JPS63104931A - 酸化に対して安定化された薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔背景〕 ある種のアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＫ）阻害剤は
、酢化攻撃を極めて受けやすく、その結果それら１薬学
的剤型に組成する際に変色モ生じる。それは、このタイ
プの薬剤を含有する組成物中の薬剤有効性を減じ得る望
ましくない着色物質への転化である。

〔本発明〕

例えばキナプリルなどを含す剤型に伴う通有的問題であ
る酸化による変色および劣化は、アスコルピン酸および
／またはアスコルピン酸ナトリウムを組成物成分として
用いることにより克服できることを見出した。

アスコルピン酸の効果は、おる種の滑剤（１ｕ−ｂｒｉ
ｃａｎｔ　）　、例えば８ｔｅｒｏｔｅｘ　（商標名）
、および／またはタルクをそれと併用すると最大となる
。更にまた、特定のタイプの賦形剤、例えばマンニトー
ルおよびラクトースなどを含ませると、最終薬学的組成
物の全体的安定性が高まる。

〔効果〕

本発明の組成物は、ここで論じられる（一種または＊数
種の）安定化用添加剤を含まない組成物に比べいくつか
の長所を有する。主なものとして、本発明組成物に含ま
れる活性成分または薬剤は、初期に酸化攻撃から保護さ
れる。

更に、この類のＡＣＥ［書割を組成し、有意な時間にわ
たって放置した場合に時として起こる変色は、最小限に
抑えられるかまたは完全になくなる。従って、酸化によ
る検出し得る程の劣化を受けることのないキナゾリル錠
剤組成物を製造することができる。

貯蔵安定性が高いだけでなく、本発明組成物は薬剤組合
せに用いるのにより適したものとなっている。

本発明のこれらおよびその他の効果は、以下の本発明の
説明を考慮することにより明らかとなろう。

〔本発明の説明〕

本発明は、 １、（ａ）　　ｒｌＩ化および変色を受けやすいＡＣ’
ｇ阻害剤より成る薬剤成分、 （１））　　！！（ｔを阻害するのに適当な量のアスコ
ルピン酸、アスコルピン酸ナトリウムまたはそれらの混
合物、および、所望により、？Ｃ）　　成分（ｂ）の機
能を著しく妨げることのない−ｇまたはそれ以上の成分 を含む薬学的組成物、 Ｉｔｓ　　Ａｃ’ｇ阻害薬ｔ （ａ）　　削代を阻害する量のアスコルピン酸、アスコ
ルピン酸ナトリウムまたはそれらの混合物、および所望
により、 （ｂ）　　（ａ）の機能を著しく妨けることのない一種
またはそれ以上の化合物 と接触させることより成るＡＣＥ阻害薬の安定化方法、 ■１組成物に適当量の （ａ）　　ＡＣｇ阻害剤、 （ｂ）　　対震化安定剤としての７スコルビン醗おヨヒ
アスコルピン酸ナトリウムのうちの一種またはそれ以上
、および所望により、（ｅ）　　（ｂ）の機能を妨げる
ことのない滑剤および／′ｔ！たは賦形剤 を配合することより成る薬学的剤型の製造方法 に関する。

薬剤成分 本発明の組成物は、少くとも一種のＡ■阻害剤および、
所望により、一種またはそれ以上の他の医薬または有益
物質を含有する。

本発明に使用し得るＡＣＩＣ阻害剤は、抗高血圧作用を
有する多くの屑知化合物のうちのいずれであってもよい
〇 °一つの好ましい化合物群は、一般式 ０式％ （式中、Ｒ１およびＲ２は−Ｈまたは一〇ＣｎＨ２ｎ＋
１であり、Ｒｇは−Ｈまたは一〇ｎ■２ｎ＋１　　であ
り、またｎ−１〜５である） で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１および
Ｒ２は同じものである。より好ましくは、Ｒ１およびＲ
２はいずれもがＣＨｓＯ−またはＨ−でありかつ瑯が−
Ｈまたは一〇’２Ｈ５である。

このタイプの化合物の製造は、米国特許第４５４４．９
４９号明細書に開示されているところ、その開示を本明
細書の記載の一部として引用するＯ 好ましいＡ（Ｊ阻害剤の一例はキナプリルである。それ
は、次の構造を有する： ｏ　　　にＨ３ｃｕｕｃ２Ｆ１ｓ 本発明組成物の（一種または複数種の）薬剤成分は、本
明細書に記載の薬剤の薬学的に許容し得るアナフグ、例
えば塩を、尚該薬剤の全部または一部に代えて含むこと
ができる。

エナラプリルおよび構造的に関連した化合物は、もう一
つの好ましい薬剤群である。これらの薬剤は、式（ＩＩ
Ｉ） （式中、’Ｒ４ｊ？よびＲ５は、Ｃトイアルキルであり
、そしてＲ６はＨまたはＣ１〜４アルキルである）で示
される構造を有する。

最終組成物の薬剤総含量は、約２〜約６０％、好ましく
は約３％〜約２０％となろう。一種またはそれ以上のＡ
ＣＥ阻害剤のみが存在する場合、最終剤型中のＡＣＥ阻
害剤の総濃度は、約１％〜約７０ｓ１好ましくは約２％
〜約３０％となろう。

ここに記載される傅は、すべて、特に断らない限シ、総
組載物重量に基づく重量％である。

本発明の薬学的製剤の日用量は、剤型の性質、（一種ま
たは複数種の）薬剤の性質および薬剤組合せにおける（
一種または複数種の）相互作用のタイプおよび程度など
といった要因に依存する。すなわち、個々の患者の治療
上の必要性および処方指示矢の要望によって使用すべき
投与量水準がしばしば決められることとなろう。

しかしながら、一般に、任意の薬剤または薬剤組合せに
ついての製造元の明細が有用な投与指針となる。適切な
膜量水準を確かめるには、Ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ
’ｓ　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｒｓｃｅ　　またはその
他の適切な刊行物を参考にすることができる。

とはいえ、キナプリルおよびエナラプリルの典型的投与
量水準は、２ダ〜８０１１Ｆ／投与量である０ 本発明組成物において人ＣＢ阻害剤に加えて用いること
のできる適当な薬剤のカテゴリーは、広範囲にわたり様
々なものであってよく、そして一般に、安定な薬剤組合
せであれば任意のものであってよい。

カテゴリーの例示および特定例としては、次のものが挙
げられる。

（ａ）　　鎮咳剤、例えばデキストロメトルファン、臭
化水素酸デキストロメトルファン、ノスカピン、クエン
酸カルベタペンタン、および塩酸クロフエジ７ノール； （ｂ）　　抗ヒスタ叱ン剤、例えばマレイン醗クロルフ
ェニラミン、酒石醗フェニンダミン、マレイン酸ピリラ
ミン、フハク醜ドキシルアミン、およびクエン！！フェ
ニルト田キサミン、（ｃ）　　抗うっ面側、例えば塩酸
フエニレフリン、塩酸フェニルプロパツールアミン、プ
ソイドエフェドリン、塩酸エフェドリン：およびＧｉ）
　　各種アルカロイド、例えば燐酸ツブイン、硫ｌ！！
コディンおよびモルフイン、 （ｅ）　　ｔネラル補給剤、例えば塩化カリウムおよび
炭酸カルシウム類。

本発明に用いられる医薬および／またはその他の有益物
質は、広い範囲にわたる様々な物質およびそれらの薬学
的に許容し得る形態、例えばそれらの醗付加塩から選択
することができる。

当該薬剤がその医薬としての価値を維持する限シ、有機
塩および無機塩のいずれをも使用することができる。酸
塩例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、オルト燐
酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、サリチル酸塩、硫醗塩、酢酸塩などが挙げられる。

それらの混合物を用いることもできる。

ＡＣＫＩＩ害剤と組書割て用いられる一つの好ましい薬
剤群は、β−ブロッカ−１利尿剤、カルシウム・ブロッ
カ−などを包含する。

安定化剤 一部の前記薬剤の示す対酸化不安性は、アスコルピン酸
およびアスコルピン酸ナトリウムのうちの一種またはそ
れ以上を安定化剤として用いることにより克服すること
ができる。

アスコルピンｉｌｌ医薬の抗醗化剤として用いることは
知られているが、安定なＡＣＫＩＩ害剤組成書割おける
酸化防止剤としてのその機能は未だ知られていない。ア
スコルピン酸の全部または一部をアスコルピン酸の金属
またはアンモニウム塩、例えばアスコルピン酸のナトリ
ウム、カリウムおよび／または沃素塩で置換することが
できる。アスコルピン酸およびアスコルピン酸ナトリウ
ムが好ましいが、アスコルピン酸それ自体が極めて好ま
しい。

本発明組成物の安定化に用いられるアスコルピン酸、ま
たはその他のアスコルピン酸系物質すなわちアスコルピ
ン酸塩の量は、約α５％〜約１５％、好ましくは約１．
０％〜約ＩＣＬＯ％であろう。一般に、（一種または複
数種の）　ＡＣＥ阻害剤成分の酸化および劣化を効果的
に遅延ないし防止する量であればいかなる量を用いても
よい。

本明細書に用いられる「アスコルピン酸成分」という用
語は、酸および／または前述の一種またはそれ以上の塩
を意味する。

少量の一種またはそれ以上の他の安定化剤を本発明組成
物中に用いることもでき゛るが、それらの使用は、使用
されるアスコルピンＷＩ系安定化剤の作用を著しく妨げ
るものであってはならない。

滑　　剤 本発明の薬学的生産物および方法に任意に用いられる滑
沢剤成分は、アスフルビンｒＩＩ系安定化剤と相容性の
ある物質である。一般的にそれらは、アスコルピン酸成
分または薬剤成分の機能を著しく妨げ得る基七含まない
物質である。

一つの好ましい滑剤群は、水素化植物油、例えば水素化
綿実油、例えばｇｔｅｒｏｔｅｘ　（商標名）およびタ
ルクを包含する。混合物を用いることもできる。

滑剤成分中に易イオン化性部分が存在すると７スフルビ
ン醗系安定化剤の作用が悪影響管受けるものと考えられ
る。従ってステアリン酸およびその慣用の金属塩は、ア
スコルピン酸の酸化防止能を妨げるので本発明組成物に
用いることのできない滑沢剤である。

一般的に、滑剤の存在量は、約α５％〜約１０％、好ま
しくは、約１％〜約５％となろう。

賦形剤 本発明組成物に使用できる任１意成分としての賦形剤も
また当該組成物におけるアスコルピン酸成分の機能管妨
げることのないよう、アスコルピン酸成分と相容性のあ
る物質でなければならない。一般的に、本発明に用いら
れる賦形剤は、糖類、例えばマンニトール、ラクトース
、および組成物中の他の成分の機能に態形＃を及はさな
いその他の甘味剤および担体を包含する。

マンニトール、ラクトースおよびその他の糖が好ましい
。混合物を用いることもできる。

本発明の組成物は、担体、希釈剤、色素、結合剤、着色
剤、および薬学的生産物の製造に慣用されるその他の添
加剤金含有していてもよい。

成分を組み合わせる方法、すなわち本発明の生産物の処
理方法は臨界的では“なり０被処理物質の物理的および
化学的性質に徴して適切なものであればどのような方法
を用いてもよい。

賦形剤の使用％は臨界的ではない。一般的にそれらの量
は、薬剤、安定化剤、および滑剤成分について前述され
た量に見合ったものとなろう。すなわち、それらは組成
物の残部を補填する。

剤型 本発明により製造される薬学的製剤の最終剤型は、極め
て様々なものとすることができる。

すなわち、錠剤、カプセル剤、カシェ、スプリンクラ−
、ポマード、経皮組成物、バッカル製剤、キャンディ組
成物、経鼻組成物、経眼組成物などが挙げられる。錠剤
、キャブレット（ｃａｐ−１ａｔ　）およびカプセルが
好ましい。

固体、半固体および液体組成物を製造することができる
。しかしながら固体が極めて好ましいＯ 薬剤製剤は、即時放出、徐放、または持続放出プロフィ
ールあるいはこれらの任意の組合せに適合させるととが
できる。即ち、３０分以内にＲＮの負荷用ｆｔを与えた
後、残る薬剤の放出を４〜１２時間にわたって持続する
ように適合させた組成物とすることもできる。持続放出
および即時放出組成物が好ましい。

実施例 以下の成分を含む組成物ｔｍｍした： 成　　　分　　　　　　　　重１％ キナプリル　　　　　　　　　　５ アスコルピン酸　　　　　　　２０ ラクトース　　　　　　　７１ 水添植物油　　　　　　　　４ 合計　　１００ この組成物は、開放容器中、８０％相対湿度で少くとも
２４時間安定であった。

本発明の範２！を逸脱することなく、当業者の想到する
ような合理的な改変を加えることができる。

特許出願人　　ワーナーー２ンパート・コンノ（ニー外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（ａ）変色を受けやすいＡＣＥ阻害剤より成る薬剤
   成分、 （ｂ）色を安定化する量の、アスコルピン酸およびアス
   コルピン酸ナトリウムのうちの一 種またはそれ以上、および所望により、 （ｃ）成分（ｂ）の機能を著しく妨げることのない一種
   またはそれ以上の成分 を含有する薬学的組成物。 ２）（ｃ）が賦形剤および滑剤より成る群より選択され
   る少くとも一種の物質である特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ３）（ａ）がキナプリルであり、そして（ｃ）が滑剤お
   よび賦形剤を含む特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４）滑剤が水素化植物油、タルクおよびそれらの混合物
   より成る群より選択される特許請求の範囲第３項記載の
   組成物。 ５）賦形剤がマンニトールおよびラクトースより成る群
   より選択される特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ６）滑剤が水素化綿実油である特許請求の範囲第５項記
   載の組成物。 ７）（ａ）が少くとも一つの付加的な薬剤を含む特許請
   求の範囲第６項記載の組成物。 ８）特許請求の範囲第６項記載の組成物を含む錠剤。 ９）特許請求の範囲第７項記載の組成物を含む錠剤。 １０）特許請求の範囲第６項記載の組成物を含むキヤン
   デイ組成物。 １１）特許請求の範囲第７項記載の組成物を含むキヤン
   デイ組成物。 １２）ＡＣＥ阻害薬を （ａ）　色を安定化する量の、アスコルピン酸およびア
   スコルピン酸ナトリウムのうちの一 種またはそれ以上、および所望により、 （ｂ）（ａ）の機能を著しく妨げることのない一種また
   はそれ以上の化合物 と接触させることより成るＡＣＥ阻害薬の安定化方法。 １３）使用されるＡＣＥ阻害薬が式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は−Ｈまたは−ＯＣ＿ｎＨ＿
   ２＿ｎ＋１であり、Ｒ＿３は−Ｈまたは−Ｃ＿ｎＨ＿２
   ＿ｎ＋１であり、そしてｎ＝１〜５である） で示される少くとも一種の化合物である特許請求の範囲
   第１２項記載の方法。 １４）Ｒ＿１およびＲ＿２が−Ｈであり、そしてＲ＿３
   が−Ｃ＿２Ｈ＿５である特許請求の範囲第１３項記載の
   方法。 １５）Ｒ＿３およびＲ＿２がいずれも−ＯＣＨ＿３であ
   り、そしてＲ＿３が−Ｈまたは−Ｃ＿２Ｈ＿５である特
   許請求の範囲第１３項記載の方法。 １６）ＡＣＥ阻害薬がエナラプリルである特許請求の範
   囲第１２項記載の方法。 １７）（ｂ）が滑剤、賦形剤およびそれらの混合物より
   成る群より選択される特許請求の範囲第 １３項記載の方法。 １８）（ｂ）が滑剤および賦形剤を含む特許請求の範囲
   第１７項記載の方法。 １９）滑剤が水素化植物油、タルクおよびそれらの混合
   物より成る群より選択される特許請求の範囲第１８項記
   載の方法。 ２０）賦形剤がマンニトールおよびラクトースより成る
   群より選択される特許請求の範囲第 １９項記載の方法。 ２１）滑剤が水素化綿実油である特許請求の範囲第２０
   項記載の方法。