JPH053851B2

JPH053851B2 -

Info

Publication number: JPH053851B2
Application number: JP60068512A
Authority: JP
Inventors: Hiroyoshi Hidaka; Takanori Sone
Original assignee: Asahi Kasei Kogyo KK
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 1985-04-02
Filing date: 1985-04-02
Publication date: 1993-01-18
Also published as: JPS61227581A

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、血管拡張剤および高血圧症予防治療
剤に関するものである。（従来の技術）下記の式（）、（）、（）、（）、（）で
示
される化合物は、既知の物質であり、循環器官の
治療薬として有用であることが知られている。〔式中、R₁はアルキル基、アリール基、アラ
ルキル基、ベンゾイル基、シンナミル基、フロイ
ル基または式

【式】（式中、 R′は低級アルキル基を表す）で示される基、R₂，
R₃は同じかもしくは異なつて水素原子、低級ア
ルキル基であるか、互いに直接または酸素原子を
介して結合し、隣接する窒素原子とともに複素環
を形成する基、R₄は水素原子または炭素数１な
いし10のアルキル基、R₅は炭素数１ないし10の
アルキル基、アリール基またはアラルキル基を表
し、Ｃはｍ個の水素原子が炭素数１ないし10のア
ルキル基、アリール基、アラルキル基で置換され
た炭素数ｎ個のアルキレン基（ｎは10を越えない
正の整数、ｍは０ないし２×ｎの整数）、R₆は水
素原子、炭素数１ないし10のアルキル基またはア
リール基、R₇，R₈は水素原子、炭素数１ないし
10のアルキル基、アリール基、アラルキル基また
は直接もしくは酸素原子を介して結合し、隣接す
る窒素原子とともに複素環を形成する基を表し、
ｕ，ｖは０ないし９の整数を表す。〕（発明の構成）本発明は、一般式（）（式中、Ａはエチレン基であつて、その炭素に
結合する水素が炭素数１ないし６個のアルキル
基、フエニル基あるいはベンジル基で置換されて
いてもよい。Ｂはトリメチレン基であつて、その
炭素に結合する水素が炭素数１ないし６個のアル
キル基、フエニル基あるいはベンジル基で置換さ
れていてもよい。Ｒは水素原子を表す。）で示さ
れるイソキノリン誘導体またはその酸付加塩を活
性成分とする血管拡張剤および高血圧症予防治療
剤に関する。本発明の一般式（）で示される具体的化合物
としては、次の化合物を挙げることができる。 (1) １−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピ
ペラジン (2) １−（５−イソキノリンスルホニル）−２−メ
チルホモピペラジン (3) １−（５−イソキノリンスルホニル）−３−メ
チルホモピペラジン (4) １−（５−イソキノリンスルホニル）−６−メ
チルホモピペラジン (5) １−（５−イソキノリンスルホニル）−２，３
−ジメチルホモピペラジン (6) １−（５−イソキノリンスルホニル）−３，３
−ジメチルホモピペラジン (7) １−（５−イソキノリンスルホニル）−３−エ
チルホモピペラジン (8) １−（５−イソキノリンスルホニル）−３−プ
ロピルホモピペラジン (9) １−（５−イソキノリンスルホニル）−３−イ
ソブチルホモピペラジン (10) １−（５−イソキノリンスルホニル）−３−フ
エニルホモピペラジン (11) １−（５−イソキノリンスルホニル）−３−ベ
ンジルホモピペラジン (12) １−（５−イソキノリンスルホニル）−６−エ
チルホモピペラジン (13) １−（５−イソキノリンスルホニル）−６−プ
ロピルホモピペラジン (14) １−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ブ
チルホモピペラジン (15) １−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ぺ
ンチルホモピペラジン (16) １−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ヘ
キシルホモピペラジン (17) １−（５−イソキノリンスルホニル）−６−フ
エニルホモピペラジン (18) １−（５−イソキノリンスルホニル）−６−ベ
ンジルホモピペラジンまた、前記一般式（）で示されるイソキノリ
ン誘導体の酸付加塩は、薬学上許容される非毒性
の塩であつて、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸等の無機酸との塩、および酢酸、クエン
酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩を挙げ
ることができる。本発明で活性成分として用いる一般式（）で
示される化合物は、例えば、次式にしたがつて合
成することができる。（式中、Ａ，Ｂ，Ｒは前記と同じ意味を表す。）すなわち、５−イソキノリンスルホン酸より容
易に得られる５−イソキノリンスルホン酸クロリ
ド（）と式（）で示されるホモピペラジン誘
導体を反応させることにより得ることができる。この反応に用いられるホモピペラジン誘導体
（）としては、例えば、ホモピペラジン、２−
メチルホモピペラジン、２−エチルホモピペラジ
ン、２−プロピルホモピペラジン、２−ブチルホ
モピペラジン、２−イソブチルホモピペラジン、
２−フエニルホモピペラジン、２−ベンジルホモ
ピペラジン、５−メチルホモピペラジン、５−エ
チルホモピペラジン、６−メチルホモピペラジ
ン、６−エチルホモピペラジン、６−プロピルホ
モピペラジン、６−ブチルホモピペラジン、６−
ヘキシルホモピペラジン、６−フエニルホモピペ
ラジン、６−ベンジルホモピペラジン、２，３−
ジメチルホモピペラジン、２，２−ジメチルホモ
ピペラジン、５，７−ジメチルホモピペラジンを
挙げることができる。この反応においては、酸受容体が存在していて
もよい。酸受容体としては、炭酸水素ナトリウ
ム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ナ
トリウムメチラートのようなアルカリ金属化合
物、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリエチレンジアミンのような有機第３級
アミンが挙げられる。反応溶媒としては、ジクロ
ルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素、テトラヒドロフラン、ジオキサンのような
エーテル類、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が使用される。酸クロライド（）に対するホモピペラジン誘
導体（）の使用量は、酸受容体の存在する場
合、１ないし10倍モルの範囲が好ましく、さらに
好ましくは１ないし３倍モルであり、酸受容体が
存在しない場合、２〜20倍モルが好ましく、特に
２〜10倍モルの範囲が好ましい。酸受容体を用いる場合、その使用量は式（）
で示されるホモピペラジン誘導体に対し、１ない
し10当量の範囲が好ましく、１ないし６当量が特
に好ましい。反応温度は通常−30〜150℃で行わ
れ、０〜120℃の範囲が好ましく、０〜80℃が特
に好ましい。また、一般式（）で示される化合物のうち、
Ｒが水素原子の化合物は、さらに例えば、次式に
したがつて合成できる。（式中、Ａ，Ｂは前記と同じ意味を表し、Ｘは
保護基を表す。）保護基Ｘとしては、例えば、ホルミル基、アセ
チル基、ベンゾイル基のようなアシル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル基のようなアリルメチル−、アルキル−オキ
シカルボニル基、ベンジル基等を挙げることがで
きる。式（）で示される化合物としては、例えば、
１−ホルミル−３−メチルホモピペラジン、１−
アセチル−３−メチルホモピペラジン、１−ベン
ジルオキシカルボニル−３−メチルホモピペラジ
ン、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルホ
モピペラジン、１−ベンジル−３−メチルホモピ
ペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−３−
エチルピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−プロピルピペラジン等を挙げることがで
きる。（）と（）より（）を得る方法は、前記
（）と（）の反応条件と同様に行うことがで
きる。（）より目的物（）を得る方法は、保
護基Ｘによつて選択されるが、いずれも一般化し
ている公知方法により達成できる。すなわち、例
えばホルミル基、アセチル基のようなアシル基の
場合は酸あるいはアルカリ加水分解、ベンジル基
の場合は水素添加、ベンジルオキシカルボニル基
の場合は水素添加あるいは酸分解、ｔ−ブチルオ
キシカルボニル基の場合は酸分解により目的を達
成することができる。反応液中より目的物を単離、精製する方法とし
ては、例えば希塩酸で抽出した水層を塩基性とな
し、クロロホルムのような溶媒で抽出し、濃縮残
渣を再結晶するか、シリカゲルもしくはアルミナ
カラムクロマトグラフイーにより精製することが
できる。本発明で提供される一般式（）で示される化
合物およびその薬学的に許容される酸付加塩は、
強力な血管平滑筋弛緩作用、血流量増加作用、血
圧降下作用を示し、血管拡張剤および高血圧症予
防治療剤として有用な物質である。本発明化合物の平滑筋に対する作用は、家兎の
上腸間膜動脈の弛緩作用により、血管拡張作用は
イヌにおける大腿動脈および椎骨動脈の血流量の
増加により、また、降圧作用は雄性自然発症高血
圧ラツトに経口投与後、尾動脈圧を非観血的に測
定することにより確認した。血管平滑筋弛緩作用は家兎より摘出した上腸間
膜動脈を螺旋状として吊るし、塩化カリウムで収
縮せしめ、これに本発明化合物を加えると弛緩さ
れることにより確認した。例えば１−（５−イソ
キノリンスルホニル）ホモピペラジンを加えた場
合、その完全弛緩を100％として、50％弛緩させ
る濃度（ED₅₀）は0.8μMを示した。大腿動脈、椎骨動脈の拡張作用は、イヌ（雑
犬、体重８〜15Kg）をペントバルビタール35mg／
Kgの動脈内投与により麻酔し、大腿動脈および椎
骨動脈には非観血的フロープ（日本光電製）を装
着し、電磁血流計（日本光電MF−27）にて血流
量の測定を行うことにより確認した。この条件下
で大腿動脈側鎖に挿入したポリエチレンチユーブ
を介して、本発明化合物、例えば、１−（５−イ
ソキノリンスルホニル）ホモピペラジン0.3mg／
Kgを静脈内投与した場合、大腿動脈血流量は48
％、椎骨動脈血流量は160％増加した。さらに、ddY雄性マウスに静脈内投与した際の
急性毒性値LD₅₀は73.5mg／Kgであつた。これらの
試験結果は、従来の技術、例えば、式（），
（）で示される化合物に比べ、薬理効果は強く、
一方、毒性は弱く、本発明化合物が循環器官用薬
として有用性の高い化合物であることを示す。（実施例）本発明で活性成分として用いる化合物につい
て、実施例により詳細に説明する。実施例１５−イソキノリンスルホン酸150ｇに塩化チオ
ニル1200ml、ジメチルホルムアミド0.4mlを加え、
３時間加熱還流した。減圧下、塩化チオニル、ジ
メチルホルムアミドを留去し、残渣に塩化メチレ
ン300mlを加え、攪拌後、濾過し、得られた結晶
を減圧乾燥し、５−イソキノリンスルホン酸クロ
リド塩酸塩を160ｇ得た。５−イソキノリンスルホン酸クロリド塩酸塩
5.5ｇを氷水50mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液でPH６とし、メチレンクロリド100mlで抽
出した。このメチレンクロリド溶液を、ホモピペ
ラジン5.0ｇを含むメチレンクロリド50mlの溶液
に氷冷下20分かけて滴下した。滴下後、15〜20℃
にて２時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。メチレンクロリドを減
圧留去後、残渣をシリカゲル（ワコーゲルＣ−
200，200ｇ）にてカラムクロマトグラフイーを行
い、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピ
ペラジン（１）5.1ｇを得た。収率84％。 IRスペクトル（cm^-1）：3320，1620，1330，1150 NMRスペクトル（CD₃OD−DCl）：2.1〜2.7
（2H）、3.6〜4.2（8H）、7.6〜7.9（1H）、8.1〜8.8
（4H）、9.3（1H）実施例１と同様な方法により、１−（５−イソ
キノリンスルホニル）−３−メチルホモピペラジ
ン（３）、１−（５−イソキノリンスルホニル）−
６−メチルホモピペラジン（４）、１−（５−イソ
キノリンスルホニル）−２，３−ジメチルホモピ
ペラジン（５）、１−（５−イソキノリンスルホニ
ル）−３，３−ジメチルホモピペラジン（６）、１
−（５−イソキノリンスルホニル）−３−エチルホ
モピペラジン（７）、１−（５−イソキノリンスル
ホニル）−３−イソブチルホモピペラジン（９）、
１−（５−イソキノリンスルホニル）−３−フエニ
ルホモピペラジン（10）、１−（５−イソキノリン
スルホニル）−６−エチルホモピペラジン（12）、
１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−プロピ
ルホモピペラジン（13）、１−（５−イソキノリン
スルホニル）−６−ヘキシルホモピペラジン
（16）、１−（５−イソキノリンスルホニル）−６−
ベンジルホモピペラジン（18）を得た。結果を表１、表２に示す。

【表】

【表】実施例２５−イソキノリンスルホン酸クロリド塩酸塩
5.5ｇを氷水50mlに溶解し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液でPH６とし、メチレンクロリド100mlで抽
出した。このメチレンクロリド溶液を１−ベンジ
ルオキシカルボニル−３−メチルホモピペラジン
6.0ｇ、トリエチルアミン3.5ｇを含むメチレンク
ロリド50mlの溶液に氷冷下、１時間かけて滴下し
た。滴下後、５〜15℃にて12時間攪拌した。反応
液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。
メチレンクロリドを減圧留去し、残渣に25％臭化
水素酸−酢酸30mlを加え、15〜20℃にて５時間攪
拌した。この反応液を氷水100mlにあけ、5N−苛
性ソーダ溶液にてPH10とし、クロロホルムで抽出
した。クロロホルムを水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、クロロホルムを減圧留去した。残渣を
シリカゲル（ワコーゲルＣ−200，200ｇ）でカラ
ムクロマトグラフイー（展開溶媒３％−メタノー
ル／クロロホルム）を行い、１−（５−イソキノ
リンスルホニル）−２−メチルホモピペラジン
（２）3.38ｇを得た。収率53％。マススペクトル（ｍ／ｅ）：305 IRスペクトル（cm^-1）：3320，1620，1330，1150 NMRスペクトル（CD₃OD−DCl）：1.0〜1.2
（3H）、2.0〜2.8（2H）、3.6〜4.2（7H）、7.6〜7.9
（1H）、8.1〜8.8（4H）、9.3（1H）実施例３１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモピペ
ラジン５ｇをメタノール40mlに溶解し、1N−塩
酸を加え、溶液のPHを6.0に調整した。溶媒を減
圧下留去し、メタノールおよびエーテルより再結
晶し、１−（５−イソキノリンスルホニル）ホモ
ピペラジン１塩酸塩を得た。融点219〜221℃（分
解）。元素分析値：Ｃ；51.50％、Ｈ；5.88％、Ｎ；
12.90％同様にして表３に示す化合物の１塩酸塩を得
た。

【表】試験例１家兎（日本在来種，体重約３Kg）を放血致死
後、開腹し、上腸間膜動脈を摘出する。血管を常
法にしたがい、２mm×25mmに螺旋状に切り、95％
O₂：５％CO₂の混合ガスを通したクレブス・ヘン
スライト栄養液を満たした20mlオーガンバスに吊
るす。血管の一方を当尺性トランスデユーサーに
接続し、1.5ｇの荷重をかけると、血管の収縮お
よび弛緩反応がトランスデユーサー（日本光電
FDピツクアツプTB−912T）にかかる荷重とし
て記録される。15〜20mmolKCl水溶液でKClの
最大収縮のほぼ1/2量の収縮条件下に、本発明化
合物の塩酸塩を加え、その弛緩作用を観察した。
その完全弛緩を100％とし、50％弛緩させる濃度
（ED₅₀値）を表４に示した。

【表】試験例２体重300〜350ｇの雄性自然発症高血圧ラツト
（SHR，Wister Kyoto）に、被験溶液を強制的
に経口投与し、尾動脈圧を非観血的に測定した。
被験溶液は、投与液量が体重100ｇ当たり１mlに
なるように蒸留水に溶解して調整した。収縮期圧
は、ラツトを30〜32℃の保温箱に約10分間置き、
非観血式血圧測定装置で測定した。薬物投与直前
および投与後１，２，４，６時間後に血圧を測定
した。降圧作用は、投与直前の血圧との差（△
Ｐ，mmHg）で評価した。表５に降圧（△Ｐ）
の最大値を示した。また、比較物質についても△
Ｐの最大値を求め、表６に示した。

【表】比較例

【表】

【表】試験例３イヌにおける大腿動脈、椎骨動脈血流量に対す
る作用本文中に述べた方法にしたがつて実験を行つ
た。結果を表７に示す。

【表】試験例４ ICR♂マウスに静脈内投与し、急性毒性値を求
めた。結果を表８に示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中、Ａはエチレン基であつて、その炭素に
結合する水素が炭素数１ないし６個のアルキル
基、フエニル基あるいはベンジル基で置換されて
いてもよい。Ｂはトリメチレン基であつて、その
炭素に結合する水素が炭素数１ないし６個のアル
キル基、フエニル基あるいはベンジル基で置換さ
れていてもよい。Ｒは水素原子を表す。）で示さ
れるイソキノリン誘導体またはその酸付加塩を活
性成分とする血管拡張剤。