脂質
性の液体のまわりの層に包まれている；そして （ｄｌゼラチンカプセルにエマルジョンをカプセル化す
ること。

私の最初の出願で開示した薬剤と同一の薬剤を含むエマ
ルジョンは、今までの必須な粉末を使用せずに、柔らか
いあるいは固いゼラチンのカプセルのどちらかにカプセ
ル化し得ることが今や確定されている。直接カプセル化
し得るようなこのようなエマルジョンは、非脂質性の液
体を含有する。

この非脂質性の液体は、媒体としての液状の酵素活性の
攻撃を受けない。媒体中では薬剤を含む脂質が分散され
る。そしてこの非脂質性の液体は。

胃の消化液から薬剤を保護する包囲層を形成する。

それゆえにこのエマルジョンは小腸の刷子層へと変化し
なかった脂質小球体が通過できるようになる。

このエマルジョンの全水分含量が重量で約２０％または
それ以下であるかぎり、非脂質性の液体は。

水、水代替物あるいは水代替物と水との混合物でかまわ
ない。好ましい水代替物はポリエチレングリコールであ
り、それは２０％の限度を越えない。

本発明のエマルジョンは、脂質の成分、脂質に分散して
いる薬剤、非脂質性の液体および一種またはそれ以上の
界面活性剤を含有する。組成物が形成され、そして薬剤
が単一の界面活性剤を用いて供給され得るものの、界面
活性剤の多数を用い。

このような界面活性剤は主として親油性であるが少なく
とも親水性も有することが本発明では一般的により好ま
しい。

また、より好ましい界面活性剤は、電荷を有しない（非
イオン性）界面活性剤か製薬物の電荷と反対の電荷を有
する界面活性剤のいずれかである。

それゆえ、薬剤が陽イオン性であると、陰イオン性の界
面活性剤が好ましい。逆にいえば、薬剤が陰イオン性で
あると、陽イオン性の界面活性剤が好ましい。もらろん
薬剤が特に多少の電荷も持たない場合には、非イオン性
界面活性剤も用いられる。エマルジョン成分中の正味の
電荷が減少することにより、より長い保存期間のあるよ
り安定なエマルジョンになる。

脂質可溶性であり、少しも電荷を有しない薬剤を含む油
のエマルジョンを調製する本発明のある特定の方法は、
１つかそれ以上の非イオン性の界面活性剤と薬剤とを混
合し、それにより界面活性剤中で薬剤を分散させ（すな
わち懸濁させるか溶解させる）１次いでエマルジョンを
形成するべく脂質調製物中で薬剤を懸濁させるために、
薬剤と界面活性剤との混合物を脂質と混ぜ合わせること
を包含する。もう１つの可能な方法は、脂質に不溶な薬
剤を脂質と混ぜ合わせ２次いで脂質中で薬剤が分散する
のを促すように界面活性剤を添加することを包含する。

他には、水に可溶の薬剤が少量の水に溶解され得１次い
でこの水と薬剤との溶液が、油中で溶液を懸濁させるべ
く一種かそれ以上の非イオン性の界面活性剤の存在下で
、脂質と混合される。薬剤が脂質可溶であると、薬剤は
溶液となるよう脂質と混合され１次いでエマルジョン化
されるだけでよい。

薬剤を含有する脂質のこのような形態の中でどれか１つ
は、エマルジョンを形成するべく調製された脂質不和合
で、非脂質性の液体と混合される。

次いで、サイズが約３ミクロン以下、好ましくは約１ミ
クロンかそれ以下の小球体に脂質を形成するために、不
和合で、非脂質性の液体中にて、この脂質がエマルジョ
ン化される。最終的なエマルジョン中では、薬剤を含有
する各脂質小球体が。

最終的なエマルジョン中で不和合かつ非脂質性の液体の
包囲層でとり囲まれるかあるいは包みこまれる。

本発明の非脂質性の液体は、薬剤を含有する脂　　　。

質とエマルジョン化し得、かつこの小球体を包みこむ外
層を形成し得、しかも消化系により作用を受けることな
しに消化系を通過し得るいかなる液体でもよい。水は現
在のところより好ましい非脂質性の液体のうちの１つで
ある。ポリエチレングリコールは現在のところ、より好
ましい非水性かつ非脂質性の液体である。というのは、
それは包みこむ層を形成することができ、消化系はそれ
を水として認識し、それには作用せず、ポリエチレング
リコールで被われた脂質小球体を変化しない形で小腸へ
と通過させるからである。ポリエチレングリコールと水
との混合液は同じように作用する。さらに、ポリエチレ
ングリコールは、たとえ水と混ぜても、おそら（水だけ
よりもその表面張力はふつう強いという事実のために、
水だけよりもねばり強く脂質小球体に付着しているよう
に思われる。より好ましくは、全エマルジョンが約２０
％かそれ以下の水を含むかぎり、柔らかいカプセルでカ
プセル化し、そして全エマルジョンが約１０％以上の水
を含まないかぎりは固いカプセルでカプセル化するため
に１本発明では、ポリエチレングリコールと水との混合
液が使用され得る。

特定の例として、以下のいずれかにより、界面活性剤の
混合液の助けを借りて脂質中でインシュリンを分散させ
、それによりインシュリンをうまく経口から供給し得る
ことが見出されている。これは、（１）インシュリンを
非イオン性の界面活性剤の混合液に溶解させ９次いで脂
質中にインシュリンを入れるため界面活性剤とインシュ
リン溶液を用いることによるか、（２）あるいはインシ
ュリンと脂質を混ぜ１次いで脂質中にインシュリンが分
散するように界面活性剤を添加するかのいずれかである
。いずれの場合でも、脂質は、ポリエチレングリコール
それ自体か存在している一定量の水のどちらかとエマル
ジョン化される。それゆえ、結果として得られるエマル
ジョンは、脂質中に分散したインシュリンを含んでおり
、油は、約３ミクロン以下、好ましくは約１ミクロン以
下のサイズの小球体の形態を有する。各小球体はポリエ
チレングリコールあるいはポリエチレングリコール＋水
というまわりの層に包まれている。このようなエマルジ
ョンは、変化せずに消化系を通過し、インシュリンは小
腸の刷子層を抜けて供給され得る。

一般的に、エマルジョンは細かくなればなるほどより好
ましい。０．３ミクロンのオーダーの小球体のエマルジ
ョンは最も好ましい。

本発明のエマルジョンは、主として直径が約３ミクロン
以下であり、好ましくは約０．３〜約１．０ミクロンの
範囲のミセルサイズである油、または脂質小滴または脂
質小球体からなる。このエマルジョン中では、投与され
た薬剤が分散される。ここで提案した技術では、３．０
ミクロン以下のサイズの小滴か小球体、好ましくは主と
して（７０％から９０％のオーダーで）ｉ、ｏミクロン
かそれ以下に相当するサイズの小滴か小球体を含むエマ
ルジョンが得られることが実験的に確認されている。各
微小な小滴か小球体は、消化系により攻撃されないよう
な非脂質性の液体、好ましくは水、ポリエチレングリコ
ール、またはポリエチレングリコ−ルと水との混合物の
まわりの層内に閉じ込めるか包みこまれる。

正確なデリバリ−システムは現在のところ知られていな
いものの、このサイズの非脂質性の液体で包まれた小球
体は９体内の酵素の胆汁作用を励起したすせずまた引き
起こさないように思われる。

明らかに、この消化系は、外側の液層を水とじて認識し
、そして外層に包まれている油の小球体を攻？シない。

それゆえ３本発明で企図した微小なミセルサイズの油の
小球体は、胃から変化することなしに供給され、小腸の
刷子層で直接吸収されて直接胸管へと移り、そしてそれ
ゆえに直接血液システムに入り１体系的な循環へと移動
し得る。

より小さな小球体のサイズがより好ましい。というのは
、サイズが小さくなれば消化系とほとんど妨げられるこ
となく、よりうまく血流への最終的な伝達がなされるか
らである。

非脂質性の液層は顕微鏡的に観察し得る。それは、（ａ
）個々の油の小球体の無傷性を保持するように、また（
ｂ）一度エマルジョンが形成されると、油の小球体の単
−塊への凝集作用を防ぐように、そして（ｃ）体内の酵
素の胆汁作用から油の小球体を保護するように作用する
。この外層は、エマルジョンの非脂質性の液体成分の表
面張力により形成されかつ保持されており、胃をエマル
ジョンが通過するのに持ちこたえ、腸の刷子層へと供与
される。

この刷子層での吸収メカニズムは現在では完全にはわか
っていないものの、刷子層目体の細胞間の空間を小球体
が通過する直前か、その途中のいずれかで外層が剥ぎ取
られるということを信ずべき理由がある。

本発明は、脂質可溶であっても、また完全にあるいは部
分的に脂質不溶であっても、下記の薬剤に適応可能であ
る。製薬物または薬剤（これらは。

通常、非経口で体内に供給される）の経口供給には特に
適合している。このような薬剤の典型は。

現時点では皮下注射により供給されるインシュリンであ
る。この記述に適当な薬剤の他のタイプには、ドクソル
ビシン、カルシトニン、そして同様の薬剤がある。例え
ば、インシュリンの非経口投薬の必要性は、胃の消化液
による薬剤の変化、あるいは破壊から生じる。もちろん
、経口摂取によりこのような薬剤を供給することの有利
性は、生活において毎日、１日あたり少なくとも２度イ
ンシュリンの注射を受けねばならない若年の糖尿病に苦
しむ人々には、容易に受は入れられるだろう。

本発明によれば、また少量の投与（インシュリン１〜５
単位のオーダーで）の供給が可能となり。

それゆえ成人の糖尿病患者にインシュリン治療が利用さ
れ得る。インシュリンの経口供給によると。

全糖尿病患者の血糖値レベルをより良く、より定常に抑
制するために、頻繁に投与することが可能となる。

エマルジョンの製薬成分は、（ａ）直接的に、そして所
望の投薬量で最初の脂質溶媒成分に溶解されるか、ある
いは（ｂ）所望の投薬量で脂質成分に分散させるかのい
ずれかである。本発明で使用され得る脂質可溶な薬剤の
例には、パルミチン酸ビタミンＡ、他のレチニルエステ
ル、プロカルバジン。

ＢＣＮＵ　（１？Ｘ−クロロエチルニトロソウレア）。

ＣＣＮＵ　（＞Ｘ−クロロエチルニトロソウレア）。

メチルＣＣＮＵ、パルミチン酸アスコルビル、シピオン
酸チルステロン、エナント酸テストステロン、フェンプ
ロピオン酸ナンドロロン、コレカルシフェロール、クロ
ラール水和物、臭化バンキュロニウム、マレイン酸アセ
トフェナジン、塩化アムベノニウム、塩酸アニレリジン
、ベータメサゾンリン酸ナトリウム、塩酸ブロモジフェ
ンヒドラミン、ナトリウムブタバルビタール、マレイン
酸カルフェンジン、セファロリジン、クロラールヘタイ
ン、塩酸クロロテトラサイクリン、デヒドロ塩酸、マレ
イン酸デクスブロモフエニラミン、マレイン酸デクスク
ロロフエニラミン、ヨウ化ジメチルツボクラリン、ジフ
ェナジオン、プロピオン酸ドロモスタノロン、塩酸エフ
ェドリン、エリスロマイシンエストレート　エストラジ
オール、安息香酸エストラジオール、グリコピロール酸
塩。

ヒドロキソコバリミン、塩酸ヒドロキシジン、ヒオシア
ミン臭化水素酸塩、インドメタシン、塩酸イソブカイン
、硫酸イソプロテレノール、メナジオンニ亜硫酸ナトリ
ウム、硫酸メフェンテルミン。

塩酸メタサイクリン、臭化メタンテリン、塩酸メタピリ
リン、塩酸メトシラジン、メセンアミン。

メシオダールナトリウム、塩化メチルベンシソニウム、
マレイン酸メチルエルゴノビン、塩酸オキシモルフオン
、酢酸バラメタシン、塩酸パルギリン、硫酸バラモマイ
シン、塩酸ベンタゾシン、酒石酸ペントリニウム、ベル
フェナジン、塩酸フエナゾビリジン、フェノールフタレ
イン、塩酸フェニルプロパノロールアミン、メチル硫酸
ポルジン。

ソルビン酸カリウム、塩酸プリロ力イン、塩酸プロピオ
マシン、塩酸プロホキシカイン、塩酸プソイドエフェド
リン、マレイン酸ピリルアミン、リン酸ピロブタミン、
塩酸ピロカイン、酒石酸ロトキサミン、セッサイドＡお
よびＢ、シメチコン。

スチボフエン、スルホキソンナトリウム、テストステロ
ン、マレイン酸チェチルペラジン、マレイン酸トリエチ
ルペラジン、トリアムシノロンニ酢酸、塩酸トリフルオ
ペラジン、塩酸トリメトヘンズアミド、塩酸トリプロリ
ジン、トロメタミン。

ワルファリンカリウム、塩酸アモジアキン、カンジシジ
ン、マレイン酸カルフェナジン、リン酸シリンダマイシ
ン、フロクスウリジン、硫酸イソプロテレロール、酒石
酸レバロルファン、メナジオンニ亜硫酸ナトリウム、コ
ハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、マレイン酸メ
チセルシト、リン酸ピペラジン、プロピオン酸ナトリウ
ム、スルフィツキサシ−ルシオラアミン、塩酸テトラヒ
ドロゾリン、人間あるいは動物用の種々のプロスタグラ
ンジン、７アルフア１９ノルテストステロンおよびプロ
ピオン酸テストステロン。

脂質に懸濁できる。あるいは分散できる薬剤。

およびせいぜいある限られた程度の脂質溶解性のある薬
剤の例として、いくつかを以下に示す。バルプリオク酸
、ジハルプレソクスナトリウム、メチルクロチアジンお
よびデセルビジン、塩酸パル゛ギリン、デセルピジン、
バラメサジオン、エトトイン、フェナセミド、エトクロ
ルピノール、ヒドロフルメチアザイド、グリセオフルビ
ンウルトラミクロサイズ、塩酸プロプラノロール、プリ
ミドン、ジビリダモール、メソリダジンベシレート。

クロルタリドン、アロプリノール、イブプロフェン、ヒ
ドロフルメチアザイド、カルムスチン、ミド−テン、酢
酸メゲストロール、エトポシド、メチルテストステロン
ブカール、フルオキシメステロン、四硝酸エリトリチル
、アザチオプリン、ジゴキシン、ブスルファン、アシク
ロビルナトリウム、塩酸ヒドララジン、アミノグルテチ
ミド、ヒドロクロロサイアザイドｕｓｐ、塩酸マプロチ
リン。

酢酸デソキシコルチコステロン、レセルピンｕｓｐ。

フェニルブタシンＵＳＰ、バクロフェン、オキシフェン
ブタシンｕｓｐ、カルバマゼピンａｓｐ、ヨードキノー
ル、フロセミド、メチルテストステロン、シクランデレ
ート、マレイン酸トリミプラミン、エチオナミド、シク
ロチアジド、ジギトキシン、アセトへキサミド、ジルチ
アゼムＨＣＩ、ピモジド、エストラジオール、メチルド
ーパＭＳＤ、プロベネシドＭＳＤ。

デキサメタシンＭＳＤ、メチロシンＭＳＤ、クロロチア
ジドナトリウムＭＳＤ、ジフルニサールＭＳＤ、エタク
リン酸ＭＳＤ、ヒドロクロロチアジドＭＳＤ、インドメ
タシンＭＳＤ、アミロライドＨＣＩ　ＭＳＤ、カルビド
パーレボドバＭＳＤ　、臭化メペンゾレートｕｓｐ、プ
ロブコール、トリクロルメチアザイドＵＳｒ’、クロロ
トリアニセンＵＳＰ。

メトロニダゾール、グリセオフルビンミクロサイズ、メ
トサクシミド、プラゼパム、フェニトイン。

キネストロール、フェンサクシミド、硫酸フェネルジン
、メフェナム酸、ピルビニウムバモエート。

エトサクシミド、ドキセピン、メトラゾン、クロルプロ
パミド、ピロキシカム、ニフェジピン、ポリチアジド、
フルシトシン、スルファメトキサゾール、塩酸フェナゾ
ビリジン、プメタニド、スルフイソキサゾール、レボド
パ、塩酸プロカルバジン、ジアゼパム、グリピシド、エ
ルゴロイドメシレート　チオリダジン、ノルトリブチリ
ン、ブロモクリプチンメシレート、テマゼパム、ピンド
ロール、エチニルエストラジオール、ウルトラミクロサ
イズグリセオフルビン、トリクロルメチアジド、メチル
テストステロン、ハラゼムパム、塩酸フルフェナジン、
ジアゾキシド、スピロノラクトン、オキアトロロン、リ
ン酸シソピラミド、プロクロルペラジン、トリメチレン
、シメチジン、クロルプロマジン、カプトプリル、ナド
ロール、ヒドロキシ尿素、ペンドロフルメチアジド、ク
ロラール水和物、塩酸フルフェナジン、カプリン酸フル
フェナジン、テストラクトン、シメチコン、クエン酸タ
モキシフェン、アテノロール、オキシメトロン、ノルエ
チンドロンおよびエチニルニストロジオール、フェニル
ブタシン、グルテチミド。

クロルタリドン、インダパミド、トリアゾラム。

フルオキシメステロン、ミニキソジル、イブプロフェン
、トラザミド、メチルクロチアジド、ダナゾール、クロ
ルメザノン、スタノルゾロール、ロラゼパム、酢酸グア
ナベンズ、インシュリンおよびカルシトニン。

このような薬剤は、脂質可溶であれば、脂質成分に溶解
させることにより１本発明のエマルジョンに簡単に取り
込まれる。しかし、このような薬剤のほとんどは、脂質
不溶か、脂質成分中に単に溶解させることにより充分な
投薬レベルになるほど充分には脂質可溶でないかいずれ
かである。

このような比較的脂質不溶な薬剤は、油か界面活性剤中
、あるいは好ましくは界面活性剤の混合液のいずれかに
薬剤を最初に溶解させるか懸濁させることにより、エマ
ルジョンにうまく取り込まれる。

本発明で有用な界面活性剤あるいは乳化剤の１つは、ア
ラビアゴム、トラガカントゴムなどのような天然ゴム、
あるいはその類似物である。トラガカントゴムを用いる
際には、アラビアゴムの使用の際に必要な量の１０倍の
オーダーの、より多くのエマルジョン水が必要である。

アラビアゴムは通常９本発明での使用前に約８０℃とい
う温度にまでゴムを熱することにより、うま（破壊され
る酵素を含んでいる。他の天然の界面活性剤あるいは合
成の界面活性剤、好ましくは、結晶する傾向はほどんど
ないが、油の小球体を包んでいる水層の保持に関しであ
る程度の問題がある界面活性剤も使うことができる。こ
れらの理由のため、アラビアゴムは現在量も好ましい界
面活性剤で、天然ゴム型の界面活性剤がより好ましい。

使用され得る天然および合成の、このような他の界面活
性剤あるいは乳化剤の例としては、以下である二ベント
ナイト、ステアリン酸ナトリウム、−価の石鹸（カスチ
ール石鹸、柔石鹸）、ステアリン酸トリエタノールアミ
ン、オレイン酸トリエタノールアミン、ツウィーンＲ（
ポリソルビン酸塩）、アカシア、寒天、アルギン酸、カ
ルボキメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、粉
末セルロース。

ゼラチン、セチル硫ｇＮａ／コレステロール、ラクチレ
ート（カルボン酸）硫酸モノグリセリド、スパン類（ソ
ルビン酸塩）、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸
カルシウム、モノステアリン酸ポリエチレングリコール
４００．ステアリン酸ポリオキシル４０　（Ｍｙｒｊ”
　５２）、モノステアリン酸グリセロール、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース
、ポビドン、モノステアリン酸プロピレングリコール、
ステアリルアルコールおよびキサンタンゴム。

本発明で用いられるより好ましい界面活性剤は。

非イオン性で、薬用に適しており、認可された界面活性
剤である。このような非イオン性の界面活性剤の例とし
ては、ツウシーン８０．ツウイーン２０およびスパン８
０がある。製薬物が多少の電荷をもっている場合には、
好ましい界面活性剤は、これと反対の電荷を有する界面
活性剤である。

ツウィーン８０．ツウィーン２０およびスパン８０は。

全て市販の非イオン性界面活性剤である。この界面活性
剤は、複合エステルおよびエステル−エーテルである。

スパン類は、　（ラウリル酸、パルミチン酸、ステアリ
ン酸およびオレイン酸のような）通常の脂肪酸の部分エ
ステル、およびソルビ＋、−ル由来のへキシトール無水
物（ヘキシタンとへキサイド）である。ツウィーン類は
、エステル化していない水酸基にポリオキシエチレン鎖
を付加することにより、スパン産物から誘導される。ス
パン８０．ツウィーン８０およびツウィーン２０は全て
液体であり、これはコーン油のような油に可溶で。

水に分散性である。これらは親水性と親油性の両方の性
質を有している。その遊離の水酸基およびオキシエチレ
ン基が親水性であり、そしてその長鎖の脂肪酸成分が親
油性であるからである。スパン類とツウィーン類はとも
に製薬物成分として適当であり、しかも認可されている
。

もちろん、単一の界面活性剤は、製薬物あるいは薬剤を
油に取り込ませるために用いられ得る。

しかしながら、２種かそれ以上の界面活性剤の混合液は
、最終的なエマルジョンを安定化するために有用である
ということを私は見出した。この現象に対する理由は、
現時点では完全には理解されていないが、２種あるいは
３種の界面活性剤を組み合わせて用いると、油に薬剤を
分散させるだけでなく、最終的なエマルジョンの形成を
助けるようである。もちろん、界面活性剤はこれらの機
能。

すなわち（１）油中に薬剤を取り込ませる手助けとして
、そして（２）保存期間の伸びた非常に微小なエマルジ
ョンを得る。という両方の機能を果している。

薬剤−泊の分散が形成されると、他のエマルジョン成分
が加えられる。これらのエマルジョン成分には、（１）
脂質とエマルジョンを形成でき、（２）脂質小球体上で
外層を形成でき、しかも（３）変質せずに消化系を通過
できる。あらゆる非脂質性の液体を含有し得る。この非
脂質性の成分は、脂質成分やそこに含まれている製薬物
を消化系から保護する。消化系は、単に非脂質性の油を
水として認識するからである。

どの適当な非脂質性の液体をも用いることができるもの
の、私は、現在、非脂質性の液体として。

水、あるいはポリエチレングリコール、あるいは水とポ
リエチレングリコールとの混合液を用いることをより好
む。特に、私はポリエチレングリコールがとりわけ有用
であるということを見出した。

これは薬剤成分として認可されており、最終的なエマル
ジョンに取り込ませるのに好ましい粘度および表面張力
を有しており、しかも変質せずに消化系を通過し得るか
らである。ポリエチレングリコール４００　（ＰＥＧ４
００）は、ｎが８．２〜９．１で２分子量が約３８０〜
約４２０のＨ（ＯＣＨｚＣｌｌｚ）ｎＯＨである。

それは粘性があり、やや透明な液体で、　　２１０’　
Ｆにおいて７．２センチストークスの粘度を有する。

もちろん２分子量が約２００〜約９．０００の範囲の他
のポリエチレングリコールも利用可能であり、もし適当
なら使用され得る。

好ましくは、この非脂質性の液体は、ポリエチレングリ
コールまたはポリエチレングリコールと水との混合液か
らなる群より選択される。好ましくは、グリコール−水
混合液の５０％あるいはそれ以下が水で構成される。こ
のエマルジョンが柔らかいゼラチンカプセルに取り込ま
れると、全エマルジョンの２０％かそれ以下が水で構成
され、エマルジョンが固いゼラチンカプセルに取り込ま
れると、全エマルジョンの約１０％かそれ以下が水で構
成される。

このエマルジョンの形成を助けたり、特に各脂質小球体
を囲んでいる非脂質性液体の層の表面張力を増加させる
ために、エマルジョン化する前に。

いぶしたシリカが混合液に加えられてもよい。

いぶしたシリカは、コロイド形状のシリカであり、これ
は水素−酸素の炉で四塩化珪素を燃焼させることにより
作製される。それは、非常に微小な白い粉末であり、非
常に大きく露出した表面積を有している。このいぶした
シリカを用いると。

各脂質小球体を包囲している非脂質性層の厚さを間引い
たり、減少させるようである。またいぶしたシリカは最
終的なエマルジョンの安定性を向上させる。

このエマルジョンの形成は、当業者に公知の所望の方法
により達成され得る。好ましいエマルジョンは、最も速
い速度で操作した携帯攪拌器を単に用いるだけで形成さ
れる。しかし、このようなエマルジョンの細かさには限
界がある。より細かいエマルジョンは、典型的には８，
０００　９，０ＯＯｐ、ｓ、ｉ、のオーダーで高圧で操
作できるガラリンエマルジョン機またはホモジナイザー
のような市販のエマルジョン化装置およびホモジナイズ
装置を用いることにより、得られる。このエマルジョン
成分は。

細かさや安定性の増したエマルジョンを得るために、数
回ガラリンホモジナイザーに通され得る。

必要な球体のサイズのエマルジョンを形成したり、エマ
ルジョンの脂質成分にその取込みを確実にするべく薬を
微細にするために、超音波振動装置も用いられ得る。一
般に、このような装置は。

稈を用い、これは液体に挿入され、非常に高い周波で音
波的に振動させられる。薬剤が完全には脂質可溶でない
と、固体または液体のどちらかの形態で、薬剤は脂質と
混合されるか１つあるいはそれ以上の界面活性剤と混合
される。この混合物は。

脂質または界面活性剤内にて、非常に小さいあるいは微
細化された固体の粒子、または液体の小滴に薬剤を縮小
するために、超音波的に振動させられる。次いで、この
エマルジョン成分の残りが加えられ、この混合物は、脂
質をその最終的な小球体サイズにまで減するべく、各小
球体内に含まれている薬とともに超音波的に再び振動さ
せられる。

各脂質小球体を包みこみつつ覆っている非脂質性の液体
が形成される。このような超音波装置を用いることによ
り、約０．１〜約０．５ミクロンまでの範囲の脂質小球
体が容易に得られ、より微小な小球体すら可能である。

このエマルジョンを形成するための成分の添加の手順は
、主として製薬物に応じて変えられ得る。

薬剤が脂質可溶であると、第１段階として、薬剤が単に
脂質に溶解され、そしてエマルジョンを形成するために
界面活性剤が用いられる。薬剤が脂質不溶で、イオン性
が高くないと、薬剤が脂質に加えられ、界面活性剤によ
りその中に分散される。

この界面活性剤は、薬剤とともに加えらるか、薬剤を加
える前に添加される。インシュリンを用いるような、い
くつかの場合では、この薬剤を、好ましくは界面活性剤
を添加する前に、脂質でまず湿らせておく。薬剤がイオ
ン性が高いと、生じた混合物を脂質に添加する前に、薬
剤が界面活性剤または界面活性剤の混合物に加えられて
もよい。

例えば、アテノロールエマルジョンを作成する際に、こ
れはより好ましい。

それゆえ３最終的に得られるエマルジョンは。

約３ミクロンより小さい、好ましくは、主としてサイズ
が１ミクロンかそれ以下の無数の脂質の小球体を含有し
ている。各小球体は、溶液中か細かく分割された懸濁液
中のどちらか、あるいは部分的に脂質可溶な薬剤の場合
には、溶液中および懸濁液中の両方において、製薬物ま
たはそこに分散された薬剤を含んでいる。各脂質小球体
は、非脂質性の液体の層により囲まれている。この層は
変質せずに消化系を通過し得る。もちろん、この非脂質
性の層は、非常に少量の界面活性剤成分、および先の前
エマルジョン混合液のいぶしたシリカ成分を含有してい
てもよい。そして製薬物または薬剤が非脂質性の液体に
溶解している場合には。

同様に薬剤成分を含有していてもよい。好ましくは、こ
の包囲層はポリエチレングリコール、またはポリエチレ
ングリコールと約３０％かそれ以下の水との混合液であ
る。

最終的に得られるエマルジョンは、固いゼラチンカプセ
ルまたは柔らかいゼラチンカプセルに詰めることができ
る。エマルジョン中の水の量が重要でない場合には、エ
マルジョンは、好ましくは液体として投与され得る。

ある特定の場合、つまり製薬物の成分がアテノロールで
あったり、柔らかいカプセルが可塑剤としてグリセリン
を含むゼラチンである場合には。

グリセリン可塑剤のいくらかはカプセルの内容物に移動
したり、乾燥前にエマルジョンに入ったりした。カプセ
ルを乾燥するとすぐに、グリセリンはカプセル殻から除
かれ、エマルジョンのうちのい（つかはそれとともに取
り出される。エマルジョンは破壊されず、アテノロール
は、カプセル殻にあっても脂質小球体内でその分散した
形のまま残ると信じられている。しかしながら、このよ
うな例、特にイオン性が高いか極性のある薬剤では。

カプセル成分からグリセリンを除くことにより問題が回
避され得る。ソルビトールまたはポリエチレングリコー
ルのような、別の可塑剤が使用され得、それらはより好
ましい。

上記で解説したように、このエマルジョンが柔らかい殻
カプセルでカプセル化される場合には。

エマルジョンは２０％までの水を含有し得る。

（以下余白） （実施例） 以下に本発明を実施例について述べる。

夫胤拠土 調製された組成物に含まれているもの：双−分　　　　
　　　　　　重Ｉ」」−）コーン油　　　　　　　　　
　　　１００ポリエチレングリコール４００　　　７６
ツウイーン２０１６ ツウイーン８０１４ スパン８０２３ いぶしたシリカ　　　　　　　　　　４水　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｌＯアテノロール　　
　　　　　　　　２５混合の手順は１次のようになされ
た： １、界面活性剤が混合された。

２、アテノロールが界面活性剤混合液中に溶解された。

３、次いで、コーン油が加えられ、混合された。

４、いぶしたシリカ、ポリエチレングリコール４００お
よび水が加えられ、混合された。

５、次いで最終的に得られた混合物が、　８，０００ｐ
、ｓ、ｉ。

でガラリンホモジナイザーに数回通された。

このエマルジョンを顕微鏡下で調べると、オイルの小球
体の５０％は大きさが約０．５μｍか、それより小さく
、シかも実質的にすべてのオイルの小球体は、約１μｍ
よりも小さかった。アテノロールはオイル小球体中に分
散しており、この小球体は、界面活性剤とともにポリエ
チレングリコールと水との包囲層にとり囲まれていた。

このエマルジョンは、数日間安定に保たれており、６ケ
月の貯蔵寿命を示し１食品と薬品の投与安定性テストに
合格した。

エマルジョンのいくらかを、柔らかいゼラチンカプセル
に包んだ。各カプセルには、２５■のアテノロールが含
まれていた。

去止皿主 調製された組成物に含まれているもの：炭−分　　　　
　　　　　　重ｌ」工）コーン油　　　　　　　　　　
　　１０９ポリエチレングリコール４００　　　６５．
４ツウイーン２０２７ ツウイーン８０２２ スノインＦ３Ｑ　　　　　　　　　　　　　　　　１６
．４いぶしたシリカ　　　　　　　　　　４・３ハイド
ロコルチゾン　　　　　　　０．１５０混合の手順は２
次のようになされた： １、ハイドロコルチゾンがコーン油に溶解された。

２、界面活性剤が加えられた。

３、ポリエチレングリコール４００が加えられた。

４、いぶしたシリカが加えらえた。

５、ハンドミキサーで攪拌すると直ちにエマルジョンが
形成され、攪拌を続けると、エマルジョンの細かさが向
上した。

このエマル身ヨンは、２日間安定に保たれ、顕微鏡によ
る試験で分離が認められなかった。全量のエマルジョン
は、各２５ｍｇ重量のカプセルを約１００．０作るのに
充分であった。しかしながら、１０カプセルのみ充填さ
れ貯蔵された。

災施■主 調製された組成物に含まれているもの：底−圀　　　　
　　　　　　、１ｉｉＬ）コーン油　　　　　　　　　
　　　９６ポリエチレングリコール４００　　　５７．
６ツウイーン２０２４ ツウィーン８０　　　　　　　　　　　　１９．２スパ
ン８０　　　　　　　　　　　　　１４．４いぶしたシ
リカ　　　　　　　　　　３．８水　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２４ハイドロコルチゾン　　
　　　　　０．１５０混合の手順（水添加を除いた）と
結果は、実施例２に示したとおりであった。

天皇開↓ 実施例１のように組成物が調製された。しかし。

０．１４７　ｇのインシュリン（２７゜１ユニツト／１
■インシユリン）を、ハイドロコルチゾンと置換した。

インシュリンは、界面活性剤の混合物に溶解された。い
くつかの成分の相対量が変えられたものの。

同様の混合および乳化手順で行われた。

約２５０■のエマルジョンを含む６０個の柔らかいゼラ
チンカプセルが調製された。各カプセル含有量： 底−光　　　　　　　　　　ｌ量ユニ）コーン油　　　
　　　　　　　　　　９６．０００ポリエチレングリコ
ール４００　　　５７．６００ツウイーン２０　　　　
　　　　　　　２４．０００ツウイーン３Ｑ　　　　　
　　　　　　　１９．２（１（１スパン８０　　　　　
　　　　　　　　１４．４００いぶしたシリカ　　　　
　　　　　　３．８４０インシユリン （２７，１ユニツト／　１　ｍｇインシュリン）０．１
４７　（４インシユリンユニツト）水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２４．０００最終的に得
られたエマルジョンは安定に貯蔵され、約１μｍの油の
球体を有していた。

実豊五工 実施例２の手順を用いて９組成物が調製された。

しかし、成分の相対量は、ハイドロコルチゾンに代えて
インシュリンを含むような次の組成物を生じるべく変え
られた。

６０カプセル調製された。各カプセル含有量：底−且　
　　　　　　　　　貫１」」−）インシュリン （２７，１ユニツト／１■インシユリン）０．１４７　
（４インシユリンユニツト）コーン油　　　　　　　　
　　　　１０９．０００ツウイーン２０　　　　　　　
　　　　２３．２００ツウイーン８０　　　　　　　　
　　　２１．８００スパン８０　　　　　　　　　　　
　　１６．３５０ポリエチレングリコール４００　　　
６５．４００いぶしたシリカ　　　　　　　　　　４．
３００このエマルジョンは、顕微鏡下の試験では、約１
μｍの大きさの油の球体の存在が示された。このエマル
ジョンは、貯蔵に安定だった。

実嵐炭工 ３匹の糖尿病の犬で各５日間テストした。各人は、タイ
プ１の糖尿病で２診断してからずっとインシュリンが注
射され維持されている。この犬は。

目下のところ１日に２回、９時と１６時にＮＰＨインシ
ュリン（長期活性型で注射可能なインシュリン）が注射
され維持されている。

現在までの犬が維持されている服用量は１次のとおりで
ある： 犬Ｉ　（ルフイアン）はメスで、　１９７９年１月に生
まれ、　１９７９年２月に糖尿病と診断された。彼女の
通常のインシュリンコントロールは、１日を基準として
、９時に１７ユニツトのＮＰＨインシュリンが注射され
、１６時に５ユニツトのＮＰＨインシュリンが注射され
る。

犬■（モーガン）はメスで、　１９８１年９月に生まれ
、　１９８１年１１月に診断を受けた。彼女の通常のコ
ントロールは、１２ユニツトのＮＰＨと５ユニツトのレ
ギュラーインシュリンが９時に注射され、１８ユニツト
のＮＰ１１インシュリンが１６時に注射されている。

犬■（ｆ：ズ）はオスで、　１９７８年１０月にこ生ま
れ。

１９７９年２月に糖尿病と診断された。彼は、２０ユニ
ツトのＮＰ１１インシュリンが９時に２４ユニツトのＮ
ＰＨインシュリンが１６時に、いずれも注射によって与
えられている。

犬■　（ルフィアン）はテスト中にある程度発熱した。

この状態は、温度上昇をひきおこし、糖尿病のコントロ
ールをさらに困難にした。さらに。

全身化した浮腫により、　Ｇ、１．管からの吸着のコン
トロールが減少したらしい。

この犬たちは、　１９８５年１１月４日には、各々通常
のスケジュールで９時と１８時の注射を受け、９時にえ
さを与えられた。１１月５日、６日、１１日、　１５日
には、犬たちは、示された薬量の経口のインシュリンカ
プセルと、犬たちの心理的コントロールの変化を避ける
ために、塩類の注射が９時に与えられた。このインシュ
リンカプセルは、１個またはそれ以上のミートボール中
に入れ２通常のえさの時間に与えらえた。１６時には、
彼らは通常のインシュリンの注射を受けた。この犬たち
は、各日とも１通常の活動性を維持した。１１月６日か
ら１１日までと、１１月１１日から１５日までの期間は
、犬たちは９通常の２回の注射を続けた。

各人の血糖値は、毎時間計測され、後に示すように記録
された。この計測は、血糖値が４５０またはそれ以下で
は正確で効果的なグルコチェック■用祇を用いてなされ
た。

この犬のテストの結果は表１２表２および表３に報告さ
れている。

（以下余白） これらのテストの結果を第１図〜第３図に示す。

考察： テストの結果から、実施例４と実施例５の製剤はいずれ
も、経口で与えたインシュリンを犬の血液に供給するの
に効果的であることがわかった。

実施例５の製剤の血糖値を減する効果は、実施例４の製
剤よりも高いことが明らかである。

犬■（ボズ）は２重度の糖尿病にかかった動物で、すぐ
にインシュリンコントロールを失った。

しかし、　１９８５年１１月１５日のテストでは、いく
らかの割合（たぶん３０〜４０％であろう）でインシュ
リンを吸収した。

犬■　（ルフィアン）と犬■　（モーガン）の結果は、
明らかい経口で与えたカプセルからインシュリンを吸収
したことを示している。

去ｌ炭１ エマルジョンは９本質的には、実施例５のエマルジョン
と同じ製剤に調製された。しかし、ドキソルビシン（ア
ドリアマイシン）を実施例５のインシュリンと１換し、
ゴマ種油をコーン油と置換した。ドキソルビシンは、ゴ
マ種油に攪拌して。

固体として懸濁され１次いで、ポリエチレングリコール
４００が加えられ、そして界面活性剤といぶしたシリカ
が加えられた。このエマルジョンは。

ハンドミキサーを用いて調製され、油状球体の大きさを
テストすると、主として３μｍ以下のオーダーであるこ
とを示した。このエマルジョンは。

貯蔵に安定だった。

このカプセルに２■のドキソルビシンが含まれていると
、エマルジョンの服用単位に含まれているもの： ｔＬｉ　　　　　　　　　　旦Ｉ：む１ドキソルビシン
　　　　　　　　　２．０００ゴマ種油　　　　　　　
　　　１０９．０００ツウイーン２０　　　　　　　　
　２３．２００ツウイーン８０　　　　　　　　　２１
．８００スパン８０　　　　　　　　　　　１６．３５
０ポリエチレングリコール４００　　６５．４００いぶ
したシリカ　　　　　　　　４・３次ｍ影 ８３．２３　ｇのアラビアゴムと、　１６６．６８ｇの
滅菌水とをマグネテインクミキサーを用いて混合した。

３３．２５　ｇのゴマ種油と、　２４．３０　ｇの塩酸
プロプラノロールとを超音波ミキサーで混合し、プロプ
ラノロールをゴマ種油に懸濁した。次いで、プロプラノ
ロール−ゴマ種油懸濁液が、アラビアゴム−水混合液に
加えらえ、実験室プロペラブレンダ−かマイクロナイザ
ーを用いて混合された。

次いでこの混合液は、ガウリン１５Ｍホモジナイザーで
５ｏｏｏポンド／平方インチでまず最初に加工された。

顕微鏡下のテストでは、はとんどのエマルジョンは、３
μｍより小さい大きさのオイル球体を含んでいた。この
エマルジョンは次いでガラリンホモジナイザーに８，０
００　ｐ、ｓ、ｉ、で２回通され。

顕微鏡下のテストでは、このエマルジョンの９０％は直
径が１μｍより小さいゴマ種油を含んでいることが示さ
れた。しかしながら、このエマルジョンの粘度は、柔ら
かいゼラチンカプセルを詰めるには高すぎた。

粘度を減少させるために、　２２９．９０ｇの追加の滅
菌水が加えらた。５００ｇのエマルジョンが分離され、
　　２２０ｇのゴマ種油および２４０　ｇのポリエチレ
ングリコール４００が加えらた。添加したゴマ種油とポ
リエチレングリコールとを含むエマルジョンの混合物は
、もう一度ホモジナイザーに通された。

その結果得られたエマルジョンは、柔らかいゼラチンの
充填物を流動させるのに充分低い粘度だった。

１　、９００カプセルが充填され、このカプセルは４８
時間乾燥された。各カプセルは、１０■のプロプラノロ
ールを含んでいた。水の割合が高いため、形成されたカ
プセルにはへこみがあった。しかし。

１．３００のカプセルには、へこみが少なく、使用に適
していた。カプセル中のエマルジョンをテストすると、
オイルきたが含まれており、９０％球体は１μｍよりも
小さいことがわかった。

３人の健康なおとなの患者に、　１０ｍｇの市販の塩酸
プロプラノロールカプセル ルとして与えられた。各患者の血清値はミシガン州のフ
ァンレンダにあるトキシコロジーセンターの疾患コント
ロールセンターに許可された方法で測定された。この血
清値は、　ＩＩＰＬｃ、つまり、高速液体クロマトグラ
フィー装置により、１，２．３゜４および６時間経過後
、それぞれ測定された。

４日後に、同じ３人の患者に実施例８で調製された全部
で１０■の塩酸プロプラノロールを含むカプセルが与え
られ、先に述べた方法で、各患者の血清値が測定された
。

第７図に示すように１次のような結果が得られた。

１時間　　２．１６７　　　２．０　　　　−２時間　
　５．５　　　　９．３８９　　　６４．３３時間　　
６．０６７　　　８．５０　　　５２．９４時間　　３
．８３３　　　５．７２２　　　５２．３６時間　　２
．８６７　　　３．１１２　　　１２．７過剰な水が存
在しないように、またアラビアゴムによる組成物の妨害
を避けるため９次のようなより好ましい製剤が用いられ
得る： ツウシーン８０　　　　　　　　　１００　ｇ滅菌水　
　　　　　　　　　　　１００ｇポリエチレングリコー
ル　　　１００ｇゴマ種油　　　　　　　　　　　４０
０ｇ塩酸プロプラノロール　　　　　２８ｇ２６０■カ
プセルには、プロプラノロールが１０■含まれている。

ス財ＬｆＬＬ 大まかな手順は、実施例８と同様に行なった。

８３．２４　ｇのアラビアゴム、　１６６．４９ｇの滅
菌水、　３３３．０２ｇのゴマ種油および６４．７５　
ｇのクロルサリドンを含むエマルジョンが調製された。

このエマルジョンを、ガラリンホモジナイザーに８．０
００ｐ、ｓ、ｉ、で通す際に、困難に直面した。このホ
モジナイザーのバルブがクロルサリドンの大きな粒子の
かたまりに妨げられたからである。８４６．４９ｇの追
加の水がこのエマルジョンに加えらえる。

すぐに、　８．０００ｐ、ｓ土のホモジナイザーに通さ
れた。

粒子の大きさを分析すると、ゴマ種油球体９０％は。

直径１μｍより小さかった。

次に、　　２００ｇのツウィーン８０と２２０ｇのポリ
エチレングリコールがエマルジョンに加えられ、再び８
，０ＯＯｐ、ｓ、ｉ、でホモジナイザーに通された。最
終的に得られたエマルジョンは柔らかいゼラチンカプセ
ルに詰められた。このカプセルは４８時間乾燥された後
貯蔵された。本乾燥の影響やへこみは、カプセル中には
見られなかった。

非脂溶性の薬物が、エマルジョンを形成する前の油中に
分散され２強く分解されることが好ましい。これは調合
薬−脂質混合液を、“ダイノミル”のようなマイクロナ
イザーに通すことによりなされ得る。クロルサリドンの
より好ましい組成は次のようである： ツウィーン８０　　　　　　　　　１００　ｇ滅菌水　
　　　　　　　　　　１００ｇポリエチレングリコール
　　　１００ｇゴマ種油　　　　　　　　　　４００ｇ
クロルサリドン　　　　　　　　７０ｇこのエマルジョ
ンからは、　２８００の柔らかいゼラチンカプセルが生
じ、各カプセルは２５■のクロルサリドンを含んでいる
。

車止±貝 ３３３．７３　ｇのゴマ種油と１４６．００　ｇのトリ
アメチレンとを超音波ミキサーを用いて混合した。この
トリアメチレンは、ゴマ種油中にて実施例８や実施例９
の調合薬よりもよく溶けた。８４．４２　ｇのアラビア
ゴムと、　８３．８０　ｇの滅菌水とが、各々マグネテ
インクミキサーを用いて別々に混合され、油−トリアメ
チレン分散液を加えられて、実験室プロペラミキサーに
より混合された。その結果、得られたエマルジョンは、
ガラリンホモジナイザーに８＋０００ｐ、ｓｊ、で通さ
れた。最初の流通では９球体の９０％の大きさが直径１
μｍ以下のエマルジョンが得られた。水含量を減らすた
めに、　　２００ｇのツウィーン８０と、　　２２０ｇ
のポリエチレングリコール４００がこのエマルジョンに
加えられ、再びホモジナイザーに８．０００ｐ、ｓ、ｉ
、で通された。３．４８０カプセルが柔らかいゼラチン
のカプセル化により調製された。

このカプセルは、７２時間乾燥された。各カプセルは、
２５■のトリアメチレンを含んでいた。２８００力プセ
ル作るためのより好ましい製剤（これは３００■に、　
５０ｍｇのトリアメチレンを含んでいる）が以下のよう
に調製される： ツウィーン８０　　　　　　　　　　１００　ｇ滅菌水
　　　　　　　　　　　　　１００ｇポリエチレングリ
コール４００　　１００　ｇゴマ種油　　　　　　　　
　　　　４００　ｇトリアメチレン　　　　　　　　１
４０ｇ裏血拠Ｕ 実施例８の手順に１次の成分を含めてエマルジョンを３
用型した： アラビアゴム　　　　　　　　　８３．２４　ｇ滅菌水
　　　　　　　　　　　　１６６．４９　ｇゴマ種油　
　　　　　　　　　　３３３．０２　ｇハイドロフロラ
チアジド　　　　６４．７５　ｇこの成分を混合すると
すぐに、エマルジョンは分離した。アラビアゴムの負電
荷が、負電荷のハイドロフロラチアジドと混合したとき
エマルジョンの解離を引き起こしたからである。

適当な製剤は２次のようである： ツウィーン８０　　　　　　　　　　　、１００　ｇ滅
菌水　　　　　　　　　　　　　１００ｇポリエチレン
グリコール４００　　１０Ｑ　ｇゴマ種油　　　　　　
　　　　　４００　ｇハイドロフロラチアジド　　　　
６４．７５　ｇ製剤の変化に加えて、薬剤を、油中に分
散させるために、ｉＰｉ合薬が、油とともにマイクロナ
イズされた。これはダイノミルの中で、ツウイーン。

水およびポリエチレングリコール４００の成分が加えら
れ、形成するべく最終的なエマルジョンをホモジナイザ
ズされる前になされた。

爽立炭肥 シュガーとスパイスは、２頭の健康で、正常で。

糖尿病でないメスのピーグル大である。犬たちは。

実験を始める前日の１０　：　００　ａ、ｍから断食さ
せた。

前述の実施例６の製剤中の経口インシュリンを。

各人の体重の１　ｋｇあたり６ユニツトの服用量のイン
シュリンを、実験を行う日の０時間目（８：００ａ、論
）に服用させた。各人の血液サンプルをとり。

血中糖値を、第４図に示した間隔で測定した。

６０分間で、それらは、最大のヒポグリセミック効果に
到達し９次の６０分間に２つの高くなったピークが、血
中糖値にあった。これらのピークは。

文献（カルジオバスキュラー　レビュームレポート、７
巻、　ｌ１ｈ７．１９８６年７月、　ｐ、６４９−６５
６）に示されるような、逆のホルモン制御効果と、グル
コース以外の基質の効果を表していると説明された。

次の１５０分以上で、それらは、最小のヒポグリセミッ
ク効果を維持した。２７０分で、それらは４０レンジに
もどり１次の６０分以上保たれた。

４５０分に動物にえさを与えた。食餌に従って彼らの血
中糖が高揚した。第４図のグラフに両方の犬の５００分
間を通しての平均の血中糖を示す。

食餌の後、より正常の上昇がスパイスに起こった。シュ
ガーは食餌に対する充分な応答に到達しなかった。各人
の血液の詳細は、第５図のグラフに表した。しかし、最
初の３００分間の活性のある値は長い時間枠では失われ
た。

３週間後、第６図に示すように、インシュリンなしで定
着した血中糖値が雨天について得られた。

この３週間後のテストで観察者が驚いたこトニは９両人
の血中糖値は犬たちが食餌をとる通常の時間である１０
　：　００　ａ、ｍのピークを除いて、終日５０を保っ
ていた。ピークは、８０で初日はど高くはない。この犬
は１次いで実験した日の残りは、平均５７のレベルにも
どった。１週間後、この動物を再び午前中テストしたと
ころ９通常の血中糖値レベルにもどった。

この長期間の結果を理解することを試みると。

脂質球体中のインシュリンが、損なわれずにリンパ系に
供給され、細胞内皮系のファゴサイテインク細胞が、こ
れらの外来の球体をつかまえ１時間をかけてゆっくりと
、解離していると仮定できる。

また、このような環境下では１通常のインシュリン代謝
の妨害が起こるであろう。この理論は、こ−のテストの
結果、特にインシュリンを投薬して３週間後の挙動によ
く一致していると思われる。

（発明の概要） 脂質、非脂質性の液体、および製薬物成分を含有し、成
分はエマルジョン化し、液体としてゼラチンカプセルに
、および小腸の刷子層に変化していない元の状態で製薬
物を供給できる物理的形状にカプセル化するという結果
で特性を示す薬効のある合成物を開示している。非脂質
性の成分は。

水脂質酵素活性で攻撃されない水代替物、および水代替
物と水の混合物である。また、エマルジョン中の全ての
水は２０％以上ではない。成分の物理的形状は以下の通
りである。

（ａｌ脂質成分は、主として直径が約３ミクロン以下の
サイズの個々の小球体の形である。

（ｂ）各小球体はその中に分散した製薬物成分を含む。

（ｃ）各小球体は１表面張力により小球体に接している
述べた非脂質性の液体成分の覆われている層内に包まれ
ていて、その覆っている層は、孤立した形状に小球体を
保持し、胃の流動体に非脂質性の表面だけを呈している
ように働く。

同一物の作成法も開示している。

４、　゛の　　゛なう′ｎ 第１図は、コンピューターによるグラフで９本発明に応
じてインシュリンを経口投与した後、一定時間における
犬の血糖値レベルを示す。

第２図は、第１図と同様のグラフで、２番目の犬に関し
ての同じデータを示す。

第３図は、第１図および第２図と同様の図で。

３番目の犬に関連した同様のデータである。

第４図は、第１図と同様のグラフで１本発明に応じてイ
ンシュリンを経口投与した後、一定時間における２匹の
異なる犬を合わせた血糖値レベルを示す。

第５図は、第４図と同様のグラフで、インシュリン投与
後５時間目からの個々の犬の血糖値レベルを示している
。

第６図は、第４図と同様のグラフであるが、インシュリ
ンの経口投与後３週間である。

第７図は、コンピューターによるグラフで２本発明に応
じてプロプラノロールを経口投与した後。

一定時間における人間献体中の経口塩酸プロプラノロー
ルの血清レベルを示す。

図面の浄書（内容に変更なし） セ　　１　図 ＋ｂ　７（７’／　−、＋ｔ　Ｏ２２’ｆイ〉シー　’
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正書（方式） 昭和６１年１１月４日 特許庁長官殿　　　　　　　　　　Ｗｌ。

１、事件の表示 昭和６１年特許願第１９０３８６号 ２、発明の名称 薬剤組成物およびその調製方法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　アメリカ合衆国　ミシガン　４８８２３イー、ラ
ンジング、バーガンディ スクエア　５４１．　　アパートメント２０２氏名　ウ
ィリアム　ガウフ　タッカ− 国籍　アメリカ合衆国 ４、代理人 住所　〒５３０大阪府大阪市北区西天満５、補正命令の
日付（発送日） 昭和６１年１０月２８日 ６、補正の対象 図面（企図） ７、補正の内容 十分に濃厚な黒色で鮮明に描いたものを新たに差し出し
ます（内容に変更なし）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、脂質、非脂質性の液体、および製薬物成分を含有し
   、 該成分がエマルジョン化され、液体としてゼラチンカプ
   セルにカプセル化され、そして変質しない最初の状態で
   小腸の刷子層へ該製薬物を供給できる物理的形状にカプ
   セル化される、ということに特徴を有する薬効のある合
   成物であって、該非脂質性の成分が水、脂質酵素活性の
   攻撃を受けない水代替物、あるいは水代替物と水との混
   合物であり、 該エマルジョン中の総水分が２０％を越えず、該成分の
   該物理的形状が以下のとおりである薬剤組成物： （ａ）該脂質成分は、直径が約３ミクロンより小さい主
   に個々の小球体の形状である； （ｂ）該各小球体は、その中に分散された製薬物成分を
   含む；そして （ｃ）該各小球体は、表面張力でこの小球体に接してい
   る該非脂質性の液体成分のまわりの層内に包まれており
   、該まわりの層は孤立した形状に小球体を保持し、かつ
   胃の流動体に該非脂質性の表面だけを提供するように働
   く。 ２、前記組成物が、固いゼラチンカプセルにカプセル化
   され、かつ前記エマルジョン中の総水分は約１０％を越
   えない特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ３、前記水代替物がポリエチレングリコールである特許
   請求の範囲第１項もしくは第２項に記載の組成物。 ４、前記非脂質性の液体がポリエチレングリコールであ
   り、かつ０から約５０％までの水を有する特許請求の範
   囲第１項もしくは第２項に記載の組成物。 ５、前記組成物が、少なくとも一種の界面活性剤を含有
   する特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 ６、前記脂質の小球体の直径が１ミクロンかそれ以下の
   サイズである特許請求の範囲第１項から第５項のいずれ
   かに記載の組成物。 ７、前記製薬物成分がインシュリンである特許請求の範
   囲第１項から第６項のいずれかに記載の組成物。 ８、前記製薬物成分がアテノロールである特許請求の範
   囲第１項から第６項のいずれかに記載の組成物。 ９、前記製薬物成分がドキソルビシンである特許請求の
   範囲第１項から第６項のいずれかに記載の組成物。 １０、薬剤組成物の調製法であって、 脂質、非脂質性の液体、および製薬物成分を含有し、 該成分がエマルジョン化され、液体としてゼラチンカプ
   セルにカプセル化され、そして変質しない最初の状態で
   小腸の刷子層へ該製薬物を供給できる物理的形状にカプ
   セル化される、ということに特徴を有する薬効のある合
   成物であって、該非脂質性の成分が水、脂質酵素活性の
   攻撃を受けない水代替物、あるいは水代替物と水との混
   合物であり、 該エマルジョン中の総水分が２０％を越えず、該成分の
   該物理的形状が以下のとおりである薬剤組成物の調製方
   法であり： （ａ）該脂質成分は、直径が約３ミクロンより小さい主
   に個々の小球体の形状である； （ｂ）該各小球体は、その中に分散された製薬物成分を
   含む；そして （ｃ）該各小球体は、表面張力でこの小球体に接してい
   る該非脂質性の液体成分のまわりの層内に包まれており
   、該まわりの層は孤立した形状に小球体を保持し、かつ
   胃の流動体に該非脂質性の表面だけを提供するように働
   く； 次の工程を包含する方法。 （ａ）脂質中で製薬物を分散させること； （ｂ）その中に分散された製薬物を有する脂質、脂質酵
   素活性で攻撃を受けない非脂質性の液体、および少なく
   とも一種の界面活性剤、を包含するエマルジョンを形成
   すること；そのエマルジョンは総水分の２０％を越えな
   い水を含む； （ｃ）主として３ミクロンより小さい直径を有する個々
   の製薬物を含む小球体にまで脂質を縮小するために、エ
   マルジョンをホモジナイズすること；各小球体は非脂質
   性の液体のまわりの層に包まれている；そして （ｄ）ゼラチンカプセルにエマルジョンをカプセル化す
   ること。 １１、前記エマルジョン形成前に、前記製薬物をまず油
   で湿らせることを包含する特許請求の範囲第１０項に記
   載の方法。 １２、前記エマルジョン形成前に、エマルジョンを形成
   するのに用いるのと同じ界面活性剤のうちの少なくとも
   一種の界面活性剤と前記製薬物とを混合することを包含
   する特許請求の範囲第１０項もしくは第１１項に記載の
   方法。 １３、前記エマルジョン成分にいぶしたシリカを加える
   ことを包含する特許請求の範囲第１０項から第１２項の
   いずれかに記載の方法。