JPS6312470B2 - - Google Patents

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JPS6312470B2
JPS6312470B2 JP57117817A JP11781782A JPS6312470B2 JP S6312470 B2 JPS6312470 B2 JP S6312470B2 JP 57117817 A JP57117817 A JP 57117817A JP 11781782 A JP11781782 A JP 11781782A JP S6312470 B2 JPS6312470 B2 JP S6312470B2
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JP
Japan
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formula
acid
isocarbostyryl
compound
hydrogen
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Application number
JP57117817A
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JPS5910570A (ja
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Kohei Nozawa
Toyokichi Yoshizawa
Toshio Kuroda
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Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Wakamoto Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to US06/510,227 priority patent/US4537967A/en
Priority to GB08318345A priority patent/GB2124621B/en
Priority to DE19833324744 priority patent/DE3324744A1/de
Publication of JPS5910570A publication Critical patent/JPS5910570A/ja
Publication of JPS6312470B2 publication Critical patent/JPS6312470B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
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  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式〔〕で示される新規イソカル
ボスチリル誘導体及びその製法に関する。 （式中R1は水素原子又は低級アルキル基を示
す。） 式〔〕の化合物は本発明者等により始めて合
成され且つ優れたアンジオテンシン変換酵素（以
下ACEと称す）阻害作用を有することが見出さ
れた血圧降下剤として有用な新規物質である。
ACEはアンジオテンシンを強力な血圧上昇作
用を有するアンジオテンシンに変換する酵素で
ある。 従つて、このACEの作用を阻害することによ
り血圧上昇を抑制することが出来る。 本発明化合物に類似する２―（３―メルカプト
アルカノイル）―１，２，３，４―テトラヒドロ
イソキノリン―３―カルボン酸がACE阻害作用
を有することは公知である（特開昭55―72169）。 本発明化合物は、この類似化合物と比較して、
構造的差異がイソキノリン骨格の１位にカルボニ
ル基を有するのみであるが、高いACE阻害作用
を長時間持続し、降圧剤として非常に優れた作用
を示すものである。 本発明化合物〔〕は以下の方法で製造するこ
とが出来る。即ち、 一般式〔〕 （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を
示し、R2はアシル基を示し、R3は水素原子又は
抵級アルキル基を示す。） で示される化合物のエステル結合を、イソキノリ
ン骨格の分解しない温和な条件で加溶媒分解する
ことにより〔〕式化合物を製造することが出来
る。加溶媒分解は、トリフルオロ酢酸、プロパン
―２―オール、２―アミノエタンチオール、アニ
ソール等を使用して行うことが出来る。 例えば、R3のエステル残基は加溶媒分解剤と
してトリフルオロ酢酸とアニソールを使用して室
温で約１時間反応させることにより離脱させるこ
とが出来、R2のアシル残基はアセトニトリル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中２―
アミノエタンチオールを加え10〜30℃で１〜５時
間反応させることにより離脱させることが出来
る。 本発明化合物を製造するための出発原料として
使用する式〔〕の化合物は例えば以下の方法で
有利に製造することが出来る。即ち、 一般式〔〕 （式中、R3は水素原子又は低級アルキル基を
示す。） で示される化合物と 一般式〔〕 （式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を
示し、R2はアシル基を示す。） で示される酸又はその活性誘導体とを好ましくは
塩基の存在下、有機溶媒中で10〜30℃で１〜５時
間反応させることにより〔〕式化合物を製造す
ることが出来る。 この反応で使用する塩基としては、例えばトリ
エチルアミン・トリブチルアミン・ピリジン・ジ
イソプロピルエチルアミン・Ｎ，Ｎ―ジメチルア
ニリン・Ｎ―エチルピペリジンの如き有機三級ア
ミンがあげられる。〔〕式化合物としては、R3
が水素原子、アルキル基例えばメチル、エチル、
プロピル、ｔ―ブチル等で示される化合物が挙げ
られる。〔〕式化合物としては、R1が水素原子
又は低級アルキル基例えばメチル、エチル、プロ
ピル、ブチル等、R2がアシル基例えばアセチル、
ベンゾイル等で示される化合物が代表例として挙
げられる。 一般式〔〕の活性誘導体としては、例えば酸
塩化物あるいは酸臭化物の如き酸ハロゲン化物、
酸無水物、アルキル炭酸もしくは、無機ハロゲン
化物（例えばチオニルクロリド、オキシ塩化リン
もしくは三塩化リン）との混合酸無水物及びｐ―
ニトロフエニルエステル、ポリクロロフエニルエ
ステルなどの公知活性エステルが挙げられる。反
応は通常、メタノール、エタノール、ベンゼン、
アセトニトリル、エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等の有機溶媒中で等モル量の
一般式〔〕で示される化合物と一般式（〕で
示される酸の活性誘導体及び２当量以上の塩基を
用いて行なわれる。また、式〔〕の化合物は、
〔〕式化合物と〔〕式で示される酸とをＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合
剤の共存下反応させることによつても製造するこ
とが出来る。 本発明において光学活性な一般式〔〕及び
〔〕で示される化合物を用いた場合はラセミ化
を起すことなく対応する光学活性な目的物〔〕
を製造することが出来る。 本発明化合物〔〕はウサギ肺から精製して得
られたACEを用いて阻害作用を調べた所阻害活
性が優れているので血圧降下剤としての有用性が
期待されるものである。 実施例 １ (1) １―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロ
―３―イソキノリンカルボン酸1.0ｇのアセト
ニトリル10ml懸濁液にトリエチルアミン1.1ｇ
を加えた。氷冷下、これに３―アセチルチオプ
ロピオン酸塩化物（３―アセチルチオプロピオ
ン酸0.8ｇのベンゼン５ml溶液に塩化チオニル
1.0ｇを加え一夜室温で撹拌し溶媒と過剰の塩
化チオニルを留去して製す。）のアセトニトリ
ル５ml溶液を滴下した。室温で２時間撹拌後溶
媒留去し、酢酸エチル20mlと水10mlを加え振と
うし、有機層を分液し、さらに水洗した。その
有機層を無水芒硝で乾燥し、溶媒留去後、ベン
ゼンで再結晶し無色ミクロクリスタルの２―
（３―アセチルチオプロピオニル）―１―オキ
ソ―１，２，３，４―テトラヒドロ―３―イソ
キノリンカルボン酸0.9ｇを得た。 融 点 154−5° MSm／ｅ ；321（M+） NMRδ（CDCl3）；8.05（1H，dd，Ｊ＝７Hz，２
Hz，イソカルボスチリル核８位水素）、7.7
―7.1（3H，ｍ，イソカルボスチリル核５
位６位７位水素）、5.5（1H，ｔ，Ｊ＝４
Hz，イソカルボスチリル核３位水素）、3.6
―3.0（6H，ｍ，
【式】 およびイソカルボスチリル核４位水素）、
2.23（3H，ｓ，アセチル基）。 IRνKBr naxcm-1；3000−2500（カルボン酸）、1695（Ｃ
＝Ｏ）、1680（Ｃ＝Ｏ） (2) ２―（３―アセチルチオプロピオニル）―１
―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロ―３
―イソキノリンカルボン酸500mgのアセトニト
リル５ml溶液に２―アミノエタンチオール250
mgを加え３時間室温で撹拌した。次に反応溶媒
留去後、酢酸エチル10mlと水10mlを加え振とう
後、有機層を分液し、さらに水洗、無水芒硝で
乾燥後、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフイ―（ベンゼン―酢酸；100：1v／
ｖ）で精製し、２―（３―メルカプトプロピオ
ニル）―１―オキソ―１，２，３，４―テトラ
ヒドロ―３―イソキノリンカルボン酸を95mg得
た。 融 点 129.5゜−130゜ MSm／ｅ ；279（M+） NMRδ（CDCl3）；8.1（1H，dd，Ｊ＝６Hz，1.5Hz，
イソカルボスチリル核８位水素）、7.7―
7.1（3H，ｍ，イソカルボスチリル核５位
６位７位水素）、5.6（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz，
イソカルボスチリル核３位水素）、3.6―
2.9（6H，ｍ，
【式】 およびイソカルボスチリル核４位水素） 実施例 ２ (1) １―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロ
―３―イソキノリンカルボン酸1.0ｇのアセト
ニトリル10ml懸濁液にトリエチルアミン1.1ｇ
を加えた。氷冷下、これに３―アセチルチオ―
２―メチルプロピオン酸塩化物（３―アセチル
チオ―２―メチルプロピオン酸0.85ｇのベンゼ
ン溶液に塩化チオニル2.0ｇを加え一夜室温で
撹拌し、溶媒と過剰の塩化チオニルを留去して
製す。）のアセトニトリル５ml溶液を滴下した。
室温で２時間撹拌後、溶媒留去し、酢酸エチル
20mlと水10mlを加え振とうし、有機層を分液し
た。この有機層を水洗後、無水芒硝で乾燥し、
溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ベンゼン―酢酸；50：1v／ｖ）で精製
し、２―（３―アセチルチオ―２―メチルプロ
ピオニル）―１―オキソ―１，２，３，４―テ
トラヒドロ―３―イソキノリンカルボン酸を油
状物質として1.05ｇ得た。 MSm／ｅ 335（M+） NMRδ（CDCl3）；8.2（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz、イソ
カルボスチリル核８位水素）、7.6―7.2
（3H，ｍ，イソカルボスチリル核５位６位
７位水素）、5.5（1H，ｍ，イソカルボスチ
リル核３位水素）、4.2（0.5H，tq，Ｊ＝７
Hz，７Hz，
【式】）、 4.0（0.5H，tq，Ｊ＝７Hz，７Hz，
【式】）、 3.5―3.1（4H，ｍ，―ＣＨ 2―Ｓ―およびイ
ソカルボスチリル核４位水素）、2.31
（1.5H，ｓ，アセチル基）、2.28（1.5H，
ｓ，アセチル基）、1.34（1.5H，ｄ，Ｊ＝７
Hz，メチル基）、1.27（1.5H，ｄ，Ｊ＝７
Hz，メチル基）。 (2) ２―（３―アセチルチオ―２―メチルプロピ
オニル）―１―オキソ―１，２，３，４―テト
ラヒドロ―３―イソキノリンカルボン酸300mg
のアセトニトリル10ml溶液に２―アミノエタン
チオール140mgを加え、３時間室温で撹拌した。
溶媒留去後、酢酸エチル10mlと水５mlを加え振
とうし、有機層を分液し、さらに水洗し、無水
芒硝で乾燥後、溶媒留去した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー〔ベンゼン―酢酸；
100：１（ｖ／ｖ）〕で精製し、２―（３―メル
カプト―２―メチルプロピオニル）―１―オキ
ソ―１，２，３，４―テトラヒドロ―３―イソ
キノリンカルボン酸を無色油状物として90mg得
た。 MSm／ｅ 293（M+） NMRδ（CDCl3）：8.25（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz、イソ
カルボスチリル核８位水素）、7.7―7.0
（3H，ｍ，イソカルボスチリル核５位６位
７位水素）、5.76（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz，イ
ソカルボスチリル核３位水素）、4.3―3.7
（1H，ｍ，
【式】）、 1.35（1.5H，ｄ，Ｊ＝７Hz、メチル基）、
1.30（1.5H，ｄ，Ｊ＝７Hz、メチル基）。 実施例 ３ (1) 60％ナトリウムヒドリド170mgを無水テトラ
ヒドロフラン５mlに懸濁させ、氷冷下、１―オ
キソ―１，２，３，４―テトラヒドロ―３―イ
ソキノリンカルボン酸ｔ―ブチルエステル930
mgの無水テトラヒドロフラン３ml溶液を加え
た。次に３―アセチルチオ―２―メチルプロピ
オン酸塩化物（実施例１参照）の無水テトラヒ
ドロフラン５ml溶液を滴下した。１夜室温で撹
拌後、溶媒留去し、残部を氷水20ml中に注ぎ、
エーテル30mlで抽出し、水洗、無水芒硝乾燥
後、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマト
グラフイー（ｎ―ヘキサン―酢酸エチル；10：
1v／ｖ）で精製し、２―（３―アセチルチオ
―２―メチルプロピオニル）―１―オキソ―
１，２，３，４―テトラヒドロ―３―イソキノ
リンカルボン酸ｔ―ブチルエステルを無色油状
物として670mg得た。 MSm／ｅ；391（M+） NMRδ（CDCl3）；8.2（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，イソ
カルボスチリル核８位水素）、7.6―7.2
（3H，ｍ，イソカルボスチリル核５位６位
７位水素）、5.5（1H，ｍ，イソカルボスチ
リル核３位水素）、4.2（0.5H，tq，Ｊ＝７
Hz，７Hz，
【式】）， 4.0（0.5H，tq，Ｊ＝７Hz，７Hz，
【式】）， 3.5―3.1（4H，ｍ，―ＣＨ 2―Ｓ―およびイ
ソカルボスチリル核４位水素）、2.31
（1.5H，ｓ，アセチル基）、2.28（1.5H，
ｓ，アセチル基）、1.34（1.5H，ｄ，Ｊ＝７
Hz，メチル基）、1.27（1.5H，ｄ，Ｊ＝７
Hz，メチル基）、1.22（4.5H，ｓ，ｔ―ブチ
ル基）、1.21（4.5H，ｓ，ｔ―ブチル基）。 (2) ２―（３―アセチルチオ―２―メチルプロピ
オニル）―１―オキソ―１，２，３，４―テト
ラヒドロ―３―イソキノリンカルボン酸ｔ―ブ
チルエステル600mgをトリフルオロ酢酸３mlに
溶解し、これにアニソール1.5mlを加え室温で
１時間撹拌した。トリフルオロ酢酸留去し、残
査を酢酸エチル20mlに溶解し、水洗、無水芒硝
乾燥後、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（ベンゼン―酢酸；50：1v／
ｖ）で精製し、２―（３―アセチルチオ―２―
メチルプロピオニル）―１―オキソ―１，２，
３，４―テトラヒドロ―３―イソキノリンカル
ボン酸を無色油状物として370mg得た。これを
実施例２の(2)と同様にアセトニトリル中で２―
アミノエタンチオールと反応させることにより
２―（３―メルカプト―２―メチルプロピオニ
ル）―１―オキソ―１，２，３，４―テトラヒ
ドロ―３―イソキノリンカルボン酸110mgを得
た。 本品の物理化学的性状は実施例２の(2)で製した
化合物のそれと一致した。 実施例 ４ (1) 実施例２における１―オキソ―１，２，３，
４―テトラヒドロ―３―イソキノリンカルボン
酸の代りにＬ―１―オキソ―１，２，３，４―
テトラヒドロ―３―イソキノリンカルボン酸を
用い、全く同様の反応を行なつたところ、光学
活性体であるＬ―２―（Ｄ―３―アセチル―２
―メチルプロピオニル）―１―オキソ―１，
２，３，４―テトラヒドロ―３―イソキノリン
カルボン酸(a)およびＬ―２―（Ｌ―３―アセチ
ルチオ―２―メチルプロピオニル）―１―オキ
ソ―１，２，３，４―テトラヒドロ―３―イソ
キノリンカルボン酸(b)を得た。 (a) 〔α〕23 D＝−37.7（Ｃ＝1.13，MeOH） MS（ｍ／ｅ）335（M+） NMR（CDCl8）δ8.20（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
イソカルボスチリル核８位水素）、7.60―
7.20（3H，ｍ，イソカルボスチリル核５
位、６位、７位水素）、5.5（1H，ｍ，イソ
カルボスチリル核３位水素）、4.03（1H，
tq，Ｊ＝７Hz，７Hz
【式】） 3.5―3.1（4H，ｍ，―ＣH2 ―Ｓ―およびイ
ソカルボスチリル核４位水素）、2.27（3H，
ｓ，アセチル基）、1.37（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz，メチル基） このものは高速液体クロマトグラフイー
（担体、ODS；カラム，6φx150；移動相、メ
タノール／水／酢酸＝50／50／0.005v／ｖ；
流速１ml／分）において、5.96分に単一ピー
クを与えた。 (b) 〔α〕23 D＝99.7（Ｃ＝1.19，MeOH） MS（ｍ／ｅ）335（M+） NMR（CDCl8）δ8.20（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
同上）、7.6―7.2（3H，ｍ，同上）、5.5
（1H，ｍ，同上）、4.26（1H，tq，Ｊ＝７
Hz，７Hz，
【式】）、 3.5―3.1（4H，ｍ，同上）、2.31（3H，ｓ，
アセチル基）、1.30（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz、
メチル基） このものは高速液体クロマトグラフイー
（前述と同じ条件）において、7.38分に単一
ピークを与えた。 (2) 得られた化合物(a)および(b)を実施例２と同様
に処理したところ、光学活性なＬ―２―（Ｄ―
３―メルカプト―２―メチルプロピオニル）―
１―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロ―
３―イソキノリンカルボン酸（a′）およびＬ―
２―（Ｌ―３―メルカプト―２―メチルプロピ
オニル）―１―オキソ―１，２，３，４―テト
ラヒドロ―３―イソキノリンカルボン酸（b′）
をそれぞれ得た。 （a′） 〔α〕23 D＝−30.7（Ｃ＝1.00，MeOH） 融 点 130−131℃ 元素分析 （C14H15NO4Sとして） 計算値(%)Ｃ，57.32；Ｈ，5.15； Ｎ，4.78 実測値(%)Ｃ，57.54；Ｈ，5.21； Ｎ，4.47 MS（ｍ／ｅ） 293（M+） NMR（CDCl8）δ8.25（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz、
イソカルボスチリル核８位水素）、7.7―
7.0（3H，ｍ，イソカルボスチリル核５位、
６位、７位水素）、5.76（1H，ｔ，Ｊ＝４
Hz、イソカルボスチリル核３位水素）、
3.93（1H，ｍ，
【式】）、 1.37（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz，メチル基） このものは高速液体クロマトグラフイー
（前述と同様の条件）において、5.5分に単一
ピークを与えた。 （b′） 〔α〕23 D＝92.9（Ｃ＝0.72，MeOH） 融 点 70−72℃ MS（ｍ／ｅ） 293（M+） NMR（CDCl8）δ8.25（1H，ｄ，Ｊ＝７Hz，
同上）、7.7―7.0（3H，ｍ，同上）、5.76
（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz，同上）、4.26（1H，
ｍ，
【式】）、 1.27（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz，メチル基） このものは高速液体クロマトグラフイー
（前述と同様の条件）において、5.96分に単
一ピークを与えた。 実施例 ５ (1) 実施例１における１―オキソ―１，２，３，
４―テトラヒドロ―３―イソキノリンカルボン
酸の代りに、Ｌ―１―オキソ―１，２，３，４
―テトラヒドロ―３―イソキノリンカルボン酸
を用い、全く同様の反応を行ない光学活性なＬ
―２―（３―アセチルチオプロピオニル）―１
―オキソ―１，２，３，４―テトラヒドロ―３
―イソキノリンカルボン酸(c)を得た。 〔α〕23 D＝61.5（MeOH） MS（ｍ／ｅ） 321（M+） (2) 上記で得られた化合物を実施例１と同様に処
理したところ、Ｌ―２―（３―メルカプトプロ
ピオニル）―１―オキソ―１，２，３，４―テ
トラヒドロ―３―イソキノリンカルボン酸
（c′）を得た。 〔α〕23 D＝84.3（MeOH） MS（ｍ／ｅ） 279（M+） 本発明化合物は酵素レニンによつてアンジオテ
ンシノーゲンより生産されるアンジオテンシン―
―から、、昇圧物質であるアンジオテンシン―
への変換酵素であるアンジオテンシン変換酵素
を阻害する活性を有する。したがつてアンジオテ
ンシン―に起因する高血圧症の治療に期待され
る。 次に、本発明化合物のアンジオテンシン変換酵
素に対する阻害効果をバイオケミカル、フアーマ
コロジイ（Biochemical pharmacology）第20巻
1637頁（1971年）記載の方法によりヒプリル―Ｌ
―ヒスチジン―Ｌ―ロイシンを基質として測定
し、50％阻害濃度（ID50）を求め、第１表に示
す。
【表】 これらの値は、特開昭53―146951号公報に記載
されている２―（３―メルカプトプロピオニル）
―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―
３―カルボン酸及び２―（３―メルカプト―２―
メチルプロピオニル）―１，２，３，４―テトラ
ヒドロイソキノリン――カルボン酸のID50値、前
者8.1×10-8M及び後者1.5×10-8Mに充分匹敵す
るものである。 次に、本発明化合物が高いACE阻害作用によ
る優れた降圧作用を長時間持続することを説明す
るため、試験例を示す。 試験例 餌、水自由摂取下に飼育している体重250〜350
ｇの雄性ラツト（Sprague‐Dawley）を供試動
物として用いた。 試験前日に、ペントバルビタールナトリウム
（50mg／Kg）を腹腔内に注射して、ラツトを麻酔
させた後、その股静脈にアンジオテンシンを注射
するために用いるポリエチレンチユーブを挿入固
定し、さらに股動脈に血圧を測定するために使用
するもう１本のポリエチレンチユーブを挿入固定
した。 血圧は電気血圧計（日本光電会社製、MP―
4T）を用いて測定した。 ラツトにアンジオテンシン1300nｇ／Kgおよび
アンジオテンシン100nｇ／Kgをそれぞれ股静
脈内に注射して血圧を経時的に記録し、アンジオ
テンシンに起因する昇圧の極大値を求め、これを
ブランク値とした。 次に、供試化合物13.8μM／Kgをラツトに経口
投与し、その投与後20分、60分および120分経過
後に、アンジオテンシン1300nｇ／Kgおよびアン
ジオテンシン100nｇ／Kgをそれぞれ股静脈内
に注射して血圧を経時的に測定し、その血圧極大
値を先に得たブランク値と比較して、アンジオテ
ンシンの昇圧作用に対する抑制率を求めた。又、
各供試化合物の昇圧抑制効果が殆んど認められな
くなる迄の時間（効果持続時間）も比較した。 本試験の成績は第２表に示す通りである。
【表】
【表】 なお、ddY系雄マウスを使用した経口投与試験
で、本発明化合物の急性毒性（LD50）は、実施
例１の(2)の化合物の場合778mg／Kgで、実施例２
の(2)の化合物の場合218mg／Kgであつた。これら
のLD50値が試験例に於ける有効投与量13.8μM／
Kg（約0.3mg／Kg）の約700〜2600倍の値を示して
いることから、本発明化合物は降圧剤として安全
に使用し得るものである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕で示される化合物 （但し、式中R1は水素原子又は低級アルキル
    基を示す。） ２ R1が水素原子又はメチル基で示される特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式〔〕で示される化合物のエステル結
    合を （但し、式中R1は水素原子又は低級アルキル
    基を示し、R2はアシル基を示し、R3は水素原子
    又は低級アルキル基を示す。） イソキノリン骨格の分解しない温和な条件で加
    溶媒分解することを特徴とする式〔〕で示され
    る化合物の製法。
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