JPS6312873B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規化学的手法、さらに詳しくは、
セフアマンドールのアルカリ金属塩およびアンモ
ニウム塩から不純物を除去する方法およびこのよ
うな塩を純粋な結晶性セフアマンドールに変換す
る方法に関する。

セフアマンドールは、セフアロスポリンとして
知られている抗生物質の一つである。セフアロス
ポリン類の多くは非常に有用な抗感染体であつ
て、ヒトおよび動物における疾病の治療に幅広く
使用されている。セフアマンドールは、広範な病
原菌に対して極めて活性であるので、半合成抗生
物質類の中で最も有用な化合物の一つである。セ
フアマンドール（遊離酸）は、化学的には７−Ｄ
−マンデルアミド−３−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾロ−５−チオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸と命名される。

セフアマンドールの結晶性リチウムおよびアン
モニウム塩は、７−アミノセフアロスポラン酸
（7ACA）から、あるいは米国特許第3641021号に
記載の方法に従つて合成されるセフアマンドール
から容易に製造され得る。同じ出発物質からセフ
アマンドールのナトリウム塩およびカリウム塩も
製造出来るが、結晶性物質ではなく、無定形物質
として得られる。リチウムイオンもアンモニウム
イオンも医学的に好ましいとは考えられていなか
つた。一方、ナトリウム塩とカリウム塩は非経口
投与に適しており、特にナトリウム塩が好まし
い。しかしながら、この結晶性セフアマンドール
ナトリウム塩は、高純度のセフアマンドール、即
ち、7CACをセフアマンドールに変換させた後、
不純物を除去して得られたセフアマンドールから
製造し得ることが見出されている。高純度のセフ
アマンドールナトリウムを製造する方法は、ベル
ギー特許第849415号に開示されている。

従つて、本発明は、結晶性セフアマンドールナ
トリウムに変換し得るのに十分な純度度のセフア
マンドールを得る製造法を提供する。

結晶性セフアマンドールナトリウムに変換し得
るのに十分な純度のセフアマンドールは、以下の
各工程を経て製造される： (a) セフアマンドールのアルカリ金属塩またはア
ンモニウム塩を水に溶解する工程； (b) 緩衝液を用いて(a)の溶液をPH3.5〜約4.5に酸
性化する工程； (c) 大きいフアンデルワールス吸着活性表面
（macroporosity）を有し、且つ、弱電解物質
活性を有する逆着樹脂層を、PH約3.5〜約4.5の
緩衝液で前もつて処理し、(b)の溶液を通過させ
る工程； (d) (c)の樹脂層の溶出液に非酸化酸を加えてPHを
約2.0に調製することにより、セフアマンドー
ルを該溶出液から結晶化させる工程；および (e) 酸性化した(d)の溶出液から結晶性のセフアマ
ンドールを分離する工程。

純粋な結晶性セフアマンドールを以下の工程に
よつて製造し得ることが見出された。まず、セフ
アマンドールのアルカリ金属塩またはアンモニウ
ム塩を水に溶解し、緩衝液を加えてPH約3.5〜約
4.5に酸性化する。次に、この緩衝化（樹脂の緩
衝液による前処理。以下同じ）したセフアマンド
ール溶液を、大きいフアンデルワールス吸着活性
表面（macroporosity）を有し、且つ、弱電解活
性を有する吸着樹脂層を前もつて緩衝液に浸して
条件を整えておいた後通過させ、この溶出液に非
酸化無機酸を加えてPH約2.0に調製することによ
つて結晶性のセフアマンドール酸を沈澱させ、酸
性の溶出液から分離させる。分離法としては、例
えば、酸性化した溶液を冷却撹拌して純粋な結晶
を沈澱させるか、あるいは、純粋なセフアマンド
ールを酸性溶液から適当な溶媒に分配する方法が
ある。

本発明の有用な方法は、非常に効果的で所望の
抗生物質である結晶性セフアマンドールナトリウ
ムを容易、且つ、効果的に製造する際の出発物質
である結晶性セフアマンドール酸の製法を提供す
るものである。

セフアマンドールは、ヒトおよび動物における
感染症の治療に有用な新規抗生物質である。この
抗生物質は疾病の治療剤として幅広く用いられ、
セフアロスポリンとして知られている周知の抗生
物質群に属する。セフアマンドールについては
1972年２月８日出願の米国特許第3641021号に開
示されている。

下記構造式は、セフアマンドールを酸の形で表
わしたものである。

化学的には、セフアマンドールは７−Ｄ−マン
デルアミド−３−（１−メチル−１，２，３，４
−テトラゾロ−５−チオメチル）−△³−セフエム
−４−カルボン酸と命名される。セフアマンドー
ルは、ペニシリン類および他のセフアロスポリン
類と共にβ−ラクタム系抗生物質として分類出来
る。このような抗生物質は通常のβ−ラクタム
核、即ち で特徴づけられる。該β−ラクタム核はペニシリ
ンの場合にはチアゾリジン環と結合し、セフアロ
スポリンの場合にはデヒドロチアジン環と結合す
る。

多くのβ−ラクタム系抗生物質の場合と同様
に、無定形よりも結晶性のセフアマンドールの方
が化学的にも物理的にもより安定である。有用な
薬剤投力量剤型の製剤に際しては、抗生物質を最
も安定な形で用いるのが望ましい。

酸の形のセフアマンドールは、水に容易に溶解
しない。選択する薬物投与量剤型は非経口投与剤
であるので、セフアマンドールの最も望ましい形
態は、水溶性の結晶性塩である。

本発明工程においては、セフアマンドールのア
ルカリ金属塩あるいはアンモニウム塩を出発物質
として用いる。反応工程は、アルカリ金属塩の一
つであるセフアマンドールリチウムで例示する。
ナトリウムもしくはカリウムのような他のアルカ
リ金属塩またはアンモニウム塩を用いることが出
来る。セフアマンドールのこのような塩は水溶性
であつて、本発明法においては、好ましくは脱イ
オン水に溶解させる。

セフアマンドールリチウム水溶液のPHは、酸お
よび酸の塩を成分とする緩衝液を加えることによ
つて約3.5〜約4.5に調製する。本発明法において
有用な代表的な緩衝液には、クエン酸−クエン酸
ナトリウム溶液、酢酸−酢酸ナトリウム溶液、リ
ン酸−リン酸ナトリウム溶液およびホウ酸−ホウ
酸ナトリウム溶液がある。本発明に用いる緩衝液
としては、0.1Mクエン酸−クエン酸ナトリウム
溶液が好ましい。本発明に用い得る他の緩衝液は
当業者に良く知られている。本発明においては、
緩衝液の成分をモル比も問題ではない。

緩衝化させたセフアマンドールリチウム溶液
は、吸着樹脂層を通過させる。このような樹脂
は、多孔性構造で特徴づけられる広い活性表面を
有し、弱電解質活性を有する。該樹脂の吸着力
は、多孔性樹脂表面の活性点に対して親和性を有
する物質、特に着色物質を溶液から除去するため
のフアンデルワールス力に主として依存する。こ
のような樹脂には最少のイオン交換許容量が存在
する。本発明に特に好ましい樹脂の一つは、広い
活性表面（macroporosity）と弱電解質活性を有
するフエノール・ホルムアルデヒド縮合体であ
る。その官能基はフエノール性ヒドロキシ基であ
る。同様な特性を有する他の吸着樹脂も本発明に
用い得る。第二級および第三級アミン官能基を有
する樹脂を用いても良いが、収率は低下する。

吸着樹脂は、好ましくはセフアマンドールリチ
ウム溶液のPH値を調製する際に用いた緩衝液を通
過させて緩衝化させてから上記溶液を導入する。

酸性化したセフアマンドールリチウム溶液を吸
着樹脂を通過させる際に、常に完全とは言えなく
ても、相当量の不純物が、最大15％までのセフア
マンドールリチウムと一緒に樹脂上に吸着され
る。吸着工程の溶出液には、樹脂層に導入された
溶液中に含まれていたセフアマンドールリチウム
の85％あるいはそれ以上が含まれる。

溶出液は、塩酸、硫酸、ｏ−リン酸などの非酸
化無機酸によつてPH約２に酸性化させる。クロム
酸、硝酸などの酸は適しないので、その使用を避
けるべきである。一般に、有機酸はPHを２に下げ
るほど強くない。しかしながら、トリフルオロ酢
酸、トリクロロ酢酸およびシユウ酸などの強有機
酸は用い得る。セフアマンドールの微細な白色結
晶はPH約２において、酸性化した溶出液から析出
するので、過、遠心分離あるいは当業者に既知
の方法によつて分離し、乾燥させる。得られたセ
フアマンドールの結晶は、非経口投与用の結晶性
セフアマンドールナトリウムの製造に有用であ
る。

セフアマンドールナトリウムの結晶は、本発明
によつて得られた結晶性セフアマンドールをメタ
ノールに溶解し、これに化学量論量の無水酢酸ナ
トリウム（10％過剰）を含むメタノール性溶液を
加え、得られた混液を氷浴中で撹拌することによ
り得られる。結晶種を植えると結晶化が促進され
る。

本発明はさらに以下の実施例で詳述される。

実施例 １ 結晶性セフアマンドールナトリウムへの変換に
適する結晶性セフアマンドールは以下のように製
造した。

セフアマンドールリチウム59ｇを脱イオン水１
に溶解し、得られた溶液に0.1Mクエン酸緩衝
液200mlを加えてPH4.4に酸性化した。

大きな活性表面を有するフエノール・ホルムア
ルデヒド縮合体から成る樹脂600mlを５cm×45cm
のカラムに充填し、0.1Mクエン酸緩衝液（PH
4.4）200mlを導通して緩衝化（conditioned）し
た。酸性化したセフアマンドールリチウム溶液を
この樹脂層を通過させ、続いて0.1クエン酸緩衝
液500mlで樹脂層を洗つた。

全溶出液をウエツト・アイスパツクで冷却し、
一定の速さで撹拌しながら４％塩酸を加えて溶出
液のPHを2.0に調製した。セフアマンドール・六
水和物として沈澱した微細な白色結晶を取し、
30℃において一夜乾燥させると、無水セフアマン
ドール52ｇが得られた。収率85％。

実施例 ２ 本発明法によつて得た精製セフアマンドールか
ら、以下の方法に従つて結晶性セフアマンドール
ナトリウムを製造した。

セフアマンドールリチウム20ｇを蒸留水200ml
に溶解し、溶られた溶液を酢酸緩衝液によつてPH
4.4に酸性化した。

大きな活性表面を有するフエノール・ホルムア
ルデヒド縮合体から成る樹脂200mlを３cm×30cm
のカラムに充填し、PH4.4において酢酸緩衝液500
mlを導通して条件を整えた。次に酸性化したセフ
アマンドールリチウム溶液をこの樹脂層を通過さ
せ、続いてPH4.4の酢酸緩衝液250mlで洗浄した。

得られた溶出液を酢酸エチル300mlと合し、濃
塩酸を加えてPH2.0に酸性化し、10分間強く撹拌
した。混液が二層に分離するまで放置し、分液し
た酢酸エチル層を等容積の脱イオン水で一回洗浄
した。

酢酸エチルを除去し、得られた白色の固体をメ
タノール90mlに溶かした。無水酢酸ナトリウム７
ｇをメタノール60mlに溶解し、酢酸エチル層から
得た固体のメタノール溶液と合してウエツト・ア
イスパツクに移し、撹拌した。セフアマンドール
ナトリウムの結晶種を溶液に植えると、20分間で
セフアマンドールナトリウムの結晶化が完了し
た。収量はほぼ15ｇ、理論値の75％であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ セフアマンドールのアルカリ金属塩あるいは
   アンモニウム塩から純粋な結晶性セフアマンドー
   ルを得る際に、下記各工程を経ることを特徴とす
   る純粋なセフアマンドールの製造方法。 (a) セフアマンドールのアルカリ金属塩またはア
   ンモニウム塩を水に溶解する工程； (b) 緩衝液を用いて(a)の溶液をPH約3.5〜約4.5に
   酸性化する工程； (c) 大きいフアンデルワールス吸着活性表面
   （macroporosity）を有し、且つ、弱電解質活
   性を有する吸着樹脂層を、PH約3.5〜約4.5の緩
   衝液で前もつて処理し、(b)の溶液を通過させる
   工程； (d) (c)の樹脂層の溶出液に非酸化酸を加えてPHを
   約2.0に調製することにより、セフアマンドー
   ルを該溶出液から結晶化させる工程；および (e) 酸性化した(d)の溶出液から結晶性のセフアマ
   ンドールを分離する工程。 ２ 上記工程(c)において、溶液通過後の樹脂層
   を、その緩衝化の処理に用いたのと同じ緩衝液で
   洗浄し、先の溶出液と洗浄液を合併した後、工程
   (d)を行うことを特徴とする特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ３ 工程(b)および(c)において、緩衝液をクエン酸
   −クエン酸ナトリウム溶液、酢酸−酢酸ナトリウ
   ム溶液、リン酸−リン酸ナトリウム溶液およびホ
   ウ酸−ホウ酸ナトリウム溶液から選択して用いる
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ４ 工程(b)および(c)において、緩衝液に0.1Nク
   エン酸−クエン酸ナトリウム溶液を用いることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５ 工程(c)において、樹脂にフエノール性ヒドロ
   キシ官能基をもつマクロポーラスフエノール・ホ
   ルムアルデヒド縮合体を用いることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ 工程(d)において、酸を塩酸、リン酸、ホウ
   酸、ホウ化水素酸、フツ化水素酸およびヨウ化水
   素酸の非酸化無機酸から選択して用いることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７ 工程(d)において、塩酸を酸として用いること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８ セフアマンドール塩がセフアマンドールリチ
   ウムであることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ９ 発明の詳細な説明の欄の実施例に実質的に示
   される特許請求の範囲第１項記載の方法。