JPS63132896A

JPS63132896A - アミノ酸ホスホロヒドラジデ−ト誘導体

Info

Publication number: JPS63132896A
Application number: JP61280289A
Authority: JP
Inventors: Teruo Hayashi; 輝雄林; Takeshi Ogita; 荻田　健; Akira Terahara; 寺原　昭; Yumi Fukazawa; 深沢　由美; Yoshimichi Gunji; 誉道郡司; Toshiaki Katayama; 片山　敏昭; Teruhiko Beppu; 別府　輝彦
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1986-11-25
Filing date: 1986-11-25
Publication date: 1988-06-04

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕本発明は、抗菌作用を有する新規なアミノ酸ホスホロヒ
ドラジデート誘導体に関する。

従来、アミノ酸ホスホロヒドラジデート誘導体としては
、例えば特開昭５６−８１５９３号に式（式中、Ｒ１は
低級アルキルまたはアリール、Ｒ２は水素または低級ア
ルキル、吋およびｎｆ。

は同一または異なって水素、低級アルキルまたはアル（
低級）アルキル、２は水素またはアミン保護基をそれぞ
れ意味する）で示される化合物が、また、テトラヘドロ
ンレターズ（’ｒｅｔｒａ−ｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ
ｒｓ　）＋　　２４巻、２２号、２２８３〜２２８６頁
（１９８３年）にはで示される化合物が既に開示されており、いずれも抗菌
作用を有することが公知である。

本発明者らは、アミノ酸ホスホロヒドラジデート誘導体
について長年にわたり鋭意研究を行なった結果、新規な
アミノ酸ホスホロヒドラジデート誘導体が優れた抗菌作
用を有することを見出して本発明を完成した。

〔発明の構成〕

本発明の新規なアミノ酸ホスホロヒドラジデート誘導体
は一般式（式中、Ｘはα−アミノ酸残基を示し、Ｒ１は水素原子
またはアルキル基を示し、Ｒ２は水素原子またはアルキ
ル基を示し、Ｒ３は酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ
４は水素原子、アルキル基、アリール基またはアラルキ
ル基を示し、アルギニル基またはバリル−アルギニル基
ヲ示し、Ｒ１が水素原子を示し、Ｒ２がメチル基を示し
、Ｒ３が酸素原子を示し、Ｒ４が水素原子を示で表わさ
れる。

ここに％Ｘがα−アミノ酸残基である場合、例工ばグリ
シン、アラニン、バリン、口４’／ン、イノロイシン、
フェニルアラニン、チロシン、プロリン、ヒドロキシプ
ロリン、セリン、スレオニン、システィン、メチオニン
、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
ルギニン、ヒスチジン、リジンなどであるα−アミノ酸
の残基である。これらのα−アミノ酸にはＬ体、０体、
ＤＬ体が存在するが、　本発明においてはこれらのいず
れをも含む。

更に、「α−アミノ酸残基」にはバリル−アルギニルの
ようなジペプチド基、バリル−ヒスチジル−アルギニル
のようなトリペプチド基などのオリゴペプチド基を包含
する。

Ｒ’、　Ｒ２，Ｒ”およびＲ６がアルキル基である場合
、例工ばメチル、エチル、プロピル、イングロビル、ブ
チル、イソブチル、Ｓ−ブチル、を−ブチル、ペンチル
、イソペンシル、ヘキシル、イノヘキシルなどの直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基であり、好ましくは炭素数
１乃至６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を示す
。

Ｒ４がアリール基である場合、　例えばフェニル、ナフ
チルであり、これらのアリール基は置換分としてメチル
、エチルのようなアルキル、クロル、ブロムのような）
・ロゲン原子、メトキシ、エトキシのようなアルコキシ
を有していてもよい。

Ｒ４およびＲ７がアラルキル基である場合、例えばベン
ジル、フェネチルであり、これらのアラルキル基は置換
分としてメチル、エチルのようなアルキル、クロム、ブ
ロムのようなハロゲン原子、メトキシ、エトキシのよ５
−＆フルコキシを有していてもよい。

Ｒ５がアリールオキシ基である場合、例えばフェニルオ
キシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシであり
、これらのアリールオキシ基は置換分としてメチル、エ
チルのようなアルキル、クロル、ブロムのようなノ１０
ゲン原子、メトキシ、エトキシのようなアルコキシ２有
していてもよい。

前記一般式（Ｉ）を有する化合物において、好適にはＸ
がアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニ
ルアラニン、アルギニ７などプチド基である。

Ｒ１およびＲ２は水素原子ぼたはメチル基であり、Ｒ３
は酸素原子であり、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アリ
ール基またはアラルキル基であである。

本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては
例えば次のような化合物を挙げることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定されるものではない。

本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下の方
法により製造される。

上記式中、Ｘ、　Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５，Ｒ’およびＲ５は
前述したものと同意義を示し、Ｙはノ・ロゲン原子を示
し、Ａはアミン基の保護基を示す。

第一工程は前記一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する
工程であり、前記一般式（Ｉ［）を有する化合物に塩基
の存在下でヒドラジン化合物（ＩＩＩ）およびアルコー
ル（■）を反応させることによって得られる。

反応は好適には溶剤の存在下で行なわれる。

使用される層剤としては本反応に関与しなければ特に限
定はな（、例えばジクロロメタン、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類：ベンゼンのような
芳香族炭化水素類が好適である。反応は塩基の存在下で
行なわれる。使用される塩基としては例えばトリエチル
アミン、ジエチルアミンのようなアルキルアミン、Ｎ−
メチルモルホリンのような複素環アミンが好適である。

または前記一般式（ｉｌｌ）を有するヒドラジン化合物
を大過剰に用いてもよい。

反応は通常−１０′ｃ乃至室温で好適に行なわれる。反
応時間は反応温度等に上るが通常３０分間乃至−夜であ
る。

前記一般式（１）および（Ｎ）を有する化合物は、加え
る順序に特に制限はないがアルコールＣＮ）を先に加え
た方がよい結果が得られる。

反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から
単離することができる。例えば再結晶、分取用薄層クロ
マトグラフィー、カラムクロマトグラフィー等により精
製して、純品を得ることができる。

第二工程は前記一般式（■）を有する化合物を製造する
工程であり、前記一般式（ｖ）を有する化合物を一般式
（■）を有する化合物の反応性誘導体と縮合させること
によって得られる。

前記一般式（”ｉｔ）を有する化合物はアミノ基の保護
されたα−アミノ酸である。人はアミン基の保護基であ
り１％に中性条件で除去し５るものが好ましく、例えば
ベンジルオキシカルボニル、ｐ−＝）ロペンジルオキシ
カルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、アリルオ
キシカルボニルのようなオキシカルボニル基、ベンジル
、ｐ−ニトロベンジルのようなアリール基、アリルのよ
うな不胞和脂肪族基などをあげることができる。

前記一般式（■）を有する化合物の反応性誘導体として
は例えば酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エス
テルなどをあげることができる。酸ハライドとしては例
えば酸クロリド、酸プロミド等であり、酸無水物として
は例えばジアルキルりん酸混合酸無水物、フェニルりん
酸混合酸無水物、ジフェニルりん酸混合酸無水物。

ジベンジルりん酸混合酸無水物、ジアルキル亜りん酸混
合酸無水物、硫酸混合酸無水物、亜硫酸混合酸無水物、
チオ硫酸混合酸無水物、アルキル炭酸混合酸無水物、脂
肪族カルボン酸（例えハヒハリン酸、ペンタン酸、イソ
ペンタン酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸など
）の混合酸無水物、芳香族カルボン酸（例えば安息香酸
なと−Ｐ１′合酸無水酸無水物、活性アミドとしては例
えばイミダゾール、チー置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾール、テトラゾールなどとの酸アミ
ドであり、活性エステルとしては例えばシアンメチルエ
ステル、メトキシメチルエステル、ビニルエステル、ト
リクロロフェニルエステル、ヒラニルエステル、ヒラニ
ルエステルなどとのエステルである。

前記一般式（Ｖ）を有する化合物と前記一般式（Ｍ）を
有する化合物の反応性誘導体とを縮合させる反応は溶剤
の存在下で好適に行なわれる。

使用される溶剤としては本反応に関与しない限り、特に
制限はなく例えばジクロロメタン、クロ０　ホＡ／ム、
１，２−ジクロロエタン（７）、］：５ナノ１０ゲン化
炭化水素類ニジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類：アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類；酢酸エチルのようなエステ
ル類ニジメチルスルホキシド：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド
類が好ましい。

反応温度は通常０℃付近であり、反応時間は２時間乃至
２４時間である。

本反応において前記一般式（■）を有する化合物の反応
性誘導体として酸クロリド、混合酸無水物またはオキシ
塩化リンから導かれる活性エステルを用いる場合、反応
で生成する酸を捕捉する方が反応が有利な場合は酸捕捉
剤を加えることができる。

酸捕捉剤としては、たとえばＮ、Ｎ−ジメチルアニリン
、Ｎ、Ｎ−シエチルアニリンモシクはトリエチルアミン
のような三級アミン；ピリジンもしくはキノリンのよう
な芳香族塩基；重炭酸ナトリウムもしくは炭酸ナトリウ
ムのような無機塩基またはプロピレンオキサイドのよう
なオキサイドがあげられる。

第三工程は前記一般式（ｖｎ）を有する化合物のアミノ
基の保護基を除去する反応である。反応は保護基の種類
によって異なる。

第二工程で述べた保護基である場合、通常は遣元的脱離
方法によって除去される。反応は水、水−アルコール（
メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、イソクロ
パノールなど）または水−テトラヒドロフランなどの溶
剤、あるいは好ましくはりん酸緩衝液と上記混合溶剤の
存在下で好適に行なわれる。反応は水素気流中、触媒の
存在下で行なわれる。使用される触媒としては例えばパ
ラジウム黒、パラジウム炭素、酸化白金などをあげるこ
とができる。反応温度は特に限定はないが通常は室温乃
至やや加温程度の緩和な条件が好ましい。反応時間は２
時間乃至１０時間である。

〔発明の効果〕

以上述べてきた本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は表Ｉに示すごと（強い抗困力を有する。最小発育阻
止濃度（ＭＩＣ；ｍｃｆ／ｌｘｌ　）は　サブロー培地
を用い、寒天稀釈法により３日後を測定した。

表　　Ｉ以上から本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物はグ
ラム陽性およびグラム隙性細菌に強い抗菌力を示す。従
ってヒトおよび動物のこれらの細菌に起因する疾病の予
防および治捩に用いられる。

Ａ：フェニルハイトロゲンホスホロ（Ｎτ−メチル−Ｎ
２−Ｌ−アルギニル）ヒドラジテートＢ：フェニルハイドロゲンホスホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ
２−Ｌ−バリル−し−アルギニル）ヒドラジデートＣ：ｐ−クロロフェニルハイドロゲンホスホロ（Ｎ１−
メチル−Ｎ２−Ｌ−アルギニル）ヒドラジデートなお、急性毒性は例えばフェニルハイドロゲンホスホロ
（Ｎ１−メチル−Ｎ２−　Ｌ−アルギニル）ヒドラジデ
ートの場合、マウスに対してａｏｏｑ／−以上であった
。

以上から本発明の前記一般式（１）を有する化合物は各
種細菌感染性疾患を対照とする抗菌剤として使用される
。その投与形態としては皮下注射、静脈内注射、筋肉注
射、受刑などによる非経口投与法または錠剤、カプセル
剤、散剤。

顆粒剤などによる経口投与法があげられる。投与量は対
象疾患、投与経路および投与回数などによって異なるが
、例えば成人に対して通常は１日１００４乃至１ｇを１
回または数回に分けて投与するのが好ましい。

次に実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、こ
れらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。

実施例１゜１−（１−ヒドロキシアセトキシメチル）ハイドロゲン
ホスホノ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−Ｌ−アルギニル）ヒド
ラジデート？）　　シｌｆｋ　　１−（１−ベンジルオキシアセト
キシメチル）ホスホネートジメチル１−（１，−ヒドロキシアセトキシメチル）ホ
スホネート（特開昭５６−１１５７９３号）　５．８９
１　（，３０ｍｍｏｊ　）およびベンジルトリクロロア
セトイミデート（Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ、、　１２４０
（１９８０）　）　１５．１５　ｆ　（６０ｍｍｏｊ　
）　ｋメチレンクロリドに溶解し、次いで触媒量のトリ
クロロメタンスルホン酸５０μｊを加えて室温テ１ｓ時
間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水を加えて攪拌
し有機層を分取した。有機層を２回水洗後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。

有機層より溶媒を減圧下で留去した。得られた残留物約
ＩＬ５１をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、展開溶媒として２０％〜１０４ｎ−ヘキサン
ー酢酸エチルを用いて溶出し、１０％ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル溶出液より溶媒を留去するとジメチル１−（１
−ベンジルオキシアセトキシ）メチルホスホネート３．
４０ｆ　（収率４０％）が油状物として得られた。

ｆｉｌ　　薄層クロマトグラフィーＲｆ値；　０１４０吸着剤；シリカゲルＧ６０（メルク社製）展開溶媒；ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４（２）元素分析値（％）　Ｃ＋２Ｈ１７０６Ｐとして計
算値Ｃ，５０，００：　）！、　５．９５　；　Ｐ、　
１０．７５実測値Ｃ，５０，３２：　Ｈ，６，０２；　
Ｐ、　１０．３４（３）質量分析：　ｍｌＺ　２８９　
（Ｍ＋１　）（４）　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ
ｌ３．δ：ｐｐｍ）３．８０（３Ｈ，Ｓ）　３．８１　
（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｌＩＨｚ　）４．４４（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１９．５Ｈｚ）　４．５５（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１２Ｈ２）　４．８６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ
）７．３７（５Ｈ，５）２）ベンシル　ハイドロゲン　１−（１−ベンジルオキ
シアセトキシメチル）ホスホネートＨ１）で得られたジメチル　１−（１−ベンジルオキシア
セトキシメチル）ホスホネート３．４２１　（１１，９
ｍｍｏｊ　）および沃化ナトリウム３．５６１（２３，
７ｍｍｏＪ　）をアセトニトリル７０ｇ／に溶解した後
、室温で攪拌下トリメチルシリルクロリド：ＬＯ寓／を
加え１時間攪彬した。反応終了後、析出した白色固体を
遠心分離で除去した。

反応混合物より溶媒を除去して油状物が得られた。得ら
れた油状物を水−ピリジン（２：１）１５ｍ／に浴解し
、次いで水を加え酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧下
で濃縮するとモノピＩＪ　Ｗム塩３．９５１　（収率９
８％）が油状物として得られた。得られたモノピリジニ
ウム塩３．９０　ｆ　（１１，６ｍｍｏｊ　）をメチレ
ンクロリド７０ｗ１に溶解し塩化チオニル２．０　ｍｌ
　（２７，８ｍｍｏＪ　）を加え室温で２日間攪拌した
。

次イテヘンジルアルコール２．９０　ｍｌ　（２８，１
ｍｍｏＪ　）を加え室温で３時間攪拌した。反応終了後
、反応混合物より減圧下で溶媒を留去し、得られた残留
物に酢酸エチルを加え、次いで炭酸水素ナトリウム水浴
液で２回抽出した。水層を塩酸酸性（ｐＨ４〜３）とし
た後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下で抽出液より溶媒を留去すると油
状物４．５ｇが得られた。得られた油状物をシリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し展開溶媒とし
てメチレンクロリド：メタノール＝２０：１で精製すル
トヘンジルハイドロゲン１−（１−ベンジルオキシアセ
トキシメチル）ホスホネート２．６２９　（収率６３％
）が油状物として得られた。

ｆｉｌ　　元素分析値（４）　　Ｃ１７Ｈ１９０６Ｐと
して計算値Ｃ，５８，２９：　Ｈ，５，４７；　Ｐ、　
８．８４実測値Ｃ，５ｇ、４３　；　Ｈ，５，５６：　
Ｐ、　８．６５３）ベンシル　１−（１−ベンジルオキ
シアセトキシメチル）ホスホノ−Ｎ１−メチルヒドラジ
デート２）で得られたベンジルノ・イドロゲン１−（１−ベン
ジルオキシアセトキシメチル）ホスホネート８．４９　
（２４，０ｍｍｏＪ　）および塩化チオ＝　Ａ／　２．
Ｏｖｔｌ　（２８Ｊｍｍｏｊ！　）をメチレンクロリド
８０ｓ＋ｌに溶解した後、−夜加熱還流した。次いで、
反応混合物を０℃に冷却し、メチルヒドラジン２．５　
ｍｌ　（４８，０ｍｍｏｊ　）を加えてそのまま３０分
間攪拌した後、室温に戻し、更に３０分間攪拌した。反
応混合物より溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物に
酢酸エチルを加え０．１Ｎ塩酸で洗浄した。反応混合物
を水および飽和食塩水で洗浄し乾燥後、溶媒を減圧下で
留去し得られた油状物をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィーに付し、展開溶媒としてメチレンクロリ
ド−メタノール（１０：　１　）を用いて精製を（り返
すとベンジル　１−（１−ベンジルオキシアセトキシメ
チル）ホスホノ−Ｎ１−メチルヒドラジデート１．０９
１　（収率１２％）がジアステレオマー混合物として得
られた。

ｆｉｌ　　薄層クロマトグラフィーＲｆ値；０．３１吸着剤；シリカゲルＧ６０（メルク社製）展開溶媒：メ
チレンクロリド：メタノール＝２５：１（２）　　元素分析値（％）Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２０５Ｐと
して計算値　Ｃ，５７，１４；　Ｈ，６，１３；　Ｎ、
　７．４０　：Ｐ、８．１８実測値　Ｃ，５７，２８；　Ｈ，６，１８；　Ｎ、７．
７８　；Ｐ、８．０３（３）　　核磁気共鳴スペクトＡ／　（ＣＤＣ１ｔ、　
、δ：ｐｐｍ）２．８６（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ
）　２．９０（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ）　３．７３（３Ｈ，Ｓ）　３．７８Ｃ
３Ｈ，Ｓ）４．５０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１９．５Ｈ２）
　４．４４（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１２Ｈｚ）　４．６０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１９．５
Ｈｚ）４．６１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）　４．
７１　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１２Ｈ２）　４．８２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ
）５．０８（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）　　５．７６（
４Ｈ，Ｓ）７．３６（１０Ｈ，８）４）ベンジル　１−（１−ベンジルオキシアセトキシメ
チル）ホスホノ−（Ｎｔ−メチル−Ｎ２−）ジ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニル）ヒドラジデ
ートトリ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アルギニ
ｙ　１．６７１　（２，９ｍｍｏｊ！　）をメチレンク
ロリドに溶解し、これにトリメチルアミンおよびピバロ
イルクロリドを加えて−１０〜−１５℃で３０分間攪拌
して混合酸無水物（トＩＪ　（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−アルギニンピバリン酸無水物）を得た。

得られた混合酸無水物および３）で得られたベンジル　
１−（１−ベンジルオキシアセトキシメチル）ホスホノ
−Ｎ１−メチルヒドラジデー）　１．０９１　（２，８
ｍｍｏｊ　）を４℃で　３日間攪拌した。反応終了後、
反応混合物にメチレンクロリドを加え、次いで２回水洗
した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
下で溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルを用
いたカラムクロマトグラフィーに付し、展開溶媒として
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：２）を用い溶出し、溶
出液より溶媒を留去するとベンジル　１−（１−ベンジ
ルオキシアセトキシメチル）ホスホノ−（Ｎｌ−メチル
−Ｎ）ソーＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギ
ニル）ヒドラジテート９５０η（収）６２％）が油状物
として得られた。

（１）　　元素分析値（％）　　Ｃ，８Ｈ５ＭＮ６０，
２Ｐとして計算値　Ｃ，６１，５４：　Ｈ，５，７０：
　Ｎ、　８．９７　：Ｐ、３．３０実測値　ｃ、　６２．Ｃ５；　Ｈ，５，６２；　Ｎ、　
８．８３　；Ｐ、３．１５（２１核磁気共鳴スペクトル　（ＣＤＣｌ３．　δ：　
ｐｐｍ　）１．６０　（４Ｈ９ｍ）　　２．８５　（３
１（＋　ｄ、Ｊ＝＝６Ｈｚ　）３．６０および３．７４
　（３Ｈ，８）　　３．７５　（２Ｈｅ　ｍ）４．３〜
４．８（３Ｈ，ｍ）　　５．０８（２Ｈ，Ｓ）５．１０
（２Ｈ，Ｓ）　　５．２０（２Ｈ，１３）　　７．３０
（２５Ｈ。

５）１−（１−ヒドロキシアセトキシメチル）ハイドロ
ゲン　ホスホノ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−Ｌ−アルギニル
）ヒドラジデートＮＭ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｗ
ｒｉ３ｕｈ４）で得られたベンジル　１−（１−ペンシ
ルオキシアセトキシメチル）ホスホノ（Ｎ１−メチル−
Ｎ２−）ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アル
ギニル）ヒドラジテート７４１　ＩＩｇをリン酸緩衝液
（ｐＨ７）−テトラヒドロフラン（１：１）に溶解した
後、パラジウム黒７４ｇＩｇを加え水素気流中５時間攪
拌した。

反応終了後、反応混合物より触媒をろ去し、次いで溶媒
を減圧下で留去した。得られた残留物をｐＨ８に調整し
、次いでダイヤイオンＨＰ２Ｇ（三菱化成工業（力）に
付し水で展開し、２０％メタノール水溶出液より溶媒を
　留去すると　１−（１−ヒドロキシアセトキシメチル
）ハイドロゲンホスホノ（Ｎｌ−メチル−Ｎ２−Ｌ−ア
ルギニル）ヒドラジデート１７４■が白色粉末として得
られた。

ｆＪ）　　核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ２０．δ：　ｐ
ｐｍ　）１．７（４Ｈ，ｍ）　　２．９０（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝６Ｈｚ）３．２０（２Ｈ，ｍ）　　１５（ＩＨ，
ｂｒｏａｄのｔ）３．８２（３１（、Ｓ）　　４．５５
（１／２Ｈ，Ｓ）実施例２フェニルハイドロゲンホスホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−
　Ｌ−アルギニル）ヒドラジテート１）フェニルベンジ
ルホスホロ−Ｎｔ−、＋チルヒドラジデートベンジルアルコール１．９４　ｙｄ　（１８，８ｍｍｏ
ｊ　）およびトリエチルアミン２．６ｄをメチレンクロ
リド２０−に溶解し、０℃で攪拌下でフェニルホスホリ
ルジクロリド２．８ｄを徐々に加え、そのまま１時間攪
拌した。次いでトリエチルアミンλ６ｄおよびメチルヒ
ドラジン１−を順次加え、Ｏ′ｃで１時間攪拌した。反
応終了後、反応混合物にメチレンクロリドを加え水洗し
、次いで無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を減
圧下で留去すると油状物４．５１が得られた。得られた
油状物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー
に付し、展開溶媒としてメチレンクロリド−メタノール
（５０：　１　）を用い溶出し、溶出液より　溶媒ヲ留
去スるとフェニルベンジルホスホロ−Ｎ１−メチルヒド
ラジデート３．８９　（収率６９９６）が油状物として
得られた。

ｆｉ＋　　元素分析値（％）Ｃ４ＡＨ１７Ｎ２０３Ｐと
して計算値　ｃ、　５７．５３　：　Ｈ，５，８６；　
Ｎ、　９．５８；Ｐ、１０．５９実測値　Ｃ１５７，３８；　Ｈ，５，８８：　Ｎ、９．
６４　；Ｐ、９．９６（２）　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３．δ：　
ｐｐｍ　）２．８０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）　
　３．５０　（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　）５．０８（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈ２）　　７．２０（５Ｉ（、Ｓ）７
．２８（ＳＨ，８）２）フェニルベンジルホスホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−
ト’）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニル
）ヒドラジデート）　Ｕ　（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アル
ギニン２１９１１９およびピバロイルクロリド５５ｍｇ
から調整したトリ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−アルギニンピバリン酸無水物と１）で得られたフェ
ニルベンジルホスホロ−Ｎ１−メチルヒドラジデート１
１１智をメチレンクロリド中、ａ〜５でで２日間攪拌し
た。反応終了後１反応混合物に水を加え室温で３０分間
播押した。次いでメチレンクロリド溶液を水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で留去すると油
状物的３１０ｗｇが優られた。得られた油状物をシリカ
ゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、展開溶
媒としてｎ−へキサン−酢酸エチル（２：１）を用い浴
出し、溶出液より溶媒を留去するとフェニルベンジルホ
スホロ（Ｎｌ−メチル−Ｎ２−）ＩＪ−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アルギニル）ヒドラジデート２５
２ηが油状物として得られた。

（１）　　元素分析値　（′Ｎ）ＣＡ４Ｈ４７Ｎ６ｏ、
。Ｐとして計算値　Ｃ，６２，１２：　Ｈ，５，５３：
　Ｎ、　９．８８　：Ｐ、　３．６４実測値　Ｃ，６１，８３；　Ｈ，５，５９；　Ｎ、　９
．７Ｑ　：Ｐ、　３．４３（２）　　核磁気共鳴スペクトル（ｃＤｃ７＋　３　、
δ：　ｐｐｍ　）１７（４Ｈ，ｍ）　　２．７５（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ：８Ｈ２）３．９Ｃ２Ｈ，ｍ）　　４．３５
（ＬＨ，ｍ）　　５．２（８Ｈ，ｍ）７．２５　（２０
Ｂ、　ｂｒｏａｄの５）３）ニアＣ二／ｌ／／’イドロ
ゲンホスホロ（Ｎ’−メチル−Ｎ２　　Ｉ、−アルギニ
ル）ヒドラジデート２）テ得うレタフェニルペンジルホ
スホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−トリーＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アルギニル）ヒドラジデー　）　２
００■を５０９６メタノール水溶液に溶解した後、酸化
白金約１１００１１Ｉを加え水素気流中、室温で３時間
攪拌した。反応終了後、反応混合物より冷却下で減圧下
でメタノールを留去した。得られた残留物をｐＨ８に調
整し、次いでダイヤイオン）ＩＰ２０　（三菱化成工業
（株））を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、水
洗後１５〜２０％メタノール水で溶出し、溶出液より溶
媒を留去し凍結乾燥に付すとフェニルハイトロゲンホス
ホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−Ｌ−アルギニル）ヒドラジ
デート６７■（収率７９．５％）が得られた。

（１）　　核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０．δ：ｐｐｍ
）１．６０（４Ｈ，ｍ）　　２．８５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８．５Ｈ１）３．０５（２Ｈ，ｍ）　　３．４０（Ｉ
Ｈ，ｍ）　　７．２５（５Ｈ。

ｍ）（２）〔α”］、＋１６．１°（Ｃ＝１　、　Ｎ２０　
’）実施例λ フェニルハイドロゲンホスホロ（Ｎ１−メチルＮ２−ヒ
スチジル）ヒドラジデート１）フェニルベンジルホスホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−
　シー　Ｎ−ベンジルオキシカルボニルヒスチジル）ヒ
ドラジデートヒスチジン塩酸塩５ｇを２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
２４ｄに溶解した後、ａｔでカルボベンゾキシクロリド
８．６ｍｌおよび２Ｎ−炭酸ナトリウム溶液３７．５ｇ
／を又互に５回に分けて３０分間で加えた。次いで、そ
のまま０′ｃで３０分間攪拌した。次いで、６Ｎ−塩酸
溶液を加えてｐＨ２付近とした後、上清を分離し上清よ
り溶媒を留去することによって白色粉末が得られた。得
られた白色粉末にエタノール３０−を加え溶解した後、
冷所に放置した。

析出した白色粉末状のジ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）ヒスチジン１．３６　ｆをメチレンクロリドに溶解
し、−５℃でトリエチルアミン０．５４ｍおよびピパロ
イルクロリド４２９ηを加えて１．５時間攪拌した。次
いでこの溶液にフェニルベンジルホスホロ−Ｎ１−メチ
ルヒドラジデート９４０■を加え４℃で一夜攪拌した。

反応終了後、反応混合物にメチレンクロリドを加え水で
２回洗浄した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、次いで減圧下で溶媒を留去すると油状物が得られた
。得られた油状物をシリカゲルを用い九カラムクロマト
グラフィーに付し、展開溶媒としてｎ−ヘキサン−酢酸
エチル（３：　１Ｇ　）　　を用い溶出し、溶出液より
溶媒を留去するとフェニルベンジルホスホロ（Ｎ１−メ
チル−Ｎ２−シーＮ−ベンジルオキシカルボニルヒスチ
ジル）ヒドラジデート１．２１（収率５３％）が油状物
として得られた。

（１）　　核磁気共鳴スヘクトＡ／　（ＣＤＣｌ３　ｅ
δ：ｐｐｍ）２．９０　（３Ｈｅ　　ｄ　、Ｊ　＝８　
Ｈｚ　）　　２−９　（２Ｈ＊　ｒｒ＋　）４．６（Ｉ
Ｈ，ｍ）　　５．０〜５．２（６Ｈ）　　６．６（ＩＨ
，ｂｒｏａｄのｔ）　　７．Ｑ　〜７．４（２０Ｈ）８
．０（ＩＨ，５）２）フェニルハイドロゲンホスホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ
２−ヒスチジル）ヒドラジデートフェニルベンジルホス
ホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルヒスチジル）ヒドラジデート２８０　ＩＩｇ（
０，４ｍｍｏＪ　）をメタノール−水（１：１）混合溶
媒的７０１７に溶解した後、１０％パラジウム−炭素２
００■を加え水素気流中、室温で６時間攪拌した。

反応終了後、反応混合物より減圧下で低温下でメタノー
ルを留去した。得られた残留物をダイヤイオンＨＰ２０
　（三菱化成工業（株））を用いたカラムクロマトグラ
フィーに付し水洗後、１０〜３０％メタノール水で浴出
し、溶出液より溶媒を留去し凍結乾燥に付すとフェニル
ハイドロゲンホスホロ（Ｎ１　　％チルーＮ２−ヒスチ
ジル）ヒドラジデート７２ｊＷ（収率５３．３％）が得
られた。

（］）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０．δ：　ｐｐｍ　
）２．８２（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　　２．９５（
２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）　　３．８６（ＩＨ，ｂｒｏａｄのｔ、　
、Ｔ＝７Ｈｚ）７．１　（５Ｈ，ｂｒｏａｄの５　）　
　７．８　（ＩＨ，ｂｒｏａｄのＳ）実施例４゜フェニルハイトロゲンホスホロ（Ｎ’−）ｆルーＮ２−
Ｌ−バリル−Ｉ、−フルギニル）ヒドラジデートＮＨ２−Ｃ＝ＮＨに「１）フェニルベンジルホスホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリル−ジ−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−アルギニル）ヒドラジデー
トＣ６Ｈ３Ｃ）Ｔ２０ＣＧ蛋−Ｃ＝■ Ｎ“−ブトキシカルボニル−ジーＮＧ−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−アルギニンｔ　）　ＩＪジクロロ酸で
処理することにより、ジーＮ　−ベンジルオキシカルボ
ニル体とした。Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
バリン８６．３ηをメチレンクロリドに溶解した後、ト
リエチルアミン４７．Ｓμｌおよびインプチルクロロホ
ルメー）　３３．３μ！を加え、０℃で２時間撹拌した
。

次いでこの浴液に上記ジーＮＧ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アルギニン１５２１１ｇヲ加えて室温で一夜
攪拌した。反応終了後、反応混合物よりメチレンクロリ
ドで佃出し、抽出液を２回水洗後、乾燥し減圧下で溶媒
を留去することによって油状物が得られた。得られた油
状物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
付し、展開溶媒としてメチレンクロリド−メタノール＝
２５：１で精製するトフェニルペンジルホスホロ（Ｎ’
−ｙｔ−ｙ−ルーＮ２−ベンジルオキシカルボニル−し
−バリル−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
ルギニル）ヒドラジデート８９η（収率３８％）が油状
物として得られた。

（１）　　核磁気共鳴スペクト／Ｌ／　　（ＣＤＣｌ２
．δ：ｐｐｍ）０．８５（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　
　１６５（４Ｈ，ｍ）２．７２　（３／２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈｚ　）　　２．７６　（３７２Ｈ。

ａ、　Ｊ：８Ｉ（Ｚ）　　１９０（３１（、ｍ）　　４
．５５（ＩＨ。

ｍ）　　５．１　（８Ｈ，ｍ）　　７．１〜７．３（２
５Ｈ，ｍ）２）フェニルハイドロゲンホスホロ（Ｎ’−
メチル−Ｎ２　　Ｌ−ハ＋）ルーシーアルギニル）ヒド
ラジデートＮＨ２−Ｃ＝庸Ｎ■ しｎ３　　υｎ１）で得られたフェニルベンジルホスホロ（Ｎ１−メチ
ル−Ｎ２−ベンジルオキシカルボニル−し−バリル−ジ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フルギニル）ヒ
ドラジテート１５０Ｊｌｌｌを５０％メタノール水に溶
解した後、酸化白金１ａｏｍｙを加え水素気流下で室温
で３．５時間攪拌した。

反応終了後、反応混合物よりメタノールを低温下で減圧
下で除去した。得られた残留物をダイヤイオンＨＰ２０
（三菱化成工業（（社））に付して精製し、次いで吸着
、水洗し、次いで２０％メタノール溶液で浴出する画分
を集め凍結乾燥するとフェニルハイドロゲンホスホロ（
Ｎ１−メチル−Ｎ２−Ｌ−パリルーム−アルギニル）ヒ
ドラジデー）　４８　ｔｙ　（収率６６％）が白色粉末
として得られた。

（１）　　核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ２０．δ：　ｐ
ｐｍ　）０．８４　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）　　
１．６４　（５Ｈ。

ｂｒｏａｄ）　　２．８０　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ：８Ｈ２
）　　３．０８（３Ｈ，ｂｒｏａｄのｔ　）　　４．２
４　（ＩＨ，ｂｒｏａｄのｔ）７．２（５Ｈ，ｍ）実施例５゜ｐ−クロロフェニルハイドロゲンホスホロ（Ｎｌ−メチ
ル−Ｎ２−　Ｌ−アルギニル）ヒドラジデート１）トリ（Ｎ−アリルオキシカルボニル）−り八ｈアルギニン塩酸塩１ｇを水−７七トン（１：１）混合溶
液１０ｍ１に溶解した後、４Ｎ−水酸化す）　ＩＪクム
水溶液でｐＨ１２〜１２．５に調整した。次いで、これ
にアリルオキシカルボニルクロリド２．２８９を含むア
セトン溶液４．５ｄを０℃で徐々に加えた。反応液のｐ
ｇは１２〜１２．５に保つように２Ｎ−水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて調整した。加え終った後、そのまま約
１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物Ｋ　２Ｎ−塩
酸溶液を加えｐＨ７，５に　調整した。次いで反応混合
物より低温下でアセトンを留去した。次いで、残留物を
ｐＨ３，５に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、抽出液より溶媒
を留去した。得られた残留物６．５１／をシリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィーに付し、展開溶媒とし
てメチレンクロリド−メタノール（３０：　１　）を用
いて溶出し、溶出液より溶媒を留去するとトリ（Ｎ−ア
リルオキシカルボニル）−Ｌ−アルギニン約４．３　’
ｉ　７＞ｆ　％うれた。

＋ｌ）　　元素分析値（％）Ｃ１８Ｈ２６ＮＡ０８とし
て計算値　Ｃ，５０，７０；　Ｈ，６，１５：　Ｎ、　
１３．１４実測値　Ｃ，４９，００；　Ｉ（，５，７６
：　Ｎ、１２．０１（２）　　核磁気共鳴スペクトル（
ＣＤＣ１３，δ：ｐｐｍ）１．７５（４Ｈ，ｍ）　　３
．９（２Ｈ，ｍ）　　４．６（６Ｈ，ｍ）５．０〜５．
４（６Ｈ，ｍ）　　５．７（３Ｈ，ｍ）（３）〔α］、
＋ｚｔｏ°　（Ｃ：１．４５．　ｃｕｃｔ３）２）ビス
−ｐ−クロロフェニルホスホロ（Ｎ１−メチル）ヒドラ
ジデートｐ−クロルフェニルホスホ、リルジクロリト１．２ｇを
メチレンクロリドに溶解した後、−５℃〜−１０″Ｃで
トリエチルアミン５０５４％次いでｐ−クロロフェノー
ル６４２．８１１９を加え、そのまま１時間攪拌した。

次いでメチルヒドラジン４６０■を一５℃で加え、徐々
に０℃とした後、１時間攪拌した。反応終了後、反応混
合物にメチレンクロリドを加え水洗し、次いで無水硫酸
す）　ＩＪウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去すると
油状物１．６５１が得られた。

得られた油状物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、展開溶媒としてメチレンクロリド
−メタノール（１０Ｇ：３）を用い溶出し、溶出液より
溶媒を留去すルトヒスーｐ−クロロフェニルホスホロ（
Ｎ１−メチル）ヒドラジデート７２０■（収率５９ｑ６
）が得られた。

ｆｉ＋　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＪ、、δ：　
ｐｐｍ　）２．９８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　　　７
．２（８Ｈ，５）３）ビス（ｐ−クロロフェニル）ホス
ホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−）１７−Ｎ−アリルオキシ
カルボニル−Ｌ−アルギニル）ヒドラジデート−Ｐ−４
０−〇シり２１）で得られたトリ（Ｎ−アリルオキシカルボニル）−
Ｌ−アルギニｙ　７５０　Ｎ　（１，７６ｍｍｏｊ　）
およびピバロイルクロリド２１２ηを用いてメチレンク
ロリド中−５℃でトリ（Ｎ−アリルオキシカルボニル）
−Ｌ−フルギニンピバリン酸無水物が得られた。得られ
たトリ（Ｎ−アリルオキシカルボニル）−１，−フルギ
ニンビバリン酸無水物に２）で得られた　ビス−１）−
クロロフェニルホスホロ（Ｎ’−ｙｌチル）ヒドラジデ
ート５５６■を加え徐々に室温に戻しそのまま２日間攪
拌した。

反応終了後、反応混合物にメチレンクロリドを加え２回
水洗した。メチレンクロリド溶液を無水硫酸す）　ＩＪ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去すると油状物１．１
Ｆが得られた。

得られた油状物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、展開溶媒としてメチレンクロリド
−メタノール（ＳＯ：１）を用い溶出し、溶出液より溶
媒を留去すルトビス（ｐ−クロロフェニル）ホスホロ（
Ｎ１−メチル−Ｎ２−トリーＮ−アリルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニル）ヒドラジテート６２０■（収率４
Ｂ％）が油状物として得られた。

（１１核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＪ３＃　　δ：　
ｐｐｍ　）１．８　（４Ｈ，ｍ）　　１０６　（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）３．９０　（２Ｈ，ｍ）　　４．
５５　（６Ｈ，ｍ）　　５．０〜５．４（６Ｈ，ｍ）、
　　５．５〜６．２（３Ｈ，ｍ）　　７．２（８Ｈ＋ｍ
）４）ｐ−クロロフェニルノ１イドロゲンホスホロ（Ｎ１
−メチル−Ｎ２−　Ｌ−アルギニル）ヒドラジデート３）テ得うれたビス（ｐ−クロロフェニル）ホスホロ（
Ｎ１−メチル−Ｎ２−トリーＮ−アリルオキシカルボニ
ル−Ｌ−アルギニル）ヒト乞ラジデート２００歓グルンクロリドー酢酸エチル（１：
１）混合浴液に溶解した後、テトラキストリフェニルホ
スフィンパラジウム（０）約５０１１ｇ、トリフェニル
ホスフィン１１１１１９および２−エチルヘキサン酸１
８８Ｍｇを加えて痙温で１．５時間攪拌した。反応終了
後、反応混合物を０℃に冷却し、水４　ｍｌおよび酢酸
エチルを加えて１０分間攪拌した。次いで０．１　Ｍ　
ＩＪン酸緩衝液を加えた後、水層を分離した。水層を酢
酸エチルで洗浄後、ＣＭ−セファデックス約２０１１ｔ
に付し、０．０２Ｍリン酸緩衝液１００ｄで洗浄し、次
いで０．０５　Ｍ　ＩＪン酸緩衝液、０．１Ｍリン酸緩
衝液、０．２ＭＩＪン酸緩衝液および食塩水で順次展開
した。活性画分を集め、ダイヤイオンＨＰ２０（三菱化
成工業（株））を用い５０％メタノール水で溶出し、溶
出液を凍結乾燥に付すとｐ−クロロフェニルノ・イドロ
ゲンホスホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−　Ｌ−アルギニル
）ヒドラジデート５４　ｍ９（収率５３％）が得られた
。

ｆｉ＋　　核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０　、δ：　ｐ
ｐｍ　）１．８（４Ｈ，ｍ）　　３．０（３Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝８Ｈｚ）３．２２（２Ｈ，ｍ）　　＆５０　（ＩＨ
，ｍ）７．２２（２１（、ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２）　　７．
４６（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈｚ）実施例１乃至５と同様に実施して、以下の化合物が得ら
れた。

実施例６゜１−（１−ヒドロキシアセトキシメチル）ノーイドロゲ
ンホスホノ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−　Ｌ　−インロイシ
ル）ヒドラジデート！１１　　核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０．δ：ｐｐｍ
）０．７〜０．８５　（６Ｈ，２ケのｂｒｏａｄの８）
　　１．３（３Ｈ。

ｍ）　　２．８５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　　３．
８４（ＩＨ，ｍ）３．９０（３Ｈ，Ｓ）　　５．３５（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）実施例乙１−（１−ヒドロキシアセトキシメチル）ハイドロゲン
ホスホノ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−Ｌ−ロイシル）ヒドラ
ジデート＋ｌ）　　核磁気共鳴スペクトル　（ｎｅｏ、δ：　ｐ
ｐｍ　）０．８　（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ　）　　１
．３５　（３Ｈ，ｍ）２．９０（３Ｉ（、ｄ、　　Ｊ＝
８Ｈｚ　）　　　３．８０　（ＩＨ，ｍ）１９Ｇ　（３
Ｈ，ｓ）　　５．３４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈ２）
実施例日。

１−（１−ヒドロキシアセトキシメチル）ハイドロゲン
ホスホノ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−　Ｌ−７’ロリル）ヒ
ドラジデート（１）　　核磁気共鳴スペクトル　（Ｉ）２ｏ、δ：ｐ
ｐｍ）２．０〜１４　（４Ｈ，ｍ）　　２．９５　（３
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）３．０（１Ｈ，ｍ）　　３．５
０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）３．９０（３Ｈ，Ｓ）実施例９゜１−（１−ヒドロキシアセトキシメチル）ハイドロゲン
ホスホノ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−　Ｉ、　−アスパラギ
ル）ヒドラジデート（１）　　核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ２０．　δ：　
ｐｐｍ　）２．８（２Ｈ，ｍ）　　２．９５（３Ｈ，ｄ
、　Ｊ：６Ｈｚ）３．８８（３Ｈ，Ｓ）　　４．３０（
ＩＨ，ｍ）　　５．３２（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝２ＱＨｚ）実施例１０゜アセトキシメチルハイドロゲンホスホノ（Ｎ１−メチル
−Ｎ２−Ｌ−アルギニル）ヒドラジデートｆｉｌ　　核磁気共鳴スペクトル　（Ｉ）２ｏ、　　δ
：ｐｐｍ）１．６５（４Ｈ，ｍ）　　２．１１０（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）２．９０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１８
Ｈｚ）　　３．２ＤＣ２Ｈ，ｍ）実施例１１゜アセトキシメチルハイドロゲンホスホノ（Ｎ２−メチル
−Ｎ２−Ｌ−アルギニル）ヒドラジデート（１）　　核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０　、　δ：　
ｐｐｍ　）１．７５（４Ｈ，ｍ）　　２．９０（２Ｈ，
ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）３．１８（３Ｈ，Ｓ）　　３．２０
（２Ｈ，ｍ）３．６５（３Ｈ，ｓ）実施例１２゜フェニルハイドロゲンホスホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−
Ｌ−インロイシル）ヒドラジデート（１）核磁気共鳴ス
ペクトル（Ｄ２０　ｓδ：　ｐｐｍ　）０．７〜０．８
　（６Ｉ（、２ケのｂｒｏａｄの８）　　１．２０（３
Ｈ。

ｍ）　　２．９０（３ｍ（、ｄ、　Ｊ：８Ｈ２）　　３
．８０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ：８Ｈ２）　　　７．２０（５Ｈ，ｍ）実施例１３゜フェニルハイトロゲンホスホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フルギニル）ヒドラジデー
ト（１）　　核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ２０．　　δ：
ｐｐｍ）１．５０（４Ｈ，ｍ）　　２．８０（３Ｈ，ｄ
、Ｊ＝８Ｉ（ｚ）２．９０（４Ｈ，ｍ）　　３．６４（
１）１．ｍ）４、Ｈｌ（ＩＨ，ｍ）　　７．０〜７．４
（ＩＯＨ，ｍ）実施例１４゜フェニルハイトロゲンホスホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２−
　Ｌ−イソロイシル−Ｌ−アルギニル）ヒドラジデート（１１核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ２０．　　δ：ｐｐ
ｍ）０．８０および０．８８（６Ｈ，ｍ）　　　Ｌ、５
（７Ｈ，ｍ）２．８１（３Ｈ，ｄ、　Ｊ：８Ｈ２）　　
ｓ、ａ　〜３．２（３Ｈ，ｍ）７．０〜７．５　（５Ｈ
，ｍ）実施例１５゜フェニルハイドロゲンホスホロ（Ｎ１−メチル−Ｎ２〜
Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−アルギニル）ヒドラジデート（１）　　核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０　、δ：ｐｐ
ｍ）１．７（４Ｈ，ｍ）　　２．９２（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈｚ）３．０（２Ｈ，ｍ）　　１５〜３．９（２Ｈ
，ｍ）　　４．１〜４．４（２Ｈ，ｍ）　　７．３（６
）ｉ、　ｍ）　　７．８０（ＩＨ。

ｂｒｏａｄのＳ）実施例１６゜ｐ−メトキシフェニルハイドロゲンホスホロ（Ｎ１−メ
チル−Ｎ２−Ｌ−アルギニル）ヒドラジデートｆｉ＋　　核磁気共鳴スペクトル　（Ｉ）２ｏ、δ：　
ｐｐｍ　）１．８（４Ｈ，ｍ）　　２．９２（３）１．
　ｄ、　Ｊ＝８Ｈ２）３．０　（２Ｈ，ｂｒｏａｄのｔ
　）　　３．５　（ＩＨ，ｍ）　　３．７２（３Ｈ，Ｓ
）６．７４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　　７．１４（２
）（Ｉ　　ｄ＋　　Ｊ　＝ｓＨｚ　）実施例１７゜０−クロロフェニルハイドロゲンホスホロ（Ｎ１−メチ
ル−Ｎ２−　Ｌ−アルギニル）ヒドラジデート（１）　　核磁気共鳴スペクトル　（Ｄ２０．　　δ：
ｐｐｍ）１．８（４Ｈ，ｍ）　　３．０５（３Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝８Ｈ２）　　３．２０（２Ｈ，ｍ）　　３．５５
（ＩＨ，ｂｒｏａｄのｔ）　　７．１〜７．７（４Ｈ，
ｍ）（Ｎ１−メチル−Ｎ”　−Ｌ−アルギニル）ヒドラジデ
ートｆｘｌ　　核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０　、δ：ｐｐ
ｍ）１．７５（４Ｈ，ｍ）　　３．０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈｚ）３．２５　（２Ｈ，ｂｒｏａｄのｔ　）　　
３．５５（ＩＨ，ｍ）７．１〜７．３　（４Ｈ，ｍ）

Claims

【特許請求の範囲】式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するアミノ酸ホスホロヒドラジデート誘導体。式中、Ｘはα−アミノ酸残基を示し、Ｒ＾１は水素原子
またはアルキル基を示し、Ｒ＾２は水素原子またはアル
キル基を示し、Ｒ＾３は酸素原子または硫黄原子を示し
、Ｒ＾４は水素原子、アルキル基、アリール基またはア
ラルキル基を示し、Ｒ＾５はアリールオキシ基または▲
数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾６は水素原子ま
たはアルキル基を示し、Ｒ＾７は水素原子またはアラル
キル基を示す。）を示す。但し、Ｘがアルギニル基またはバリル−アルギニル基を
示し、Ｒ＾１が水素原子を示し、Ｒ＾２がメチル基を示
し、Ｒ＾３が酸素原子を示し、Ｒ＾４が水素原子を示し
、Ｒ＾５が▲数式、化学式、表等があります▼を示す化合物を除く。