JPH0354926B2

JPH0354926B2 -

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Publication number: JPH0354926B2
Application number: JP63061930A
Authority: JP
Priority date: 1988-03-17
Filing date: 1988-03-17
Publication date: 1991-08-21
Also published as: JPS6415A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は吸収の改善された製剤に関する。更に
詳しくは、本発明は水に難溶の固形薬剤を常温で
液状のアブラ類に分散せしめこれを粒径が３〜１
mmのシームレスミニカプセルに充填したものと消
化酵素を含有する酵素群とを各製剤単位に組み込
みてなる吸収の改善された製剤に関する。上記のアブラ類とは、常温で液状の油脂、精油
若しくは鉱油又はこれらの混合物を意味して全て
水に不溶又は難溶の物質である。なお、上記の常
温とは20℃を意味する。又、前記の分散とは固形薬剤をアブラ類に分子
分散及び／又は微粒状に分散せしめることを意味
する。本発明に使用するカプセルは小型のものである
から、実際上球形又は球形に近い形のものが使用
される。前記の粒径とはカプセルの直径又は長径
を意味する。又前述の消化酵素とは消化管中において食品を
消化する機能を有する酵素であつて、ペプシン、
トリプシン、アミラーゼ、リパーゼ等がその代表
的なものである。一般に消化酵素はこれらの製造
起源別に動物製酵素、植物性酵素、微生物性酵素
に分類される。なお前記の「消化酵素を含む酵素
群」の代表的な薬剤は動物性酵素のパンクレアチ
ンであり、本発明の好ましい酵素群である。な
お、パンクレアチンにはアミラーゼ、プロテアー
ゼ、リパーゼ等の酵素が含まれる。前述のシームレスミニカプセルの材料にはゼラ
チンを主体としたものの他水溶性高分子物質を主
体としたものを使用することも出来る。又前述の「各製剤単位に組み込み」の意味はカ
プセルと酵素群とを製剤単位中に併存させること
である。但し薬剤自体と酵素群を直接接触せしめ
ないのが好ましい。具体的には薬剤をアブラ類に
分散せしめ、これをカプセル化したものの表面に
酵素群をコーテイングしても良いし、又更にその
表面をコーテイングしても良い。又薬剤をアブラ
類に分散せしめこれをシームレスミニカプセル化
し、このシームレスミニカプセルと酵素群の粉末
をやや大型のカプセルに混合して充填して製造す
ることも出来る。本発明の目的は、水に難溶の固形薬剤の吸収を
高めた新規な製剤を提供するにある。本発明の効果は後にのべる実施例で明らかな通
り、内服した場合に血中濃度曲線下面積（AUC）
が大きく、更にリンパ管によく吸収され、水に難
溶の固形薬剤のバイオアベイラビリテイを著しく
高める点にある。なお、リンパ管への吸収は消化
管からリンパ管に移行して行われると考えられて
いる。薬剤がリンパ管に移行すると血中に移行し
たものと異なり門脈を経由して肝臓に送られるこ
とがないので初回通過効果（first pass effect）
があり、肝臓での分解を受けることがなく有利で
ある。従来から薬剤を油に溶解又はコロイド状に分散
させると、薬剤の消化管内壁又は皮膚又は粘膜か
らの吸収が促進されるということが知られてい
て、その様な製剤が市販されている。本発明者等はユビキノンをアブラ類に分散せし
めこれをカプセル化した製剤がユビキノンの従来
の製剤に比し内服後のAUCが高くバイオアベイ
ラビリテイの優れていることを見出し、更にその
場合カプセルの粒径を３mm以下にすると効果が一
段と高かめられることを確認した。本発明者等はその後更に研究を続行した結果、
各種の水に難溶の固形薬剤を、アブラ類に分散し
たものを粒径３mm以下のカプセルに充填した製剤
が該薬剤をアブラ類に分散したものを通常のサイ
ズのカプセルに充填した製剤に比し、内服後の
AUCが格段に大きいことを見出し本発明に到達
した。本発明の要旨は前記特許請求の範囲に記載の通
り、「水に難溶の固形薬剤を常温で液状のアブラ
類に分散せしめこれを粒径が３〜１mmのシームレ
スミニカプセルに充填したものと消化酵素を含有
する酵素群とを各製剤単位に組み込みてなる吸収
改善製剤。」である。一般に水に難溶の薬剤は親油性がある。従つて
水に難溶性の固形薬剤の粉末を液状のアブラ類と
混合して撹拌し該薬剤のアブラ類分散系を得るこ
とが出来る。この様にして得られる水に難溶の固形薬剤の分
散系を粒径３〜１mmのシームレスミニカプセルに
充填したものを主体とする本発明が、バイオアベ
イラビリテイがすぐれたものであることは本発明
者等によつて初めて見出された。この製剤のバイ
オアベイラビリテイが高い理由は次の如く説明す
ることが出来る。アブラ類は一般に表面張力が大でこれを消化管
内において乳化する為には、予め機機的に細分化
することが必要である。経口投与された油は胃及
び腸において、それらによる撹拌作用及び蠕動作
用を受けて細分化される。然しながら、この撹拌
作用は機械による撹拌に比して弱い。その結果、
食用の油でもこれをやや多量そのまま経口投与す
ると、殆ど消化されずに糞に排泄されることがし
ばしばある。従つて、水に難溶の固形薬剤を分散
したアブラ類を微小カプセルに充填した製剤を経
口投与すれば、予備的にアブラ類を細分化したこ
とになり、病人又は老人のように胆汁やリパーゼ
ノ分泌が少なく且胃及び腸の撹拌機能が弱くても
アブラ類の乳化が順調に行われ、それに伴つて該
薬剤が消化管から血中並びにリンパ管に良く吸収
されると考えられる。実際、本発明者は粒径３mm
以下のカプセルにアブラ類に分散した薬剤が、特
に顕著なAUC上昇効果を有することを見出した。なお、同一量の油について、その粒子の径を小
さくすることによりその表面積が加速度的に増加
し、消化され易くなることからも上記の推論が容
易に理解される。前述の如く一般に水に難溶の固形薬剤は親油性
があるので、アブラ類に程度の差こそあれ分散さ
せることができる。然し本発明の効果を十分に発
揮させる為には水に難溶の固形薬剤となるべく親
和性の大きなアブラ類を選んで該薬剤の分散系を
つくることが好ましい。次の第１表は数例の水に
難溶の固形薬剤について該薬剤とそれぞれ特に親
和性が大きく該薬剤を容易に溶解するアブラ類の
名称を対応させて表示したものである。

【表】なお、一部第１表の薬剤とダブルが水に難溶で
油脂溶解性を有する薬剤を例示すると次の如きも
のがある。エルゴカルシフエロール（V.D₂）、コレカシフ
エロール（V.D₃）、プロゲステロン、エナント酸
テストステロン、プロピオン酸テストステロン、
メチルテストステロン、エチルエストラジオー
ル、ｄ−カンフル（dl−カンフル）、トコフエロ
ール、ハロタン、フイトナジオン（V.K₁）、リボ
フラビン酪酸エステル、ブロクワゾン、ニフジピ
ン、インドメタシン、ジピリダモール、ニコチン
酸トコフエロール、オキシフエンブタゾン、フエ
ルフエナジンエナンテート、アミノ酸安息香酸エ
チル、リドカイン、ニセリトロール、ニトログリ
セリン、フエニルブロバノール、ベンゾナテー
ト、ビタミンＡ、シクロクマロール、メナテトレ
ノン（V.K₂）、メンデル、リボフラビンテトラブ
チレート（V.B₁）、リボフラビンテトラニコチネ
ート（V.B₁）次に本発明の製造法につき概略を説明する。水
に難溶の固形薬剤の粉末を、例えば食用油に加え
て撹拌し分散せしめる。次にかようにして調製し
た分散系をカプセル化して本発明の製剤を製造す
る。本発明のシームレスミニカプセルは粒径３〜１
mmであるから、通常の鞘カプセルやソフトカプセ
ルで製造するのは困難で、実際に充填するには以
下にのべる方法による。例えば第１図に示すオランダ製のグローベツク
ス・マークカプセル被覆機（大阪市大淀区天神
橋７−１−10天六阪急ビル株式会社ミニチユアル
トレイデイング扱GLOBEX
INTERNATIONAL LIMITED製）にかけ被覆
液としてゼラチン水溶液を使用する。この充填の
操作を第１図によつて説明すると、まづ上記のグ
ローベツクスカプセル被覆機に上記の分散系と加
熱したゼラチンの水溶液を仕込み、脈動ポンプ４
と締め切り弁６をシンクロナイズ（synchronize）
して、分散液を内包した球状ゼラチンカプセルを
冷却油５中に落とす、該カプセルの殻を構成する
ゼラチンは冷却されて固化する。カプセルは循環
する油と共に篩８の上に運搬されこの篩で油が分
離された後カプセル受器９に集まる。本発明のシームレスミニカプセルの素材として
はゼラチン以外の高分子物質を使用することも出
来る。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、プルラン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニールアルコール、ポリビ
ニールピロリドン及びカゼイン、セルローズアセ
テートフタレート、エチルセルローズ、ヒドロキ
シプロピルセルロースフタレート、オイドラジツ
トＥ（西独ロームフアーマー社製）、MPP（田辺製
薬製、）、AEA（三共製）等の医薬品のコーテイン
グ被覆剤が利用出来る。上記の如く製造されたシームレスミニカプセル
に消化酵素を含有する酵素群をコーテイングし本
発明の薬剤を製造することが出来るが、その外面
を腸溶性コーテイングシてその効力を更に高める
ことも出来る。腸溶性コーテイングに使用する腸
溶性物質としては一般の腸溶性物質、即ち、含酸
基高分子物質が挙げられる。特に含酸基セルロー
ズ誘導体が適している。例えば、ハイドロオキシ
プロピルメチルセルロースフタレート
（HPMCP）、セルローズアセテートフタレート
（CAP）及び一般式（式中GulはC₆H₇O₂なるセルローズの無水グ
ルコース単位骨格を示し、ｎは１〜５の整数、
Ｒ，R′は同じでも異なつてもよくエーテル基、
エステル基又は−OH基を示す）で表されるカル
ボキシアルキルセルローズ誘導体等である。上記のエーテル基とは、メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基ハイドロプロポキシ基等の如く
グルコース単位骨格とエーテル結合する基を意味
する。又エステル基とはホルミルオキシ基、アセ
トキシ基、プロピオニルオキシ基等の如くグルコ
ース単位骨格とエステル結合する基を意味する。
従つて上記の一般式で表されるカルボキシアルキ
ルセルロース誘導体には、カルボキシエチルセル
ロースアセテート、カルボキシエチルヒドロキシ
プロピルセルローズアセテート、カルボキシメチ
ルエチルセルロース、カルボキシブチルエチルセ
ルロース、カルボキシプロピルメチルセルローズ
等が含まれる。この他腸溶性物質としては、オイドラジツト
（Eudragit）Ｌ又はＳ、メチルアクリレート・メ
タアクリル酸共重合体（MPM−05）等のビニル
鎖で重合した遊離カルボキシ基を有する多酸基性
高分子物質が用いられる。本発明の剤型には、前記の水に難溶の薬剤をア
ブラ類に分散した系をシームレスミニカプセルに
充填したものの表面に消化酵素を含む酵素群をコ
ーテイングしたものの他該シームレスミニカプセ
ルを酵素でコーテイングしないで、酵素群と共に
他のカプセルに充填するものもある。本発明に使用するアブラ類については既に述べ
たが、更に具体的に例示すると次の通りである。植物油脂としてはゴマ油、菜種油、綿実油、大
豆油、ツバキ油、オリーブ油、ヤシ油、パーム
油、植物精油としては、キヤラウエ油、ケイ皮
油、シンナモン油、スペアミント油、ペパーミン
ト油、シソ油、ユーカリ油、動物油脂としては魚
油、鉱油としては流動パラフイン等であり、スク
アレン及びスクアランも使用される。次に実施例並びにその実施例についての試験結
果等を具体的に説明する。参考例１ CoQ₁₀（ユビデカレノン）粉末10ｇを精製大豆
油150ｇとｌ−カルボン100ｇの混合液に溶解し
た。別にゼラチン100ｇ、アラビアゴム末35ｇを
精製水に加温しながら徐々に溶解しゼラチン溶液
を調製した。以上２種類の液を第１図に示すグロ
ーベツクス・マークカプセル被覆機に仕込み同
機によつて粒径１mmの球状シームレスミニカプセ
ルを得た。このカプセル中のCoQ₁₀の含量は５重
量％であつた。なお上記のｌ−カルボンはシンケイ科の植物よ
り抽出されるスペアミント油中に存在し、又セリ
科の植物より抽出されるキヤラウエ油中には異性
体のｄ−カルボンが存在する。化学式C₁₀H₁₄Oで
淡黄色又は無色の液体で、スペアミント油の如き
匂いを有す。比重が0.960（25℃／25℃）、沸点が
230℃、引火点92℃、アルコール、エーテル、ク
ロロホルムに溶ける。水に不溶であり前述のアブ
ラ類の一種であるｌ−カルボンはユビキノンに対
して大きな溶解度を有する。参考例２酪酸リボフラビン50ｇを精製オリーブ油300ｇ
に溶解した。別に実施例１に使用したものと同じ
ゼラチン水溶液を用意し、この液を40℃に保ちつ
つ上記のオリーブ油の液と共に第１図に示すグロ
ーベツクス・マークカプセル被覆機に仕込み同
機によつて粒径１mmの球状シームレスミニカプセ
ルを得た。このカプセル中の酪酸リボフラビンの
含量は12.5重量％であつた。参考例３アミノ安息香酸エチル10ｇを精製オリーブ油
120ｇに溶解した。この液を35℃に加温し、別に
実施例１に使用したものと同じゼラチン水溶液を
用意し上記液と共に第１図に示すグローベツク
ス・マークカプセル被覆機に仕込み、粒径１mm
の球状シームレスミニカプセルを得た。このカプ
セル中のアミノ安息香酸エチルの含量は5.0重量
％であつた。参考例４パルミチン酸クロラムフエニコール200ｇを精
製ミグリオール812（西独ダイナミツトノーベル社
製）50ｇと精製ゴマ油40ｇの混合液に加温して溶
解した。この温溶液と実施例１に使用したものと
同じゼラチン水溶液を約40℃に保ちつつ、第１図
に示すグローベツクス・マークカプセル被覆機
にかけ、粒径1.5mmの球状シームレスミニカプセ
ルを製造した。この製剤にはパルミチン酸クロラ
ムフエニコールが70重量％含まれていた。実施例１参考例４で製造したパルミチン酸クロラムフエ
ニコールを含んだ球状シームレスミニカプセル
に、別に遠心流動型コーテイング造粒装置（フロ
イント産業株式会社製）を用いて、約1.5mmの粒
径に造粒したパンクレアチン球形顆粒を混合し、
この混合物を硬カプセル（ゼラチン鞘カプセル）
に300mgづつ充填した。このカプセルは１カプセ
ル当たり、パルミチン酸クロラムフエニコール
125mg含まれていた。上記の参考例４及び実施例１の効力を判定する
為に、これら２種の製剤及び対照に市販の、パル
ミチン酸クロラムフエニコール製剤（パルミチン
酸クロラムフエニコール粉剤を通常のカプセルに
充填した整剤）Ａ・Ｂ及びＣを用いて次の臨床試
験を行つた。即ち、成人健康男子10人に250mg／
dose投与し、投与後の血中濃度を経時的に測定
した。結果を第２図に示した。このグラフより、
本発明の製剤が市販の品に比しAUCが大きくバ
イオアベイラビリテイの高いことがよく理解され
る。又本発明の製剤が参考例４のものより一層バ
イオアベイラビリテイの良好な事が分かる。実施例２参考例１で製造したCoQ₁₀を含んだ粒径１mmの
球状シームレスミニカプセルを核（芯物質）とし
て遠心流動型コーテイング造粒装置（フロイント
産業株式会社製）を用いてパンクレアチンを仕込
量に対して30重量％表面に被覆した後、更にその
上に腸溶製コーテイング液の処方はカルボキシメ
チルエチルセルロース（CMEC）８部、トリア
セチン0.8部、塩化メチレン45.2部、エタノール
46部（部は重量部を意味する。以下の記載におい
ても同様。）で仕込量に対してCMECを約20重量
％とした。得られた製剤は局方崩壊試験法の腸溶
性製剤に適合し、かつ経時的変化の少ないもので
あつた。この製剤のCoQ₁₀の含量は2.5重量％で
あつた。実施例３参考例１で製造したCoQ₁₀を含んだ球形シーム
レスミニカプセルに、別に遠心流動コーテイング
造粒装置８（フロイント産業株式会社製）を用い
て約１mmの粒径に造粒したパンクレアチン球形顆
粒を混合し、硬カプセルに200mg充填した。この
製剤１カプセル中にはCoQ₁₀が約５mg含まれてい
た。比較例１ CoQ₁₀（ユビデカレノン）粉末10ｇを精製大豆
油150ｇとｌ−カルボン100ｇの混合液に溶解し
た。別にゼラチン45部、グリセリン５部、精製水
50部を加温しながら溶解した（処方１）。更にメ
チルアクリレート・メタアクリル酸共重合体
（MPM−05）８部を３重量％炭酸ナトリウム水
溶液92部に溶解させたものを調製した（処方２）。上記処方１と処方２の液を95対５の割（容積
比）で混合したものをカプセル用基剤として平板
法に従つて厚さ約0.6mmのゼラチンシートを製造
した。このシートの凹みの中に先に調製した
CoQ₁₀の溶液250mgを注ぎ入れ、この上に別のゼ
ラチンシートをのせわくをかけ、圧搾機にかけて
径約８mmの軟カプセルを製造した（所謂平板法）。
この１カプセル中には、CoQ₁₀が約10mg含まれて
いた。参考例５ CoQ₁₀粉末10ｇをｌ−カルボン100ｇ、精製大
豆油150ｇの混合液に溶解した。この溶液と実施
例１に使用したものと同じゼラチン水溶液を約40
℃に保ちつつ、第１図に示す、グローベツクス・
マークカプセル被覆機にかけ、粒径2.8mmの球
状シームレスミニカプセルを製造した。この製剤
にはCoQ₁₀が５重量％含まれてていた。以上の参考例１と実施例２〜３と参考例５及び
比較例１の薬剤の効力を判定する為に、これらの
薬剤を使用してビーグル犬にCoQ₁₀として100
mg／Kg／日で５日間連続経口投与し、最終投与後
の血中濃度を経時的に測定した。対照には対照１
としてCoQ₁₀原末を用いた。又対照２として特開
昭52−136911号の実施例５に記載された方法に従
い、CoQ₁₀3ｇとヒドロキシプロピルセルローズ
（HPC）３ｇをエタノール30mlに溶解し、これを
乳糖64ｇに吸着させ、次いで20メツシユのスクリ
ーンで造粒し50℃で３時間乾燥したものを使用し
た。結果を次の第２表及び第３図に示した。

【表】第３図の血中濃度曲線から明らかな通り本発明
の実施例群が対照よりAUC（血中濃度曲線下面
積）が大なることが認められる。また、後に示す
第３表のAUCで、粒径の異なる参考例１（粒径１
mm）と比較例１（粒径約８mm）に約1.5倍の差が認
められた。また、参考例５（粒径2.8mm）と比較例
１においても約1.4倍の差が認められた。参考例
１と参考例５との間にはAUCに有意差は認めら
れなかつた。参考例１、比較例１及び参考例５はいずれも
CoQ₁₀粉末と大豆油とｌ−カルボンの同一処方を
用いた異なる粒径の製剤についてのCoQ₁₀の吸収
試験である。従つてこれらの間の有意な差はカプ
セルの粒径及び同一体積における表面積の差が吸
収の良否に関与したものと考えられる。従来よりのソフトカプセルの製法である平板法
やロータリー法では、型の出来る実用範囲より、
通常７〜８mm位の粒径のものが多く、従つて製品
も殆どがこの大きさのものであつた。実施例に記
載した通り、滴下法であるシームレスミニカプセ
ル法を利用することにより粒径３mm以下のカプセ
ルも容易につくることが出来る。次に、参考例１に対し実施例２及び実施例３は
その血中濃度曲線から明らかな様に有意の差が認
められる。また次の第３表に示されるAUCから
も参考例１と実施例２では約1.4倍の差が認めら
れる。この差は酵素群の添加の有無によりもたら
される本願発明の顕著な効果を示すものであり、
これは腸管内において水に難溶性の薬剤である
CoQ₁₀の吸収を促進する結果と考えられる。

【表】【図面の簡単な説明】

第１図はグローベツクス・マークカプセル被
覆機を使用しシームレスミニカプセルを製造する
説明図である。１……充填物（液体）、２……ゼラチン溶液、
２′……自動調節弁、３……ゼラチン溶液、４…
…脈動ポンプ、５……冷却油、６……締め切り
弁、７……冷却装置、濾過器及びポンプ、８……
篩、９……カプセル受器。第２図は参考例４及び実施例１等を男子に投与
後のクロラムフエニコールパルミテートの血中濃
度経過を示すグラフである。第３図は参考例１、
実施例２、実施例３、参考例５、比較例１及び対
照１〜２をビーグル犬に投与したあとのCoQ₁₀の
血中濃度経過を示すグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】

１水に難溶の固形薬剤を常温で液状のアブラ類
に分散せしめこれを粒径が３〜１mmのシームレス
ミニカプセルに充填したものと消化酵素を含有す
る酵素群とを各製剤単位に組み込みてなる吸収改
善製剤。