JPS63132888A - １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 で宍わされる１、４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジ
ン誘導体およびその塩に関するものである。

本発明の目的は、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌、と
シわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を示すと
ともに、経口的または非経口的投与により高い血中濃度
が得られ、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有する
一般式〔■〕で表わされる新規な化合物およびその塩を
提供することにある。

〔従来の技術〕

従来、合成抗菌剤としてナリゾクス酸、ピロミド酸また
はピペミド酸などが広く用いられているが、いずれも難
治性疾患である緑膿菌感染症やダラム陽性菌感染症の治
療に対する効果は満足すべきものではなかった。このた
め、各種のピリドンカルボン酸系化合物、たとえば、１
−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ／カルボン
酸（ノルフロキサシン）などが従来の合成抗菌剤に代わ
るものとして開発されつつあるが、これらの化合物は緑
膿菌を含む各種ダラム陰性菌に対しては優れた抗菌力を
有するが、ダラム陽性菌に対する抗菌力はいまだ十分と
はいえなかった。

〔発明が解決しようとする問題点〕

そこで、ダラム陰性菌のみならず、ダラム陽性菌に対し
ても有効な広範囲の抗菌スペクトルを有する合成抗菌剤
の開発が望まれていた。

〔問題点を解決するための手段〕

このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、一般式〔ｌ〕で表わされる１゜４−ジヒドロ
−４−オキソナフチリジン誘導体オよびその塩が上記の
目的を達成することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

以下、本発明化合物を詳説する。

本発明は次の一般式〔１）で表わされる。

一般式（１）の化合物およびその塩において　Ｒ１のカ
ルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、化学
的還元もしくはその他の緩和な条件で処理することによ
シ脱離するエステル形成基、または生体内において容易
に脱離するエステル形成基、または水もしくはアルコー
ルで処理することによシ容易に脱離する有機シリル基、
有機リン基もしくは有機スズ基など、その他の種々の公
知のエステル形成基が挙げられる。

これらのカルボキシル保護基のうち、好適な保護基とし
ては、たとえば、特開昭５９−８０６６５号に記載され
たカルメキフル保護基が挙げられる。

また　ＢＺのアリール基としては、たとえば、フェニル
、ナフチルなどの基が挙げられる。このアリール基は、
ハロゲン原子、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子など；アルキル基、たとえば、メチル
、エチル、ｎ−７’ロピル、インプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ｅ　ｒ　ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直
鎖または分枝鎖Ｃ１〜１ｏアルキル基；ヒドロキシル基
；アルコキシ基、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−
グローキシ、イノゾロ−キシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチル
オキシなどの直鎖または分枝鎖Ｃ１〜１ｏアルコキシ基
；シアノ基；アミノ基；アシルアミノ基、たとえば、ホ
ルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ブチリルアミノなどのＣ１〜４アシルアミノ基；トリハ
ロゲノアルキル基、たとえば、トリフルオロメチル、ト
リクロロメチルなどのトリハロゲノ−０１〜４アルキル
基などから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていて
もよい。

さらに　１３のハロゲン原子としては、たとえば、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、また、環状ア
ミン基としては、該環を形成する異項原子として１つ以
上の窒素原子のほかに、さらに１つ以上の酸素原子を含
んでいてもよく、たとえば、１−ピロリゾニル、ピベリ
ゾノ、１−ピペラジニル、モルホリノなどの５員または
６員環状アミノ基が挙げられる。上記した環状アミノ基
は、アルキル基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、インプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖または分枝鎖Ｃ
１〜４アルキル基；アミノ基；アミノアルキル基、たと
えば、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプ
ロピルなどのアミン００〜４アルキル基；ヒドロキシア
ルチル基、たとえば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキ
シエチル、３−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−
０１〜４アルキル基；ヒドロキシル基；アルケニル基、
たとえば、ビニル、アリルなどのＣ２〜４アルケニル基
；アシル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリルなどのＣ１〜４アシル基；アルキルアミ
ノ基、たとえば、メチルアミン、エチルアミノ、ｎ−プ
ロピルアミン、イソゾロビルアミノなどのＣエル４アル
キルアミノ基；シアルキルアミノ基、たとえば、ジメチ
ルアミン、ジエチルアミノ、シーｎ−プロピルアミン、
メチルエチルアミノなどのシーＣ１〜４アルキルアミノ
基；シアノ基；オキソ基；アルアルキルアミノ基、たと
えば、ペンシルアミノ、フェネチルアミノなどのアル−
０１〜４アルキルアミノ基；アシルアミノ基、たとえば
、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノなどの００〜４アジルア′ミノ基；アルコキシカルボ
ニル基、たとえば、メトキシカルゼニル、エトキシカル
ボニル、ｎ−プローキシカルボニル、イソゾロ−キシカ
ルボニルなどのＣ１〜４アルコキシカルボニル基：Ｎ−
７シルーＮ−アルキルアミノ基、たとえば、上記と同様
のアルキルアミノ基の窒素原子がアシル基、たとえば、
アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの０１〜４アシ
ル基で置換されているＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ
基などから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていて
もよい。

一般式〔■〕の化合物の塩としては、通常知られている
アミノ基などの塩基性基またはカル？キシル基などの酸
性基における塩を挙げることができる。塩基性基におけ
る塩としては、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩
；ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機
カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ　−トルエン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸と
の塩を、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩：カルシウム
、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモ
ニウム塩；デロカイン、ゾペンシルアミン、Ｎ−ベンゾ
ルーβ−フェネチルアミン、１−Ｘフェナミン、Ｎ、Ｎ
−ゾペンゾルエチレンゾアミン、トリエチルアミン、ト
リメチルアミン、トリブチルアミン、ビリシン、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリシン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。

また、一般式〔■〕の化合物およびその塩において、異
性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、またすべての結晶形および水和物におよぶ
ものである。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明化合物を製造する方法としては自体公知の方法が
挙げられるが、以下、代表的製造方法に関して詳説する
。

本発明化合物は、たとえば、以下の製造ルートに従って
製造することができる。

〔■〕　　　　　　　　　　　　　　　　〔■〕または
その塩（ＩＩＩ）またはその塩　　　　　　　　〔■〕
またはその塩Ｒ２Ｒ２ （Ｉａ）またはその塩　　　　　　　〔■〕またはその
塩一般式〔Ｉａ〕、〔■〕、〔■〕および〔ｖ〕の化合
物の塩としては、一般式〔■〕の化合物の塩として挙げ
られたものと同様の塩が挙げられる。

（：）一般式〔１Ｉｌ）の化合物もしくはその塩、また
は一般式〔■〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一
般式〔■〕の化合物または一般式〔■〕の化合物もしく
はその塩に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア
セタールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチル
アセタールなどの７セタール類を反応させた後、式Ｒ”
　−ＮＨ，（Ｒ”は前記と同様の意味を有する）で表わ
されるアミン類を反応させることによって得られる。

この反応に使用される溶媒としては、反応に不活性な溶
媒であれば特に限定されないが、たトエハ、ベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスル
ホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混
合して使用してもよい。アセタール類の使用量は、一般
式［１１）の化合物または一般式〔■）の化合物もしく
はその塩に対して等モル以上、と９わけ約１．０〜１．
３倍モルが好ましい。本反応は通常Ｏ〜１００℃、好ま
しくは、５０〜８０℃で行われ、反応時間は、通常２０
分〜５０時間、好ましくは、１〜３時間である。ついで
、Ｒ２−ＮＨ２のアミン類を反応させるには、該アミン
類を一般式（Ｉｔ）の化合物または一般式（ｆＶ］の化
合物もしくはその塩に対して等モルもしくは等モル以上
使用し、通常Ｏ〜１００℃、好ましくは、１０〜６０℃
で、通常２０分〜３０時間、好ましくは、１〜５時間反
応させる。

また、別法として、一般式〔■〕の化合物または一般式
［ＩＶ）の化合物もしくはその塩に無水酢酸中、オルト
ギ酸エチルまたはオルトギ酸メチルを反応させた後、Ｒ
”−ＮＨ２のアミン類を反応させて、それぞれ一般式（
１）の化合物もしくはその塩または一般式〔■〕の化合
物もしくはその塩へと導くことができる。

（１１）一般式［１ａ：］の化合物もしくはその塩また
は一般式〔１〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一
般式［ｒｌｌ〕の化合物もしくはその塩または一般式〔
■〕の化合物もしくはその塩を、塩基の存在下または不
存在下に閉環反応（好ましくは加熱下）に付すことによ
って得られる。この反応に使用される溶媒としては、反
応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；ジオキサン、アニソール、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブ
などのエーテル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホ
キシド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合
して使用してもよい。塩基としては、たとえば、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリ
ウム、水素化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量は
、一般式口〕もしくはぎ〕の化合物またはそれらの塩に
対して０．５〜５倍モルが好ましく、本反応は、通常２
０〜１６０℃、好ましくは、１００〜１５０℃で行われ
、反応時間は、通常５分〜３０時間、好ましくは、５分
〜１時間である。

（ｌｉＤ　　Ｒ３が置換されていてもよい環状アミン基
である一般式［ＩＶ）の化合物もしくはその塩、一般式
〔■〕の化合物もしくはその塩または一般式〔Ｉ〕の化
合物もしくはその塩は、それぞれ一般式口〕の化合物、
一般式〔■〕の化合物もしくはその塩または一般式〔Ｉ
ａ〕の化合物もしくはその塩に、式Ｒ３ｈ　ａ　（Ｒ３
ｂはＲ３と同様の置換されていてもよい環状アミン基を
示す）で表わされるアミン類を反応させることによって
得られる。この反応に使用される溶媒としては、反応に
不活性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類
；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエ
チレングリコールジエチルエーテルなどのエーテル類；
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタンナトのノ
ーログン化炭化水素類：Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミド
、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルス
ルホキシドなどのスルホキシド類；メタノール、エタノ
ールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリ
ル類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以上混合して
使用してもよい。アミン類の使用量は、一般式〔■〕の
化合物、一般式［Ｉ［１）の化合物もしくはその塩また
は一般式（Ｉａ）の化合物もしくはその塩に対して過剰
量、特に、２〜５倍モルが好ましく、その使用量が約１
〜１．３倍モルである場合、一般式ＣＩｔ）の化合物、
一般式［ｎＤの化合物もしくはその塩または一般式Ｃ１
ａ：］の化合物もしくはその塩に対して等七西量の脱酸
剤を使用すればよい。脱酸剤としては、トリエチルアミ
ン、１，８−ジアザビシクロ−（５，４，０〕−ウンデ
セ−７−ｚｙ（ＤＢＵ　）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム
などの無機または有機塩基が挙げられる。

本反応は、通常Ｏ〜１５０℃、好ましくは、５０〜１０
０℃で行われ、反応時間は、通常５分〜３０時間、好ま
しくは、３０分〜３時間である。

また　Ｒ１がカルボキシル保護基である一般式〔■〕、
（ＩａＬ　　［Ｉ［ｌ）もしくは〔■〕の化合物または
それらの塩は、所望に応じて、加水分解反応において用
いられる通常の酸またはアルカリの存在下に、通常０〜
１００℃、好ましくは、２０〜１００℃で５分〜５０時
間、好ましくは、５分〜４時間加水分解することにより
、それぞれ対応する化合物の遊離カルボン酸へ導くこと
ができる。さらに一般式〔Ｉａ、〔Ｉａ〕、〔ｌｌりも
しくは〔■〕の化合物またはそれらの塩は、所望に応じ
て、自体公知の塩形成反応またはエステル化反応に付し
て、それぞれ対応する化合物の塩またはエステルへ導く
ことができる。

なお、一般式（ＩａＬ　　［Ｉ［Ｉ）、［：ＦＶ：］も
しくは凹の化合物またはそれらの塩が、反応部位以外に
活性基（たとえば、ヒドロキシル基、アミノ基など）を
有する場合、あらかじめ活性基を常法に従って保護して
おき、反応終了後、その保護基を脱離してもよい。

以上のようにして得られた化合物は、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶、抽出などの通常の単離精製操作に付
してもよい。

一般式Ｃ１）において、Ｒ３がハロゲン原子である化合
物（一般式［１ａ）の化合物に相当する）は、Ｒ３が置
換されていてもよい環状アミノ基である化合物を得るた
めの中間体としても有用である。

〔発明の効果〕

つぎに、本発明の代表的化合物についての抗菌作用およ
び急性毒性を示す。

１、　抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法〔ケモテラビー（ＣＨＥＭＯＴ
ＨＥＲＡＰＹ　）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁（
１９８１年）〕に従いハート　インフユーゾヨンプロー
ス（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎｂｒｏｔｈ　）　（
栄研化学社製）で３７℃、２０時間培養した菌液を薬剤
を含むハート　インフュージョン　アガー（Ｈｅａｒｔ
　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒ　）培地（栄研化学社製
）に接種し、３７℃で２０時間培養した後、菌の発育の
有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもって
ＭＩＣ（μ２／−）とした。ただし、接種菌量は１０４
個／プレート（１０６個／、ｊ）とした。その結果を表
−１に示す。

なお、表−１で使用されている記号は下の意味を有する
。

辛　　ペニシリネース産生菌 ＊奈　　セ７アロスボリネース産生菌 Ｍｅ：メチル基、Ｅｔ：エチル基、 ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基、 １−Ｐｒ：イソゾロビル基 奈ｌ　接種菌量が１０８個／−のデータ以下余白 ２　急性毒性試験 前記の試験化合物５および６のマウス（ＩＣＲ系、♂、
体重１８〜２４ｔ）静脈内投与におけるＬＩ）ｓｏ値は
２００１１１Ｆ／Ｋｆ以上であった。

本発明化合物を医薬として使用する場合、通常製剤化に
使用される担体を適宜用い、常法に従って、錠剤、カプ
セル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、坐剤、軟こう剤、
注射剤などに調製する。また、投与方法、投与量および
投与回数は患者の症状に応じて適宜選択することができ
、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、
注射投与、点滴、直腸部位への投与など）的投与によシ
、ｏ、ｔ〜１ｏｏｍ９／Ｋｇ／日を１〜数回に分割して
投与すればよい。

〔実施例〕

つぎに、本発明を参考例、実施例および製剤例を挙げて
説明する。

なお、参考例および実施例で使用されている記号は下記
の意味を有する。

Ｍｅ；メチル基、Ｅｔ；エテル基、ｎ−Ｐｒ：ｎ−ゾロ
ビル基、１−Ｐｒ：イソゾロぎル基、Ａｃニアセチル基
、ｔゾ；アリル基、〜　；エチレン基 参考例 ２．６−ゾクロロー５−フルオロニコチン酸２１２をク
ロロホルム２１０ゴに溶解させ、塩化チオニル２３．８
　ＦおよびＮ、Ｎ〜ゾメチルホルムアミド０．１２を加
えて、７０℃で２時間反応させる。減圧下に溶媒および
過剰の塩化チオニルを留去し、得られた残留物をテトラ
ヒドロ７ラン２１−に溶解させる。マグネシウム２．６
７Ｆより調製シタエトキシマグネシウムマロン酸ソエチ
ル２５．１２をテトラヒドロフラン１１０ｄに溶解させ
、−′４０〜−３０℃に冷却する。この溶液に先に調製
Ｌ７’ｃ２　、６−ジクロロ−５りフルオロニコチン酸
クロリドのテトラヒドロ７ランｆ＠液を、同温度で３０
分を要して滴下する。この混合溶液を同温度で１時間攪
拌した後、徐々に室温まで昇温させる８、。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣にクロロホルム２
００ｍおよび水１００ゴを加えて６Ｎ−塩酸でｐＨ１に
調整する。有機層を分取し、水５０ｍ。

５チ炭酸水素ナトリウム水溶液５０ゴおよび飽和食塩水
５０−で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、得られた油状物に水５０
−およびｐ−トルエンスルホン酸０．１５　ｆを加えて
激しく攪拌しながら１００℃で２時間反応させた後、ク
ロロホルム１００ｄで抽出する。有機層を飽和食塩水５
ｏ−で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（和光シリカゲルＣ−２００，ｆｆｉ離剤；
トルエン）で精製すれば、融点６４〜６５℃を示ｆ２．
６−ゾクロロー５−フルオロニコチノイル酢酸エチルエ
ステル２３．５　？を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）＞−１：　シｃ−０　１６５０，１６３
０゜６２Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣ／＝３）　；δ値 １．２５　（１，２９Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　。

１．３３（１，７１Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）ｔ４．０７（
１，１４Ｈ，ｓ）。

４−２８　（２Ｈｔ　Ｑ　＋　Ｊ　＝７　Ｈｚ　）　。

５．８２（０，４３Ｈ，ｓ　）。

７．８０　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　。

１２．６２（０，４３Ｈ，ｓ） 実施例１ （１）　　２．６−−／りｏｏ−５−フルオロニコチノ
イル酢酸エチルエステル８．８ｆｔベンゼン４０ｍ１に
溶解させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タール４．５２を加えて、７０℃で１．５時間反応させ
る。ついで、この反応液に２゜４−ジフルオロアニリン
４．１２を加えて、室温で４時間反応させた後、減圧下
に溶媒を留去する。

得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−２００，溶離剤：クロロホルム）で精製すれ
ば、融点１３８〜１３９℃ｔ−示ｔ２−（２，６−ゾク
ロロー５−フルオロニコチノイル）−３−（２，４−ジ
フルオロフェニルアミノ）アクリル酸エチルエステル９
．０２を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｍ−”　；　’Ｃ＝０１６９　ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ２３）　；δ値 １．０８（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈ２）、４．１０（２Ｈ
，Ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　６．７７−７．４０　（４Ｈ、ｍ
　）　、　８．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、ＩＺ
７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ） 同様にして、つぎの表−２に示す化合物を得た。

以下余白 表−２ 表−２（続） 表−２（続） 表−２（続） 以下余白 （２）２−（２，６−ゾクロロー５−フルオロニコチノ
イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル９．０？をＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド９０−に溶解させ、炭酸水素す）ＩＪウム３
．６ｆを加えて、１２０℃で２０分間反応させる。つい
で、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をクロロホ
ルム５０ｄに溶解させる。この反応ｇＸを水３０ｍ１お
よび飽和食塩水３０ゴで順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た結晶性物質をジエチルエーテル３０ゴで洗浄すれば、
融点２２０〜２２２℃を示す７−クロロ−６−フルオロ
−１−（２゜４−７フルオロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキンマ１，８−ナフチリシン−３−カルゼ
ン酸エチルエステル７、Ｏｒを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＩｎ、　　Ｃ−０１７３０，１６９Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　；δ値 １．３６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、４．３０（２Ｈ，
ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８０＝７．６０（３Ｈ，ｍ）。

ａ２７（ＩＨ，ｄ　、ＪＦ７Ｈ２）、８．４２（ＩＨ，
Ｓ　）同様にして、つぎの表−３に示す化合物を得た。

以下余白 表−３ 表−３（続） 表−３（続） （３）７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリシン−３−カルボン酸エチルエステル３
．５　ｒ　’ｉミークロロホルム３５ゴ溶解させ、これ
にＮ−アセチルビペラシン１．５２およびトリエチルア
ミン１．６２を加えて、６０℃で１時間反応させる。つ
いで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー〔和光シリカダルＣ−２００、溶ｊ
ｌにクロロホルム：エタノール＝３０：ＩＣ容量比）〕
で精製すれば、融点２０７〜２０９℃を示す７−（４−
アセチル−１−ビペラゾニル）−６−フルオロ−１−（
２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキノー１，８−ナフチリシン−３−カルボン酸エチ
ルエステル３．５１を得る。

ＩＲｆＫＢｒ）ｚ−１；”Ｃ＝０　１７’３０．１６９
５ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）　：δ値 １．３８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０５（３Ｈ，
ｓ）。

３．５３（８Ｈ，ｂｓ）、４．３０（２Ｈ，Ｑ、Ｊ＝７
Ｈ２）。

６．８０−７．７５（３Ｈ，ｍ）、８．０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１３Ｈ２）、８．３０（ＩＨ，Ｓ） 同様にして、つぎの表−４に示す化合物′を得た。

以下余白 表−４ 衣−４（続） 表−４（続） 表−４（続） 表−４（続） 表−４（続） 表−４（続） （４）７−（４−アセチル−１−ビペラゾニル）−６−
フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１゜８−ナフチリジン−３
−カルボン酸エチルエステル２，５２を６Ｎ−塩酸２５
ｍに溶解させ、還流下に２時間反応させる。ついで、反
応液を室温まで冷却し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨ１２に調整した後、さらに酢酸でｐＨ６，５に調
整する。析出晶を戸数し、水３０ｒｎｔで洗浄した後、
乾燥させ、６−フルオロ−１−１２，４−ジフルオロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ビペラゾニル）−１゜８−ナスチリノン−３−カルボン
酸１．８２を得る。

ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄｌ）　；δ値 ３．３０〜４．５０（８Ｈ，ｍ）、７、Ｏ−７，８５（
３Ｈ。

ｍ）、８．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、９．２１
（ＩＨ，ｓ） 同様にして、つぎの表−５に示す化合物を得た。

表−５ 表−５（続） 表−５（続） ４＝；　　ＫＢｒの代わシにスゾヨールを使用した。

実施例２ （１）７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１
，８−ナフチリシン−３−カルゲン酸エチルエステル０
．５０　？’ｔ６Ｎ−塩ｍｉ　５ｍｌに懸濁させ、３時
間加熱還流する。ついで、反応液を水５０−で希釈し、
クロロホルム５０イずつで３回抽出し、合した抽出液を
飽和食塩水１００ｄで洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた結晶
性物質をジエチルエーテル１５ｍＡで洗浄すれば、融点
２４４〜２４８℃を示す７−クロロ−６−フルオｐ−１
−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチＷシン−３−カルボン酸
０．４０２を得る。

ＩＲ（ｆＱＢｒ）ｃｎｌ−’　；　Ｃ＝０　１７２ＯＮ
ＭＲ（＋１ａ　−ＤＭＳ　Ｏ）　；δ値７．２６−８．
５６　（３Ｈ、ｍ）　、　８．８６　（ＩＨ，ｄ　、　
Ｊ＝７Ｈｚ）、９．１８（ＩＨ，５） （２）７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−１，４−ゾヒドロ′−４＝オキソー
１，８−ナフチリシン−３−カルボン酸０．３０　？を
ジメチルスルホキシド３　ｍｌに懸濁させ、Ｎ−メチル
ビペラシン０．２５　Ｆを加えて、６０℃で３０分間反
応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物に水３０ｒｎｔを加え、１０％水酸化ナトリウム水
溶液でりＨ１２に調整した後、さらに酢酸でｐＨ７に調
整する。析出した結晶性物質を戸数し、水５−で洗浄す
れば、融点２０８〜２０９℃を示す６−フルオロ−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−
７−（４−メチル−１−一ペラゾニル）−４−オキソ−
１，８−ナフチリシン−３−カルボン酸０．２４　ｆを
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｙｎ　　、　　Ｃ＝０　１７３ＯＮＭ
Ｒ（Ｔ　Ｆ　Ａ　−ｄｌ）　；δ値３．３０（３Ｈ，ｓ
）、３．４５＝５．２５（８Ｈ，ｍ）。

７．１２〜８．１０（３Ｈ，ｍ）、８．４９（ＬＨ，ｄ
、Ｊ＝１３Ｈｚ）、９．３８（ＩＨ，ｓ） 実施例３ （１）２．６−ゾクロロー５−フルオロニコチノイル酢
酸エチルエステル５．５２、Ｎ−メチルビペラシン２．
３７２およびトリエチルアミンＺ３．．７ｒｌクロロホ
ルム５５　ｍｌに溶解させ、６０〜６５℃で２時間反応
させる。反応液を水３０Ｉ、Ｉ７！で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し
、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（和光シリ
カゲルＣ−２００、溶離剤；クロロホルム）で精製すれ
ハ、油状の２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチ
ル−１−ビペラゾニル）ニコチノイル酢酸エチルエステ
ル５．４２を得るっＩＲ（ニート）α　、　　Ｃ＝０　
１７５０，１６９５ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ　）　：δ値 １．２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３２（３Ｈ，
ｓ）。

２．１２〜２．７０（４Ｈ，ｍ）、３．５５〜；３．９
６（４Ｈ。

ｍ）、４．０３（２Ｈ，Ｓ）、４．２０（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝＝７Ｈｚ）、７．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）同
様にして、つぎの表−６に示す化合物を得た。

表−６ 以下余白 （２）２−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メチル−
１−ピペラジニル）ニコチノイル酢酸エチルエステル４
．ＦＭ”ｋベンゼン２２．５　ｍＡに浴解すせ、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１．８７　
Ｓ’を加えて、７０℃で２時間反応させる。この反応液
に４−メトキシ−２−メチルアニリン１．８　ｆ　を加
えて、室温で４時間反応させる。ついで、減圧下に密謀
を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー〔
和光シリカゲルｃ−２ｏｏ、ｍ離削；クロロホルム：エ
タノール＝１０ｏ：１（容量比）〕で精製し、得られた
結晶性物質をジエチルエーテル１０ゴで洗浄すれば、融
点１４１〜１４２℃を示す２−〔２−クロロ−５−フル
オロ−６＝（４−メチル−１−ピペラジニル）ニコチノ
イル：］−３−（４−メトキシ−２−メチルフェニルア
ミノ）アクリル酸エチルエステル５．０２を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−’　；’Ｃ−０１７１０（ｓｈ
）、１６９５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ値 １．０８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３２（３Ｈ，
ｓ）。

２．４０（３Ｈ，ｓ）、２．２３〜２．６８（４Ｈ，ｍ
）。

３．４７−３．８３（４Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ
）。

４．０７　（２Ｈ，ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　６．６
５〜７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．２０（ＩＨ，ｄ　、Ｊ
＝１３Ｈｚ　）。

８．４８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、）、１２．８２（
１’Ｈ。

ｄ　、　Ｊ＝１３Ｈｚ　） 同様にして、つぎの表−７に示す化合物を得た。

以下余白 表−７ 表−７（続） ＋１；ＫＢｒ 辛２　；ニート 以下余白 （３）ｚ−Ｃｚ−クロロ−５−フルオロ−６−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）ニコチノイル〕−３−（４−
メトキシ−２−メチルフェニルアミノ）アクリルばエチ
ルエステル５．ＯｖをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｄＫｉＭ解させた後、炭
酸水素ナトリウム１．０３　Ｆを加えて、１２０℃で３
時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残渣をクロロホルム５０−に溶解させる。この溶液
を水３０　ｍｌおよび飽和食塩水３０づで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた結晶性物質をジエチルエーテル３０
ゴで洗浄すれば、融点１４４〜１４５℃ｅ示ｔ６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−１−（４−メトキシ−２−メ
チルフェニル）−７−（４−メチル−１−ピペラジニル
）−４−オキンー１．８−す７チリノンー３−カルボン
酸エチルエステル２．３８　ｆを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｆｎ、　　Ｃ−０１７３０，１６９Ｏ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　；δ値 １．３３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９５（３Ｈ，
ｓ）。

１２０　（３Ｈ、ｓ　）　ｓ　２．０５〜２．６２　（
４Ｈ、ｍ）　＋３．３２〜３．６３　（４Ｈ−ｍ）　、
　３．８２　（３Ｈ、ｓ　）　＋４、３２　（２Ｈ、ｑ
　、Ｊ　〜７　Ｈｚ　）　ｔ　６．６０〜７．１５（３
Ｈ，ｍ）、８．０２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）。

８．２３（ＩＨ，ｓ） 同様にして、つぎの表−８に示す化合物を得た。

以下余白 表−８ 実施例４ ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（４−メ）キシ
−２−メチルフェニル）−７−（４−メチル−１−ビペ
ラゾニル）−４−オキソ−１，８−ナフチリシン−３−
カルボン酸エチルエステルｚＯ２を４７％兵化水素酸５
　ａｔに溶解させ、１２０〜１２５℃で２時間反応させ
る。

ついで、反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え
、ｐＨ１３に調整した後、さらに、酢酸を加え、Ｉ）Ｈ
６，５に調整する。析出晶を戸数し、水１０ｄで洗浄す
れば、融点２８０℃以上を示す６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル
）−７−（４−メチル−１−ビペラゾニル）−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリシン−３−カルボン酸１．８２を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ−”　；　’ｃ−０１７２５、１
７００（ｓｈ）ＮＭＲ（ＴＦＡ−ｄｌ）　；δ値 ２．０８（３Ｈ，ｓ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、２．８
８＝５．１２（８Ｈ，ｍ）、６．９３〜７．６２（３Ｈ
，ｍ）。

９．４３（ＬＨ，ｄ　、Ｊ＝１３Ｈｚ　）、９．２５（
ＩＨ，ｓ）同様にして、つぎの表−９に示す化合物を得
た。

以下余白 表−９ 表−９（続） 表−９（続） 実施例５ ７−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−フルオ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキンー１，８−ナフチリシン−３−カルボン酸
エチルエステル０．１２にＩＮ−水酸化す）　ＩＪウム
水溶液２ｒｎｔおよびエタノール２　ｍｌを加えて、４
０〜５０℃で１０分間反応させる。ついで、反応液に酢
酸を加え、ｐＨ６，５に調整した後、クロロホルム５ｄ
ずつで２回抽出する。合した抽出液を水５ｄおよび飽和
食塩水５　ｍｌで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に密謀を留去し、得られた結晶
性物質をジエチルエーテル２　ｍｌで洗浄すれば、融点
２８０℃以上を示す７−（４−アセテルー１−ピペラジ
ニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキンー１，８−ナフチリシ
ン−３−カルボン酸０．０８２を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ　　　、　　　Ｃ＝０　１７３ＯＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　；δ値 ２．０５（３Ｈ，ｓ）、３．５７（８Ｈ，ｂｓ）。

７．１３〜７．８０（４Ｈ，ｍ）、８．１３（ＩＨ，ｄ
　、Ｊ＝１３Ｈｚ）、ａ７０（ＩＨ，ｓ） 同様にして、つぎの表−１０に示す化合物を得た。

以下余白 表−１０ 表−１０（続） 表−１０（続） 実施例６ ローフルオロー１．４−ジヒドロ−１−（４−ヒドロキ
シ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−７−（１−ピ
ペラジニル）−ｉ　、８−ナフチリシン−３−カルボン
酸０．２５　Ｆを濃塩酸２．５ゴに溶解させた後、エタ
ノール２ｏゴを室温で加えて１５分間攪拌する。析出晶
を戸数し、エタノール５ゴで洗浄すれば、融点２８０’
Ｃ以上を示す６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−（
４−ヒ）’フキシー２−メチルフェニル）−４−オキソ
−７〜（１−ぎペラゾニル）−１゜８−ナフチリシン−
３−カルボン酸の塩酸塩０゜２２を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｒｎ、　　Ｃ＝０１７２５（ｓｈ）　
、１７０５同様にして、つぎの表−１１に示す化合物を
得た。

以下余白 表−１１ 表−１１（続） 以下余白 実施例７ （１）２−（２，６−ゾクロロー５−フルオロニコチノ
イル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ア
クリル酸エチルエステル０．５ｆ。

Ｎ−メチルビペラシン０．１４３　Ｆおよびトリエチル
アミンＯ，１４５ｆをクロロホルム２．５−に熔解させ
、３．５時間加熱還流する。ついで、反応液を水３　ｙ
ｒｌおよび飽和食塩水３ゴで順次洗浄した後１無水硫酸
マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー〔和光シリカゲルＣ−２００、溶離剤；ク
ロロホルム：エタノール＝５０：１（容量比）〕で精製
すれば、油状の２−〔２−クロＣ２−５−フルオロ−６
−（４−メチｈ　−ｔ　−ｅヘラゾニル）ニコチノイル
）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリ
ル酸エチルエステル０．２９４９を得る。

ＩＲ（ニート）ａｎ−”　：’Ｃ−０１７３５，１７０
ＯＮＭＲ（ＣＤＣＡｓ　）　＊δ値 １．１３（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，
ｓ）。

２．５５　（４Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　）　、　３．
７０　（４Ｈ，ｔ　。

Ｊ＝５Ｈｚ　）　、４．１５　（２Ｈ，ｑ　、Ｊ　＝７
Ｈｚ　）　。

６．７７−７．９０（４Ｈ，ｍ）、８．５１（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝１３Ｈｚ）、１２．５０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈ
ｚ）（２）２−［２−クロロ−５−フルオロ−６−（４
−メチル−１−ビペ２ゾニルンニコチノイル〕−３−（
２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリル酸エチル
エステル０１２１を、実施例１−（２）と同様に反応さ
せて処理すれば、融点２０８〜２０９℃を示す６−フル
オロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４
−オキソ−１，８−ナスチリノン−３−カルボン酸０．
１２　ｆを得る。

実施例８ ７−（４−エトキシカルボニル−２−メチル−１−ピペ
ラジニル）−６−フルオロ〜１−（２，４−ジフルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−４〜オキンー１，８−
ナフチリシン−３−カルボン【唆エチルエステル０．３
　Ｐ　Ｋ　Ｉ　Ｎ　−水酸化ナトリウム水溶液５ゴおよ
びエタノール５ゴを加えて９０℃で２時間反応させる。

ついで、反応液に酢酸を加えｐＨ６，５に調整する。析
出晶を戸数し、水洗した後、乾燥させれば、融点２３０
〜２３９℃を示す６−２ルオロー１−（２，４−ジフル
オロフェニル）−１，４−ジヒドロ−７−（２−’、７
’チルー１−ビペラゾニル）−４−オキソ−１，８−ナ
フチリシン−３−カルボン酸０．２２を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｍ−”　；　’Ｃ−０１７３ＯＮＭＲ
（Ｔ　ＦＡ　ｄｌ）　ｅδ値 １．５０　（３Ｈ、ｓ　）　、　３．２０〜５．１５　
（７Ｈ、ｍ）　。

７．０〜７．９０（３Ｈ，ｍ）、８．３５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１３Ｈｚ）、９．２（ＩＨ，ｓ） 製剤例１ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキンー７−（１−ピペラジニ
ル）−１，８−ナノチリシン−３−カルボン酸５０２、
結晶セルロース４９２、コーンスターチ５０Ｆおよびマ
グネシラムステアレート１２を混合し、フラット型錠剤
１０００錠に打錠して錠剤を得る。

製剤例２ ６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ビペラゾニ
ル）−１，８−ナフチリシン−３−カルボン［１００Ｆ
およびコーンスターチ５０２を混合し、１０００カプセ
ルに光填してカプセル剤を得る。

以上

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル保護基を、
   Ｒ＾２は置換されていてもよいアリール基を、Ｒ＾３は
   ハロゲン原子または置換されていてもよい環状アミノ基
   をそれぞれ示 す。ただし、Ｒ＾２が２，４−ジフルオロフェニル基で
   、Ｒ＾３が３−（アミノまたはアシルアミノ）−１−ピ
   ロリジニル基である場合 を除く。 表わされる１，４−ジヒドロ−４−オキソナチリジン誘
   導体およびその塩。
2. （２）Ｒ＾２が置換されていてもよいフェニル基である
   特許請求の範囲第（１）項記載の１，４−ジヒドロ−４
   −オキソナフチリジン誘導体およびその塩。