JPS631293B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はリゾチームの固形製剤に関するもので
ある。更に詳しくは、リゾチームが胃液中のペプ
シンによつて消化されるのを防止した安定なリゾ
チーム固形製剤に関するものである。 リゾチームは動物組織、分泌物、卵白中に存在
する塩基性蛋白質で、ムコ多糖体分解酵素として
組織の修復促進、炎症消失、濃汁・喀痰の溶解・
排出、毛細血管の強化、生体の感染防御機能の向
上などに広く用いられている。 現在、医療用に供されているのはニワトリ卵白
リゾチームであり、通常塩酸塩が錠剤、顆粒剤、
シロツプ剤などの製剤として用いられている。 リゾチームは比較的安定な酵素で、常温におい
ては酸性側で特に安定であるが、胃液中のペプシ
ンによつて分解されることが知られている。 ところで、ペプシンの至適PHが1.5〜2.0である
ことより、食後にリゾチームを内服すれば食事の
内容物による消化粥形成と共に胃内のPHは約４〜
５まで上るのでペプシンによるリゾチーム失活の
恐れは少ないと予想される。しかしながらリゾチ
ームは必ずしも食後に服用するとは限らず、空腹
時もしくは絶食時のように胃内のPHが下つている
際の服用も当然考えられるので、いかなる時に服
用しても安定性に問題のないリゾチーム製剤が望
まれる。 従来、胃液に不安定な薬物の剤型には腸溶性製
剤が用いられてきた。しかしながら腸溶性製剤は
胃液抵抗性を高める目的で硬く打錠するため主薬
の放出が遅れたりして、バイオアベイラピリテイ
に問題のあるケースが見られる。さらに塩基性蛋
白であるリゾチームの場合には、セルロースアセ
テートフタレートやメタクリル酸−メタクリル酸
メチルエステル共重合体のような腸溶性基剤の酸
基との結合により不溶化して薬効が減退する恐れ
がある。 そこで腸溶性製剤にかわるべき耐ペプシン性リ
ゾチーム製剤の開発を考え、種々検討を行なつ
た。その結果、リン脂質およびソルビタン不飽和
脂肪酸エステルを用いることにより、胃液のPHが
胃内蛋白分解酵素の活性領域にあれば製剤中から
のリゾチームの放出を押えて安定化し、腸内に移
行すれば容易に可溶性となつてリゾチームが放出
される胃内で安定なリゾチーム製剤の設計に成功
し、本発明を完成させた。 本発明は、リゾチームを親水性溶媒に溶解し、
リン脂質およびソルビタン不飽和脂肪酸エステル
を混合し、さらに製剤用添加剤を加えて所定の形
状にした、リゾチーム固形製剤である。 本発明におけるリゾチームとは遊離のリゾチー
ムおよびその酸塩のいずれをも含むものである。 リン脂質としては、ホスフアチジルコリン、ホ
スフアチジルエタノールアミン、ホスフアチジル
セリン、ホスフアチジルイノシツトなどがあげら
れるが、通常、これらの混合物であり市販されて
いる大豆レシチン、卵黄レシチンが用いられる。
本発明の目的には、大豆レシチンが最適である
が、卵黄レシチンにホスフアチジルセリン、ホス
フアチジルイノシツトなどの塩基性リン脂質を更
に配合したものも好ましい。 ソルビタン不飽和脂肪酸エステルとしては、ソ
ルビタンモノオレエート、ソルビタンジオレエー
ト、ソルビタントリオレエートおよびこれらの混
合物があげられる。 親水性溶媒としては、リゾチームが溶解するも
のから選ばれる。通常、水が用いられる。 製剤用添加剤とは、賦形剤、結合剤、崩壊剤、
滑沢剤など通常、製剤化の際用いられるものをい
う。例えば、でんぷん、乳糖、ブドウ糖、マンニ
トール、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキ
シメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
結晶セルロース、デキストリン、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ア
ルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、マ
クロゴール、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウ
ム、マグネシウムステアレート、カルシウムステ
アレート、タルク、無水ケイ酸などがあげられ
る。 本発明のリゾチーム、リン脂質、ソルビタン不
飽和脂肪酸エステルの配合割合は、リゾチームに
対し、リン脂質は等量以上、ソルビタン不飽和脂
肪酸エステルは半量以上の割合が好ましいが、適
宜その割合をかえても差し支えない。 本発明の製剤としては散剤、顆粒剤、錠剤、カ
プセル剤などすべての内服用固形剤があげられ
る。 本発明の製剤は次のようにして製造される。リ
ゾチームを親水性溶媒に溶かし、リン脂質および
ソルビタン不飽和脂肪酸エステルを混合する。以
後、目的とする剤形に応じて、種々の製剤用添加
剤を加えて、常法により各剤形を得る。散剤の場
合は、例えば、結晶セルロースなどの吸油性を有
する添加剤を加えて混合し、乾燥することにより
得ることができる。顆粒剤の場合は、さらに結合
剤を加えて造粒して得ることができる。錠剤の場
合には、顆粒または粉粒に、必要に応じて、更に
賦形剤、崩壊剤、滑沢剤を加えて打錠して得るこ
とができる。 図１は実施例１に示す本発明製剤からの各種PH
水溶液におけるリゾチームの溶出曲線を示したも
ので、約PH４以下ではリゾチームの溶出が押えら
れているが、PH５近くからリゾチームは急速に溶
出するのが判る。 このように本製剤は約PH４以下においてはリゾ
チームがリン脂質を主とするマトリツクスに閉じ
こめられて、表面に存在する部分を除いては放出
を押えられ、PH５近くになるとリン脂質とソルビ
タン不飽和脂肪酸エステルの相互作用によりマト
リツクスの内部空隙が広げられてリゾチームが拡
散によつて放出されるように工夫したものであ
る。 したがつて本製剤を内用するとPH４以下になつ
ている胃内においては一部のリゾチームを除いて
は放出されず、至適PH1.5〜2.0であるペプシン、
至適PH3.2近辺のガストリクシンなどの蛋白分解
酵素に対して大部分のリゾチームは安定化され、
腸管内においてはリゾチームが容易に放出される
ので薬効を呈する。なお食後などで胃内のPHが一
時的に約５近くに上がつている場合にはリゾチー
ムは最初から溶け出してくるが、そのPHでは胃内
蛋白分解酵素はほとんど作用せず、リゾチームの
薬効には問題ないものと思われる。 図２は、本発明の製剤について、第九改正日本
薬局法の崩壊試験用第１液（人工胃液、PH1.2）
および第２液中（人工腸液、PH7.5）でのリゾチ
ームの溶出曲線を示したものである。実験方法は
次のとおりである。 実施例１の散剤を1.2ｇずつ秤取し、第１液お
よび第２液各１中でNF （ナシヨナル
フオーミユラリー第14版）に準じて溶出試験を行
なつた。装置にはNF 記載の溶出試験装置
（富山産業製TR−3S型）を用い、バスケツトの
代りに撹拌プロペラを２個つけ、その回転速度は
１分間100回転とした。溶出試験開始後10〜15分
毎に60分まで２mlずつサンプリングし、PH6.2の
0.1Mリン酸塩（−EDTA）緩衝液で全量を20ml
にメスアツプして検液とした。別に塩化リゾチー
ム標準液（10μｇ／ml）を調整し、検液、標準液
共ミクロコツカス リゾダイクチカス
（micrococcus lysodeikticus）を基質とした溶菌
活性による定量法〔アナリテイカル バイオケミ
ストリー（Analytical Biochemistry）39巻
113頁（1971年）〕に準じて測定し、各時間後の溶
出率を求めた。 図２に示す結果は、強酸性下の胃内では、リゾ
チームはあまり溶出せず、腸管内ではほとんど全
部溶出することを示している。 さらに、ペプシン含有の第１液中における、本
発明製剤のリゾチーム残存率を求めた。 第１液１に日本薬局法含糖ペプシン3.2ｇを
加えてPH1.6に調整した。これに実施例１の散剤
1.2ｇを入れ、先の溶出試験の際と同様の条件で
実験を開始し、先ず15分後に無水リン酸二ナトリ
ウム粉末の添加によつて試験液のPHを7.5に上げ
てリゾチームを溶出させる。その後２mlをサンプ
リングし、先と同様にしてリゾチームの活性を測
定した。30分後および60分後のリゾチームの残存
活性についても同様にして求め、残存率を算出し
た。対照としては、塩化リゾチーム結晶に結晶セ
ルロースを混合して散剤としたものを選んだ。結
果を次の表１に示す。

【表】 表１に示すように対照に比べて本散剤のリゾチ
ーム残存率は高い。これは、図２に示したよう
に、本散剤においてはリゾチームの溶出が抑えら
れ、その結果として、ペプシンによる失活を免が
れたものと考えられる。 以上、述べたように本発明のリゾチーム固形剤
の特徴は、腸溶性コーテイングを必要としない、
胃内で安定な製剤であり、また、従来の腸溶性製
剤と異なり、散剤も得られる。 次に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明
する。 実施例 １ 散 剤 塩化リゾチーム 10ｇ 蒸留水 20ml 精製大豆レシチン（米国Central Soya社製
Centrolex Ｆ） 20ｇ ソルビタンモノオレエート（日本ケミカルズ社製
SO−10） 10ｇ 結晶セルロース 80ｇ 塩化リゾチームを蒸留水に溶かし、乳鉢中で精
製大豆レシチン、ソルビタンモノオレエートと練
合した。このペースト状の練合物中へ結晶セルロ
ースを加えて研和し、40〜45℃で乾燥した。乾燥
後60メツシユのフルイで篩過して散剤とした。 実施例 ２ 散 剤 塩化リゾチーム 10ｇ 蒸留水 20ml 精製大豆レシチン（ツル−レシチン工業製SLP−
ホワイト） 20ｇ ソルビタンセスキオレエート（日本ケミカルズ製
SO−15） 10ｇ 結晶セルロース 80ｇ 乳 糖 80ｇ 塩化リゾチームを蒸留水に溶かし、乳鉢中で精
製大豆レシチン、ソルビタンセスキオレエートと
練合した。このペースト状の練合物中へ結晶セル
ロースを加えて研和した。更に乳糖を加えて均一
に混合後40〜45℃で乾燥して水分を除去した。乾
燥後60メツシユのフルイで篩過して塩化リゾチー
ム20倍散を製した。 実施例 ３ カプセル剤 塩化リゾチーム 10ｇ 蒸留水 20ml 精製大豆レシチン（Centrolex Ｆ） 20ｇ ソルビタンモノオレエート（SO−10） 10ｇ 結晶セルロース 80ｇ トウモロコシ澱粉 49ｇ カルシウムステアレート １ｇ 塩化リゾチームを蒸留水に溶かし、乳鉢中で精
製大豆レシチン、ソルビタンモノオレエートと練
合した。このペースト状の練合物中へ結晶セルロ
ースを加えて研和した。この粉末を40〜45℃で乾
燥後、トウモロコシ澱粉およびカルシウムステア
レートと60メツシユのフルイをとおして均一に混
合し、３号の硬カプセルに１カプセル170mgずつ
充填した。 実施例 ４ 錠 剤 塩化リゾチーム 10ｇ 蒸留水 20ml 精製大豆レシチン（Centrolex Ｆ） 20ｇ ソルビタンモノオレエート（SO−10） 10ｇ 結晶セルロース 100ｇ スプレードライド乳糖 23ｇ トウモロコシ澱粉 15ｇ マグネシウムステアレート ２ｇ 塩化リゾチームを蒸留水に溶かし、乳鉢中で精
製大豆レシチン、ソルビタンモノオレエートと練
合した。このペースト状の練合物中へ結晶セルロ
ースの内80ｇを加え研和し、40〜45℃で乾燥し
た。これにスプレードライド乳糖、残りの結晶セ
ルロース20ｇおよびトウモロコシ澱粉を加えて均
一に混合後、60メツシユのフルイで篩過した。こ
の混合粉末にマグネシウムステアレートを80メツ
シユのフルイをとおしてふりかけて均一に混合
後、直径８mm、重量180mgに打錠した。

【図面の簡単な説明】

図１は本発明製剤からの、各種PH水溶液におけ
るリゾチームの溶出曲線を示したものである。図
２は本発明製剤からの、第九改正日本薬局方の崩
壊試験用第１液および第２液中でのリゾチームの
溶出曲線を示したものである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ リゾチームを親水性溶媒に溶解し、リン脂質
   およびソルビタン不飽和脂肪酸エステルを混合
   し、さらに製剤用添加剤を加えて所定の形状にし
   た、リゾチーム固形製剤。 ２ リン脂質が大豆レシチンである、特許請求の
   範囲第１項記載のリゾチーム固形製剤。 ３ ソルビタン不飽和脂肪酸エステルがソルビタ
   ンモノオレエート、ソルビタンジオレエート、ソ
   ルビタントリオレエートから選ばれる１種または
   ２種以上である、特許請求の範囲第１項記載のリ
   ゾチーム固形製剤。 ４ 親水性溶媒が水である、特許請求の範囲第１
   項記載のリゾチーム固形製剤。 ５ リゾチームに対し、リン脂質を等量以上、ソ
   ルビタン不飽和脂肪酸エステルを半量以上配合し
   た、特許請求の範囲第１項記載のリゾチーム固形
   製剤。