NO874352L - Fremstilling av legemiddelblandinger stabilisert mot oksydasjon. - Google Patents

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen

Visse angiotensinomdannende enzym(ACE)inhibitorer blir

lett oksydert, noe som gir en misfarging når de opparbeides i farmasøytiske doseringsformer. Denne omdannelsen til uønskede fargede forbindelser vil svekke den aktive bestanddelens effektivitet i preparater eller blandinger av denne type.

Foreliggende oppfinnelse

Man har oppdaget at misfarging og nedbryting som skyldes oksydasjon, og som er kjente problemer i forbindelse med doseringsformer inneholdende f.eks. Quinapril, kan unngås ved å bruke askorbinsyre og/eller natriumaskorbat som bestanddeler i blandingen eller preparatet.

Effekten av askorbinsyre blir maksimal når man i kombinasjon i nevnte syrer bruker visse smøremidler, f.eks. Sterotex og/eller talkum. Videre vil den totale stabiliteten på den endelige farmasøytiske blandingen eller preparatet bli bedret når man tilsetter visse typer fortynningsmidler, f.eks.

mannitol og laktose.

Fordeler

Blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse har flere fordeler fremfor slike som ikke inneholder det ovennevnte stabiliserende additiv. Prinsippielt vil de aktive bestanddeler i blandingen være beskyttet mot oksydativt angrep.

Videre vil man nedsette til et minimum eller fullstendig eliminere den misfarging som enkelte ganger opptrer når ACE-inhibitorer av denne type opparbeides og hensettes i betydelig tidsrom. Quinapril-holdige blandinger i tablettform kan derfor fremstilles uten at man derved vil få en påvisbar misfarging som skyldes oksydasjon.

I tillegg til sin større lagringssstabilitet vil blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse være mer egnet for bruk i kombinasjon med andre aktive bestanddeler.

Disse andre fordeler ved forbindelsen vil fremgå av den etterfølgende beskrivelse.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse angår:

I. En farmasøytisk blanding som inneholder:

(a) En virksom komponent som består av en ACE-inhibitor som lett blir oksydert og misfarget, (b) en viss mengde av askorbinsyre, natriumaskorbat eller blandinger av disse som egnet hemmer oksydasjon og eventuelt, (c) en eller flere andre komponenter som ikke i betydelig grad påvirker funksjonen av komponent (b). II. En fremgangsmåte for å stabilisere en ACE-inhibitor-blanding som innbefatter at den aktive bestanddelen settes i kontakt med: (a) en viss mengde askorbinsyre, natriumaskorbat eller blanding av disse for å hemme oksydasjon, og eventuelt, (b) en eller flere forbindelser som ikke i betydelig grad påvirker funksjonen av (a). III. En fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske doseringsformer som innbefatter at man i preparatet bruker egnete mengder av:

(a) en ACE-inhibitor,

(b) en eller flere av gruppen bestående av askorbinsyre og natriumaskorbat som en oksydasjonsstabilisator, og eventuelt, (c) smøremidler og/eller fortynningsmidler som ikke påvirker funksjonen av (b).

Aktive komponenter

Blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder minst en ACE-inhibitor og eventuelt en eller flere andre aktive bestanddeler eller fordelaktige forbindelser.

ACE-inhibitorer som kan brukes i foreliggende oppfinnelse kan være enhver av en rekke velkjente forbindelser som har antihypertensive egenskaper.

En foretrukken gruppe forbindelser innbefatter de med følgende generelle formula:

hvor Ri og R2er -H eller -0Cn, H2n+1; R3er -H eller -CnH2n+1,

og n = 1-5. Det er foretrukket at Ri og R2er de samme. Mest foretrukket er Ri og R2begge CH30- eller H- når R3er -H eller

-C2Ha. Blandinger kan også brukes.

Fremstillingen av forbindelser av denne type er beskrevet i US patent nr. 4.344.949, og dette patent inngår her som en referanse.

En foretrukken ACE-inhibitor er Quinapril. Denne forbindelsen har følgende struktur:

De aktive komponenter i foreliggende blandinger kan inneholde farmasøytisk akseptable analoger, f.eks. salter av de forbindelser som er beskrevet her istedenfor alle eller deler av selve forbindelsene.

Enalapril og strukturelt nærstående forbindelser er en annen fortrukken gruppe av forbindelser. Disse har strukturer som omfatter formel III

hvor R4og Rs er Ci - 4 alkyl og R6er H eller Ci - 4 alkyl.

Det totale innehold av aktive bestanddeler i det endelige preparatet eller blandingen vil være fra 2 til 30%, fortrinnsvis fra 3 til 20%. Når en eller flere ACE-inhibitorer er de eneste aktive bestanddeler, vil den totale konsentrasjonen av slike inhibitorer i den endelige doseringsformen være fra 1 til 70%, fortrinnsvis fra ca. 2 til ca. 30%.

Alle prosentsatser som er angitt her er per vekt basert på den totale vekt av blandingen hvis intet annet er angitt.

De daglige doser av det farmasøytiske preparat som brukes, vil være avhengig av faktorer som type av doseringsform, type av forbindelse og type og grad av et samvirke med andre aktive bestanddeler. Det terapeutiske behov for en individuell pasient og den behandlende leges vurdering vil derved kunne diktere de doseringsnivåer som skal brukes.

Vanligvis vil man imidlertid kunne bruke fabrikantens spesifikasjoner enten for den aktive bestanddel alene eller sammen med andre. The Physician' s Desk Reference eller en annen kvalifisert publikasjon kan i denne forbindelse konsulteres for å finne passende doseringsnivåer.

Typiske doseringsnivåer for Quinapril og Analapril er ikke desto mindre fra 2 til 80mg pr. dose.

Egnete kategorier av aktive forbindelser som kan brukes i tillegg til ACE-inhibitorene i foreliggende blandinger vil variere sterkt og vil vanligvis være enhver stabil kombinasjon av aktive forbindelser.

Illustrerende kategorier og spesifikke eksempler innbefatter : (a) Hostestillende midler, såsom dextrometurofan, dextro-meturofanhydrobromid, noscapine, carbetapentanesitrat og chlophedianol-hydroklorid. (b) Antihistaminer såsom chlorpheniraminemaleat, phenin-damin-tartrat, pyrilaminemaleat, doxylaminesuksinat og phnyl-toloxamine-sitrat. (c) Fordøyelsesbefordrende midler såsom phenylephrinehydro klorid, phenylpropanolaminehydroklorid, pseudoefedrin, hydroklorid-efedrin; og (d) forskjellige alkaloider såsom kodeinfosfat, kodein-sulfat og morfin. (e) Mineraltilsetninger såsom kaliumklorid og kalsiumkarbo-nater .

De medisiner og aktive bestanddeler eller andre fordelaktige forbindelser som kan brukes her kan velges innenfor en rekke forskjellige kjente forbindelser og farmasøytisk akseptable former av disse, f.eks. i form av syreaddisjonssalter. Både organiske og uorganiske salter kan brukes forutsatt at den aktive bestanddelen beholder sin medisinske effektivitet. Eksempler på syreaddisjonssalter innbefatter hydroklorid, hydrobromid, ortofosfat, benzoat, maleat, tartrat, suksinat, sitrat, salisylat, sulfat, acetat og lignende. Blandinger kan brukes.

En foretrukken gruppe bestanddeler som kan brukes i kombinasjon med ace-inhibitorer innbefatter betablokkere, diuretika, kalsiumblokker og lignende.

Stabilisator

Den oksydative ustabilitet som forefinnes i enkelte av de aktive bestanddeler som er beskrevet ovenfor, kan unngås ved å bruke en eller flere forbindelser fra gruppen bestående av askorbinsyre og natriumaskorbat.

Skjønt bruken av askorbinsyre som et antioksydasjonsmiddel for farmasøytiske blandinger er velkjent, har man hittil ikke kjent dens funksjon som en oksydasjonsinhibitor for å tilveie-bringe stabile ace-inhibitorblandinger. Alt eller endel av askorbinsyren kan erstattes med et metall eller ammoniumaskorbat, f.eks. natrium, kalium og/eller iodaskorbat. Askorbinsyre og natriumaskorbat er foretrukket, og mest foretrukket er askorbinsyre .

Den mengde askorbinsyre eller en annen askorbatforbindelse som skal brukes for å stabilisere blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse, vil ligge mellom 0,5 og 15%, fortrinnsvis fra 1,0 til 10,0%. Generelt kan man bruke enhver mengde som effektivt vil forsinke eller hindre oksydasjon og misfarging av ace-inhibitorkomponentene.

Med begrepet "askorbinsyrekomponent", slik det brukes her, forståes selve syren og/eller en eller flere av de salter som er beskrevet ovenfor.

Mindre mengder av en eller flere andre stabilisatorer kan tolereres i foreliggende blandinger, men deres bruk må ikke i betydelig grad påvirke askorbinsyrestabilisatorens effektivitet Smøremidler

En eventuell smøremiddelkomponent som kan brukes i farmasøytiske produkter og fremgangsmåter ifølge foreliggende oppfinnelse, er forbindelser som er forenelig med askorbinsyre-

stabilisatoren. Vanligvis vil slike forbindelser ikke inneholde grupper som i betydelig grad påvirker funksjonen av hverken askorbinsyrekomponenten eller den aktive komponenten.

En foretrukken gruppe smøremidler innbefatter hydrogenerte og vegetabilske oljer, f.eks. hydrogenert bomullsfrøolje,

f.eks. Sterotex og talkum. Også her kan man bruke blandinger.

Man antar at nærvær av lett ioniserbare grupper i smøre-middelkomponenten vil skadelig påvirke virkningen av askorbin-syrestabilisatoren. Stearinsyre og vanlig kjente metallsalter av denne syren lar seg derfor ikke bruke som smøremidler i foreliggende blandinger fordi de vil påvirke askorbinsyrens evne til å hindre oksydasjon.

Vanligvis vil man bruke smøremidler til mengder fra 0,5 til 10%, fortrinnsvis fra 1 til 5%.

Fortynningsmimdler

De eventuelle fortynningsmidler som kan brukes i foreliggende blandinger er forbindelser eller stoffer som må være forenelig med askorbinsyrekomponenten, slik at de ikke påvirker dennes funksjon i blandingen. Vanligvis vil fortynningsmidler være sukker såsom mannitol, laktose og andre søtningsmidler og bærestoffer som ikke skadelig påvirker funksjon av de andre ingredienser i blandingen. Mannitol, laktose og andre sukker er foretrukne. Blandingen lar seg anvende.

Blandinger ifølge foreliggende oppfinnelse kan inneholde bærestoffer, fortynningsmidler, pigmenter, bindemidler, fargestoffer og andre additiver av den type som vanligvis brukes ved fremstillingen av farmasøytiske produkter.

Fremgangsmåten ved hvilken ingrediensene blandes, d.v.s. opparbeidingen av produktene ifølge foreliggende oppfinnelse, er ikke kritisk. Enhver teknikk som er passende etter forbindelsens fysiske og kjemiske natur kan brukes.

De mengder fortynningsmidler som brukes er ikke kritisk. Vanligvis vil de anvendte mengder være i overensstemmelse med den mengde som er gitt ovenfor for den aktive bestanddelen,

idet stabilisatoren og smøremiddelkomponenter vil utgjøre resten av blandingen.

Doseringsformer

Den endelige form på de farmasøytiske preparater eller blandinger fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse vil variere sterkt. Man kan således bruke tabletter, kapsler, pulvere, forstøvningsprodukter, pomader, hudpreparater, søte preparater, nesepreparater,øyepreparater og lignende. Tabletter, kapsler og lignende er foretrukket.

Man kan fremstille faste, halvfaste eller flytende preparater, men faste preparater er sterkt å foretrekke.

Selve preparatene kan tilpasses for umiddelbar, langsom eller vedvarende frigjøring eller en kombinasjon av disse. Man kan således bruke et preparat som gir en begynnende dose i løpet av 30 minutter fulgt av en langvarig frigjøring av den gjenværende del av den aktive bestanddel i løpet 4 til 12

timer. Vedvarende og umiddelbart frigjørende preparater er foretrukket.

Eksempler

Man fremstilte et preparat inneholdende de følgende bestanddeler:

Dette preparatet var stabilt ved 80%'s relativt fuktighet i minst 24 timer i åpne beholdere.

Forskjellige variasjoner og modifikasjoner kan lett utføres uten av man derved forlater oppfinnelsens intensjon.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for stabilisering av en ace-inhibitor, karakterisert ved at nevnte inhibitor kontaktes med: (a) en fargestabiliserende mengde av en eller flere av forbindelsene valgt fra gruppen bestående av askorbinsyre og natriumaskorbat, og evt., (b) en eller flere forbindelser som ikke i betydelig grad påvirker funksjonen av (a).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den anvendte inhibitor er minst en forbindelse med formel (I)

hvor Ri og R2 er -H eller -0Cn H2 n + 1; R3 er -H eller - Cn H2 n + 1 ; og n= 1 til 5.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri og R2 er -H og R3 er -C2 HS .

4. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Ri og R2 er begge -OCH3 og R3 er enten -H eller -C2 H <g> .

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at inhibitoren er enalapril.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at (b) er valgt fra gruppen bestående av smøremidler, fortynningsmidler og blandinger av disse.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at (b) inneholder et smøremiddel og fortynningsmidler.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at smøremiddelet er valgt fra gruppen bestående av hydrogenert vegetabilsk olje, talkum og blandinger av disse.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at fortynningsmiddelet er valgt fra gruppen bestående av mannitol og laktose.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at smøremiddelet er hydrogenert bomullsfrø olje.