JPS61100564A - ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 - Google Patents
ペプチドで置換された複素環免疫促進剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、免疫促進剤及び抗感染症剤として有用な釘規
の４プチドで置換された複素環化合物、その医薬的に受
容し得る塩、そのための中間体及びその製造方法に関す
る。
の４プチドで置換された複素環化合物、その医薬的に受
容し得る塩、そのための中間体及びその製造方法に関す
る。
（従来の技術）
免疫薬理学の比較的新しい分野、特にその免疫調節を扱
う部分は急速な発展を続けている。化学的にはＮ”−［
１−（Ｎ”−Ｌ−スレオニル−Ｌ−リジル）−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−アルギニンとして知られるテトラペプチドの
タフトシ／を含む種々な天然に存在する化合物が研究さ
れた。合成（ブチドグリカン誘導体、特にムラミルジイ
プチドとして知られるものに、より大きな関心が向けら
れた。
う部分は急速な発展を続けている。化学的にはＮ”−［
１−（Ｎ”−Ｌ−スレオニル−Ｌ−リジル）−Ｌ−プロ
リル−Ｌ−アルギニンとして知られるテトラペプチドの
タフトシ／を含む種々な天然に存在する化合物が研究さ
れた。合成（ブチドグリカン誘導体、特にムラミルジイ
プチドとして知られるものに、より大きな関心が向けら
れた。
免疫調節剤、及び特に免疫促進剤として研究された広範
囲の化合物の要約として、デユーカー（Ｄｓｋｇｒ）
外、アニュアル・レポート・オプ・メディシナルーケミ
ストリ−（Ａｎｎｕ、Ｅｔｔｐ、Ｍｅｄ。
囲の化合物の要約として、デユーカー（Ｄｓｋｇｒ）
外、アニュアル・レポート・オプ・メディシナルーケミ
ストリ−（Ａｎｎｕ、Ｅｔｔｐ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｇｒｎ、）、１４巻、１４６〜１６７ページ（１９
７９年）、レデラー（Ｌｇｄｒｇデ）、ジャーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｇｄ、Ｃｈｇ
ｍ、）、２３巻、８１９〜５ｚｓ−ｅ−ジ（１９８０年
）、及びジエーｅクラロベツク（Ｊ、Ｋｒａｌｏｖｇｃ
）、ヱラッグス・オプ・ザ・ツユ−チャー（Ｄｒ％ｇａ
ｏｆｔｈｅ Ｆｔ＆ｔｔｂｒｇ）、８巻、６１５〜６
３８ページ（１９８３年）に関心が向けられた。
７９年）、レデラー（Ｌｇｄｒｇデ）、ジャーナル・オ
ブ・メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｇｄ、Ｃｈｇ
ｍ、）、２３巻、８１９〜５ｚｓ−ｅ−ジ（１９８０年
）、及びジエーｅクラロベツク（Ｊ、Ｋｒａｌｏｖｇｃ
）、ヱラッグス・オプ・ザ・ツユ−チャー（Ｄｒ％ｇａ
ｏｆｔｈｅ Ｆｔ＆ｔｔｂｒｇ）、８巻、６１５〜６
３８ページ（１９８３年）に関心が向けられた。
免疫促進剤ペプチドは多くの特許明細書、に記載された
： セ
１９８１年１月１５日公表のドイツ特許第３，０２４３
５５号におけるＬ−アラニル−アルファーグルタル酸の
Ｎ−アシルジイプチド、 １９８１年２月４日公表の英国特許第２，０５３゜２３
１号及び１９８１年１月８日公表のドイツ特許第３，０
２４，２８１号のそれぞれにおけるＤ−アラニル−Ｌ−
グルタミル部分またはＬ−アラニル−Ｄ−グルタミル部
分を含むテトラ及びインタペプチド、及び １９８１年１月１５日公表のドイツ特許第３，０２４．
３６９号におけるＣ末端アミノ酸がリジンまたはジアミ
ノピメリン酸であるＮ−アシル″″Ｌ−アラニルーガン
マーＤ−グルタミルトリイブチド誘導体、及び １９８０年５月２８日公表の欧州特許第１１，２８３号
におけるＮ−ラクチルアラニル、グルタミル、ジアミノ
ピメリン及びカルボキシメチルアミン成分から成るラク
チルテトラペプチド。
： セ
１９８１年１月１５日公表のドイツ特許第３，０２４３
５５号におけるＬ−アラニル−アルファーグルタル酸の
Ｎ−アシルジイプチド、 １９８１年２月４日公表の英国特許第２，０５３゜２３
１号及び１９８１年１月８日公表のドイツ特許第３，０
２４，２８１号のそれぞれにおけるＤ−アラニル−Ｌ−
グルタミル部分またはＬ−アラニル−Ｄ−グルタミル部
分を含むテトラ及びインタペプチド、及び １９８１年１月１５日公表のドイツ特許第３，０２４．
３６９号におけるＣ末端アミノ酸がリジンまたはジアミ
ノピメリン酸であるＮ−アシル″″Ｌ−アラニルーガン
マーＤ−グルタミルトリイブチド誘導体、及び １９８０年５月２８日公表の欧州特許第１１，２８３号
におけるＮ−ラクチルアラニル、グルタミル、ジアミノ
ピメリン及びカルボキシメチルアミン成分から成るラク
チルテトラペプチド。
その上、式（Ａ）
Ｒ’−ＨＮ−ＣＨ−Ｒ’
（式中、Ｒ１は水素またはアシル基であり、Ｒ２は、中
でも水素、低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、べ／
ジル基であり ＢＳ及びＲ４は各々水素、カルボキシル
基、−ＣＯＮＲ７Ｂ’ （ここでＲ？は水素、任意に
水酸基で置換された低級アルキル基であり、またＲ８は
モノまたはジ低級アルキル基である。）であり、ＲＩ′
は、Ｒ４とＲｓの一つは水素、他はカルボキシル基また
は−ＣＯＮＲ７Ｂ”であることを条件として、水素また
はカルボキシル基であり ＢＳは水素であり、扉は１〜
３、ルは０〜２である。）の免疫促進剤ペプチド、及び
カルボキシル基及びアミノ基が保護されているその誘導
体が、米国特許第４，３１１，６４０号及び第４．３２
２，３４１号、欧州特許出願第２へ４８２号、第５０，
８５６号、第５１，８１２号、第５３，３８８号、第５
５，８４６号及び第５７，４１９号において開示された
。
でも水素、低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、べ／
ジル基であり ＢＳ及びＲ４は各々水素、カルボキシル
基、−ＣＯＮＲ７Ｂ’ （ここでＲ？は水素、任意に
水酸基で置換された低級アルキル基であり、またＲ８は
モノまたはジ低級アルキル基である。）であり、ＲＩ′
は、Ｒ４とＲｓの一つは水素、他はカルボキシル基また
は−ＣＯＮＲ７Ｂ”であることを条件として、水素また
はカルボキシル基であり ＢＳは水素であり、扉は１〜
３、ルは０〜２である。）の免疫促進剤ペプチド、及び
カルボキシル基及びアミノ基が保護されているその誘導
体が、米国特許第４，３１１，６４０号及び第４．３２
２，３４１号、欧州特許出願第２へ４８２号、第５０，
８５６号、第５１，８１２号、第５３，３８８号、第５
５，８４６号及び第５７，４１９号において開示された
。
先行技術に開示されたポリープチドは、上の式における
可変の８４によって占有されている位置に、アミノ酸部
分を含む複素環基を持っていない。
可変の８４によって占有されている位置に、アミノ酸部
分を含む複素環基を持っていない。
１９８４年３月３０日発行のアイブス（Ｉｖｅｓ）ら
。
。
による米国特許出願第５９５，１６９号は、可変のＲ４
が塩基性アミノ酸部分であるポリ（プチドを記述してい
る。
が塩基性アミノ酸部分であるポリ（プチドを記述してい
る。
キタウラ（Ｋｉｔαｕｒａ ）外、ジャーナル・オプ・
メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈａｍ、
）、２５巻、３３５〜３３７ページ（１９８２年）は式
（Ａ）（式中、ルは１、Ｒ１は、ＣＨ，Ｃ０（ＯＨ）
−Ｃｏ −１ＲヱｕＣＩｉ、、Ｒ”及ＵＲ’ Ｉｄ、各
に−ＣＯＯＨ％Ｒ’Ｆｒ−Ｃ０ＮＢＣＨ，Ｃ０ＯＨ，及
び８６はＨである。）の化合物に特徴的な生物学的応答
を引き出し得る最小限の構造としてＮ！−（ガンマ−Ｄ
−グルタミル）−メン−２（Ｌ）、２（Ｄ）−ジアミノ
ピメリン酸を報告している。式（Ａ）の当該化合物はＦ
Ｋ−１５６として知られている。
メデイシナル・ケミストリー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈａｍ、
）、２５巻、３３５〜３３７ページ（１９８２年）は式
（Ａ）（式中、ルは１、Ｒ１は、ＣＨ，Ｃ０（ＯＨ）
−Ｃｏ −１ＲヱｕＣＩｉ、、Ｒ”及ＵＲ’ Ｉｄ、各
に−ＣＯＯＨ％Ｒ’Ｆｒ−Ｃ０ＮＢＣＨ，Ｃ０ＯＨ，及
び８６はＨである。）の化合物に特徴的な生物学的応答
を引き出し得る最小限の構造としてＮ！−（ガンマ−Ｄ
−グルタミル）−メン−２（Ｌ）、２（Ｄ）−ジアミノ
ピメリン酸を報告している。式（Ａ）の当該化合物はＦ
Ｋ−１５６として知られている。
（問題を解決するための手段）
式（１）
の新規の化合物及びその医薬的に受容し得る塩は有効な
免疫促進剤または免疫調節剤、及び抗感染剤である。上
の式において、゛ Ｒは （α）一つのＮ原子、 （６） 二つのＮ原子、 （Ｃ） 一つのＮ及び一つのＯ原子または（ｄｌ
−りのＮ及び一つのＳ原子 を持つ複素環部分から成る群より選ばれる置換されてい
ないまたは置換された５員または６員の複素環部分であ
り、またここで置換基はメチル基、オキソ基、カルボキ
シル基またはカルボ（ＣＩ−％−４アルコキシ）基から
取る群より選ばれ、ＲＩは水素または（Ｃ＋〜、）アル
キル基であり、Ｘは０またＩ／ｉ１〜５の整数であり、
ｙは０またはｌであるが、ｙがＯの場合、当該複素環部
分はＮ原子の位置で−Ｃ〇−基に連結している。
免疫促進剤または免疫調節剤、及び抗感染剤である。上
の式において、゛ Ｒは （α）一つのＮ原子、 （６） 二つのＮ原子、 （Ｃ） 一つのＮ及び一つのＯ原子または（ｄｌ
−りのＮ及び一つのＳ原子 を持つ複素環部分から成る群より選ばれる置換されてい
ないまたは置換された５員または６員の複素環部分であ
り、またここで置換基はメチル基、オキソ基、カルボキ
シル基またはカルボ（ＣＩ−％−４アルコキシ）基から
取る群より選ばれ、ＲＩは水素または（Ｃ＋〜、）アル
キル基であり、Ｘは０またＩ／ｉ１〜５の整数であり、
ｙは０またはｌであるが、ｙがＯの場合、当該複素環部
分はＮ原子の位置で−Ｃ〇−基に連結している。
式（Ｉ）の当該化合物の医薬的に受容し得る塩は、アル
カリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、トリエチ
ルアミン、エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン
塩のような無機または有機塩基の塩、及びメタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素、臭化水素、
リン酸、スルホン酸などのような有機または無機酸によ
る酸性■塩を意味する。
カリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、トリエチ
ルアミン、エタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン
塩のような無機または有機塩基の塩、及びメタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化水素、臭化水素、
リン酸、スルホン酸などのような有機または無機酸によ
る酸性■塩を意味する。
式（１）の化合物を作るアミノ酸部分の立体配置は、当
該化合物の薬理学的活性に関連するので重要である。最
強の活性は前記の式に示した立体化学を持つ式（１）の
化合物において見られる。立体化学は、天然アミノ酸の
それと関連してＤ−またｖｉＬ−と表示する。
該化合物の薬理学的活性に関連するので重要である。最
強の活性は前記の式に示した立体化学を持つ式（１）の
化合物において見られる。立体化学は、天然アミノ酸の
それと関連してＤ−またｖｉＬ−と表示する。
式ｔ１）の好ましい化合物は、Ｒが二つのＮ原子または
一つのＮ及び一つのＯ原子を含む５員または６員の複素
環であるものであり、またｙが１．２が１〜５の整数、
及びＲ１が水素であるそれである。より好ましい化合物
は、ｙが１．２が１〜４、ＲＩが水素及びＲが置換され
た復製環部分である化合物である。特に好ましい化合物
は、ｙが１．２が４、Ｒ１が水素及びＲが５−Ｌ−ヒダ
ントイ／である式（Ｉ）の化合物である。
一つのＮ及び一つのＯ原子を含む５員または６員の複素
環であるものであり、またｙが１．２が１〜５の整数、
及びＲ１が水素であるそれである。より好ましい化合物
は、ｙが１．２が１〜４、ＲＩが水素及びＲが置換され
た復製環部分である化合物である。特に好ましい化合物
は、ｙが１．２が４、Ｒ１が水素及びＲが５−Ｌ−ヒダ
ントイ／である式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で熟練している者に
知られている幾つかの方法のいずれかにより製造される
。その方法はアミノ酸の間のペプチド結合の形成を含ん
でおり、それは、アミン基及びカルボキシル基、及びし
ばしば他の反応性基の存在のため、ある反応を遂行し、
またはそのような反応を容易にするために、前記の基を
保護し、及び／またはそのような基、特にカルボキシル
基を活性化することが必要となる。
知られている幾つかの方法のいずれかにより製造される
。その方法はアミノ酸の間のペプチド結合の形成を含ん
でおり、それは、アミン基及びカルボキシル基、及びし
ばしば他の反応性基の存在のため、ある反応を遂行し、
またはそのような反応を容易にするために、前記の基を
保護し、及び／またはそのような基、特にカルボキシル
基を活性化することが必要となる。
包含される全反応の工程を下記に示す。
（、Ｌ
Ｄ Ｄ（５
） ＜６）Ｌ
Ｄ＜８）（
９） ＯＤ （９） （１０）
’ρ Ｚ＝Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニルＢＳＡ＝ビス−
トリメチルシリルアセタミドＣＭＥＣ−１−シクロヘキ
シル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド＝
メノーｐ−トルエンスルホナート ＨＯ８，、ｍＮ−ヒドロキシスクシンイミドＮＭＭ−Ｎ
−メチルモルホリン ｎ、ｚ％ｙ及びＲはこの中で定義した通りＤＣＣ−ジシ
クロへキシルカルボジイミド上の反応の順序から明らか
なように、式（１）の化合物を作るアミノ酸はアシル化
されたグルタミン酸をジアミノピメリン酸−リジン（ま
たは塩基性アミノ酸）ジイプチド部分に結合させること
により製造される。トリ（プチドを生産するために個々
のアミノ酸を結合させる順序は重要ではない。
） ＜６）Ｌ
Ｄ＜８）（
９） ＯＤ （９） （１０）
’ρ Ｚ＝Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニルＢＳＡ＝ビス−
トリメチルシリルアセタミドＣＭＥＣ−１−シクロヘキ
シル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド＝
メノーｐ−トルエンスルホナート ＨＯ８，、ｍＮ−ヒドロキシスクシンイミドＮＭＭ−Ｎ
−メチルモルホリン ｎ、ｚ％ｙ及びＲはこの中で定義した通りＤＣＣ−ジシ
クロへキシルカルボジイミド上の反応の順序から明らか
なように、式（１）の化合物を作るアミノ酸はアシル化
されたグルタミン酸をジアミノピメリン酸−リジン（ま
たは塩基性アミノ酸）ジイプチド部分に結合させること
により製造される。トリ（プチドを生産するために個々
のアミノ酸を結合させる順序は重要ではない。
この中に示した実施例においては、幾つかの保護基及び
活性基が特別に例示されている。、しかしながら、当該
技術分野において熟練している者は他の保護基または活
性基を使用できることを認識するであろう。実際の保護
基は、必要な試薬の入手のｃｉ］’ Ｄ性、保護された
化合物の溶解性に対するその影響、脱離の容易性及びそ
の使用によって、例えばその選択性またはその除去が影
響され得る他の基の存在に大きく依存して選択される。
活性基が特別に例示されている。、しかしながら、当該
技術分野において熟練している者は他の保護基または活
性基を使用できることを認識するであろう。実際の保護
基は、必要な試薬の入手のｃｉ］’ Ｄ性、保護された
化合物の溶解性に対するその影響、脱離の容易性及びそ
の使用によって、例えばその選択性またはその除去が影
響され得る他の基の存在に大きく依存して選択される。
例えば、多くの反応においてアミノ基及び／またはカル
ボキシル基を保護することが必要であるか、少なくとも
望ましい。ペプチド合成のために選ばれる反応経路は、
再生されたアミノ基またはカルボキシル基において更に
反応を可能とするために、当該保護基の一つまたは他の
または双方の除去、すなわち使用した保護基が可逆的で
あり、また多くの場合、相互に独立して除去し得ること
が要求される。その上、与えられたアミン基の保護基の
選択は全反応工程中における当該アミノ基の役割に依存
する。様々な不安定性の水準を持つ、すなわち除去の容
易なアミノ保護基が使用されるであろう。カルボキシル
保護基についても同様のことが言える。そのような基は
当該技術分野で知られているものであり、ボダンスキ−
（Ｂｏｍｎｓｋ’／）外、” ＜ ７’タイド・シンセ
シス”（ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｇｓｉｓ）、第２版
（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（，１０にｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｔｔ）、二ニー・ヨーク（Ｎ、乙
）１９８１年刊）；グリーン（Ｇｒｅｅｔｓａ入“プロ
テクテイブ・グループス・イ／・オルガニック・シンセ
シス” （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
□ｒｇａｎｉｃ Ｓ’／ｎｔｈｅｓｉｓ）、（ジョ／・
ウィリー−７ンド・す／ズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉ１ｇ’Ｊ
＆ ５ｏｎｓ）、二ニー・ヨーク（Ｎ、乙）１９８１年
刊）；マツコミ−（ＭＣＯｒｎｉ ｅ ）、−ブロテク
テイプ・グループス・イン・オルガニック・ケミストリ
ー（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｗｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｒｎｉｓｔｒｙ）（プレナＡ−プレス
（Ｐｌｓｎｕｒｎ Ｐｒｅｓｓ）、 ニュー−ヨーク（
Ｎ、乙）１９７３年刊）：及びシェパード（５ｈｅｐｐ
岬ｄ）ｓ”コンプリへ／シブ・オルガニック・ケミスト
リー、ザ・シンセシス・アンド・リアクションズ・オブ
・オルガニック・コンバウンズ（Ｃｏｒｎｐｒａｈｇｎ
ｓｔｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃんｅｍｉｓｔｒｙ、
ｒんｅＳ’１ｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｒＬｄｓ）
（イー・ハスラム（Ｅ、Ｈａｓｌｘｒｎ）編、＜ｈガモ
７−プレｘ （Ｐｔｔｒｇａｒｎｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、
二二−・ヨーク（Ｎ、Ｙ、）１９７９年刊〕、２３．６
部、３２１〜３３９ページに関心が向けられている。
ボキシル基を保護することが必要であるか、少なくとも
望ましい。ペプチド合成のために選ばれる反応経路は、
再生されたアミノ基またはカルボキシル基において更に
反応を可能とするために、当該保護基の一つまたは他の
または双方の除去、すなわち使用した保護基が可逆的で
あり、また多くの場合、相互に独立して除去し得ること
が要求される。その上、与えられたアミン基の保護基の
選択は全反応工程中における当該アミノ基の役割に依存
する。様々な不安定性の水準を持つ、すなわち除去の容
易なアミノ保護基が使用されるであろう。カルボキシル
保護基についても同様のことが言える。そのような基は
当該技術分野で知られているものであり、ボダンスキ−
（Ｂｏｍｎｓｋ’／）外、” ＜ ７’タイド・シンセ
シス”（ＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｇｓｉｓ）、第２版
（ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（，１０にｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ＆ ５ｏｎｔｔ）、二ニー・ヨーク（Ｎ、乙
）１９８１年刊）；グリーン（Ｇｒｅｅｔｓａ入“プロ
テクテイブ・グループス・イ／・オルガニック・シンセ
シス” （Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
□ｒｇａｎｉｃ Ｓ’／ｎｔｈｅｓｉｓ）、（ジョ／・
ウィリー−７ンド・す／ズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉ１ｇ’Ｊ
＆ ５ｏｎｓ）、二ニー・ヨーク（Ｎ、乙）１９８１年
刊）；マツコミ−（ＭＣＯｒｎｉ ｅ ）、−ブロテク
テイプ・グループス・イン・オルガニック・ケミストリ
ー（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｗｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｒｎｉｓｔｒｙ）（プレナＡ−プレス
（Ｐｌｓｎｕｒｎ Ｐｒｅｓｓ）、 ニュー−ヨーク（
Ｎ、乙）１９７３年刊）：及びシェパード（５ｈｅｐｐ
岬ｄ）ｓ”コンプリへ／シブ・オルガニック・ケミスト
リー、ザ・シンセシス・アンド・リアクションズ・オブ
・オルガニック・コンバウンズ（Ｃｏｒｎｐｒａｈｇｎ
ｓｔｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃんｅｍｉｓｔｒｙ、
ｒんｅＳ’１ｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｒｅａｃｔｉｏ
ｎｓ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｒＬｄｓ）
（イー・ハスラム（Ｅ、Ｈａｓｌｘｒｎ）編、＜ｈガモ
７−プレｘ （Ｐｔｔｒｇａｒｎｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、
二二−・ヨーク（Ｎ、Ｙ、）１９７９年刊〕、２３．６
部、３２１〜３３９ページに関心が向けられている。
通常のアミノ及びカルボキシル保護基は当該技術分野で
熟練している者に知られているものである。決してそれ
らのみに限定するものではないが、代表的なアミノ保護
基は、ベンジルオキシカルボニル基；ヘンシル基、トリ
チル基、ベンズヒドリル基及び４−二トロペ／ジル基の
ような置換はれたまたは置換されていないアラルキル基
：ベンジリデ／基：フェニルチオ基、ニトロフェニルチ
オ基及びトリクロロフェニルチオ基のようなアリールチ
オ基ニジメチルホスホリル基及びＯ１Ｏ〜ジベンジルホ
スホリル基のようなホスホリル誘導体ニトリメチルシリ
ル基のようなトリアルキルシリル誘導体；及び米国特許
第４．３２２．３４１号に記載はれている他の基及びそ
の中で参考例に統合されている基のような基である。よ
り好ましいアミノ保護基はベンジルオキシカルボニル基
である。与えられたアミノ基に前記の基を置換する方法
はよく仰られている。一般に、それらは適当なアミノ化
合物を反応に不活性な溶媒、例えば水、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン中で、塩基（ｌａ受容剤）、例えば
水が溶媒の場合は水酸化ナトリウムまたはカリウム、ま
た有機溶媒を使用している場合はＣ１−４トリアルキル
アミ／及びピリジ／のような第三アミノの存在下で、塩
化ベンジルオキシカルボニル（ベンジルクロロホルマー
ト）テアシル化することから成る。水性溶媒系を使用し
ている場合は、反応液のｐＨを約ｐＨ８〜１０、及びよ
り好ましくはｐＨ９に保持する。代りに、反応剤すなわ
ちアミノ基が保護されるべき化合物が塩基性基を含む場
合は、該化合物が酸受容剤の役割を果すことができる。
熟練している者に知られているものである。決してそれ
らのみに限定するものではないが、代表的なアミノ保護
基は、ベンジルオキシカルボニル基；ヘンシル基、トリ
チル基、ベンズヒドリル基及び４−二トロペ／ジル基の
ような置換はれたまたは置換されていないアラルキル基
：ベンジリデ／基：フェニルチオ基、ニトロフェニルチ
オ基及びトリクロロフェニルチオ基のようなアリールチ
オ基ニジメチルホスホリル基及びＯ１Ｏ〜ジベンジルホ
スホリル基のようなホスホリル誘導体ニトリメチルシリ
ル基のようなトリアルキルシリル誘導体；及び米国特許
第４．３２２．３４１号に記載はれている他の基及びそ
の中で参考例に統合されている基のような基である。よ
り好ましいアミノ保護基はベンジルオキシカルボニル基
である。与えられたアミノ基に前記の基を置換する方法
はよく仰られている。一般に、それらは適当なアミノ化
合物を反応に不活性な溶媒、例えば水、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン中で、塩基（ｌａ受容剤）、例えば
水が溶媒の場合は水酸化ナトリウムまたはカリウム、ま
た有機溶媒を使用している場合はＣ１−４トリアルキル
アミ／及びピリジ／のような第三アミノの存在下で、塩
化ベンジルオキシカルボニル（ベンジルクロロホルマー
ト）テアシル化することから成る。水性溶媒系を使用し
ている場合は、反応液のｐＨを約ｐＨ８〜１０、及びよ
り好ましくはｐＨ９に保持する。代りに、反応剤すなわ
ちアミノ基が保護されるべき化合物が塩基性基を含む場
合は、該化合物が酸受容剤の役割を果すことができる。
アシル基、ＣＨ８（ＣＨ，）、Ｃｏは、グルタミン酸反
応剤（上記工程の化合物９）中へ、反応に不活性な溶媒
中で当該グルタミン酸を適当な酸塩化物または臭化物と
反応させることにより導入される。
応剤（上記工程の化合物９）中へ、反応に不活性な溶媒
中で当該グルタミン酸を適当な酸塩化物または臭化物と
反応させることにより導入される。
好ましい条件は水性系、例えば水性アセトンでｐＨ９，
０であり、ｐＨは水酸化ナトリウムまたはカリウムのよ
うな適当な塩基の添加により８．５〜９．０に保つ。ま
た、非水性溶媒も使用することができる。しかしながら
、そのような場合は有機溶媒、より好ましくはトリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのよう
な第三アミンが塩基として愛用される。
０であり、ｐＨは水酸化ナトリウムまたはカリウムのよ
うな適当な塩基の添加により８．５〜９．０に保つ。ま
た、非水性溶媒も使用することができる。しかしながら
、そのような場合は有機溶媒、より好ましくはトリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのよう
な第三アミンが塩基として愛用される。
もちろん、アシル化は適当な酸無水物（単純または混成
の）を用いて標準的な方法で達成することもできる。、
￥水物をこのアシル化工程に使用する時は、特に低分子
址のカルボン酸から得られる混成無水物、及び特に混成
カルボキシル−カルボニル噸水物が好ましい。
の）を用いて標準的な方法で達成することもできる。、
￥水物をこのアシル化工程に使用する時は、特に低分子
址のカルボン酸から得られる混成無水物、及び特に混成
カルボキシル−カルボニル噸水物が好ましい。
アシル基の性質は本発明にとって臨界的ではなく、２〜
７個の炭素原子を持つアシル基は本発明において充分に
使用できる。ヘプタノイル基、ＣＨｓ（ＣＨｚ）ｓＣＯ
−けｙが０またはＲがヒダントイｙ部分である式（１）
の化合物に関しては特に好ましい基である。
７個の炭素原子を持つアシル基は本発明において充分に
使用できる。ヘプタノイル基、ＣＨｓ（ＣＨｚ）ｓＣＯ
−けｙが０またはＲがヒダントイｙ部分である式（１）
の化合物に関しては特に好ましい基である。
式＋１１化合物において変動ｏＴ能なＲＩもまた臨界的
ではな欠、４個の炭素原子までの範囲のアルキル基を持
つことができる。しかしながら、反応剤の入手の５ＪＩ
性の観点から、Ｒ１が水素またはＣ８−！アルキル基で
ある化合物が好ましい。
ではな欠、４個の炭素原子までの範囲のアルキル基を持
つことができる。しかしながら、反応剤の入手の５ＪＩ
性の観点から、Ｒ１が水素またはＣ８−！アルキル基で
ある化合物が好ましい。
代表的なカルホキクル基の保護基は、トリアルキルシリ
ルエステル、トリハロシリルエステル及びハロアルキル
シリルエステルを含むシリルエステル： Ｃ１−４アル
キル基、特にｔ−ブチル基のようなあるヒドロカルビル
エステル：ベンジル及び置換されたベンジルエステル、
べ／ズヒドリル及びトリチルエステル：フェナシル及び
フタルイミドメチルエステル：クロロメチル、２，２．
２−）リクロロエチル、シアノメチルのようなある置換
された辷ドロカルビルエステル；テトラヒドロヒラニル
エステル；メトキシメチルエステル；メチルチオメチル
エステル；Ｒｏが上に開示したようなアミノ保護基、特
にベンジルオキシカルボニル基である一ＣＯＮＨ−ＮＨ
Ｒ０のような保護されたカルバゾイル基；及び米国特許
第４，３２２，３４１号に記載されている他のもの及び
その中で参考例に統合されているもののような種々のエ
ステルである。より好ましいカルボキシル保護基ＦｉＲ
ｏがぺンジルオキシカルボニル基である一ＣＯＮＨ−Ｎ
ｔｆＲ０であり、Ｏ”ｉ■＝ｂのより好ましい基はペン
ジルオキシ力ルポニル力ルバシドとして表わされる。高
度に好ましいカルボキシル保護基はベンジル基である。
ルエステル、トリハロシリルエステル及びハロアルキル
シリルエステルを含むシリルエステル： Ｃ１−４アル
キル基、特にｔ−ブチル基のようなあるヒドロカルビル
エステル：ベンジル及び置換されたベンジルエステル、
べ／ズヒドリル及びトリチルエステル：フェナシル及び
フタルイミドメチルエステル：クロロメチル、２，２．
２−）リクロロエチル、シアノメチルのようなある置換
された辷ドロカルビルエステル；テトラヒドロヒラニル
エステル；メトキシメチルエステル；メチルチオメチル
エステル；Ｒｏが上に開示したようなアミノ保護基、特
にベンジルオキシカルボニル基である一ＣＯＮＨ−ＮＨ
Ｒ０のような保護されたカルバゾイル基；及び米国特許
第４，３２２，３４１号に記載されている他のもの及び
その中で参考例に統合されているもののような種々のエ
ステルである。より好ましいカルボキシル保護基ＦｉＲ
ｏがぺンジルオキシカルボニル基である一ＣＯＮＨ−Ｎ
ｔｆＲ０であり、Ｏ”ｉ■＝ｂのより好ましい基はペン
ジルオキシ力ルポニル力ルバシドとして表わされる。高
度に好ましいカルボキシル保護基はベンジル基である。
保護されたアミノ基及びカルボキシル基は、当該技術分
野で熟練している者に知られている方法により保護はれ
ていないアミノへ及びカルボキシル基に変換される。ア
ミノ基及びカルボキシル基（保護されたカルバゾイル基
の一部として）のより好ましい保護基であるベンジルオ
キシカルボニル基及びベンジル基は、パラジウム上、特
に／イラジウムー炭素上での接触的水素添加により除去
される。代りの方法として、当該保護基はトリフルオル
酢酸中のトリフルオルメタンスルホン酸により、またア
ルキル化を抑１１１Ｊするためにアニソールの存在下で
除去される。
野で熟練している者に知られている方法により保護はれ
ていないアミノへ及びカルボキシル基に変換される。ア
ミノ基及びカルボキシル基（保護されたカルバゾイル基
の一部として）のより好ましい保護基であるベンジルオ
キシカルボニル基及びベンジル基は、パラジウム上、特
に／イラジウムー炭素上での接触的水素添加により除去
される。代りの方法として、当該保護基はトリフルオル
酢酸中のトリフルオルメタンスルホン酸により、またア
ルキル化を抑１１１Ｊするためにアニソールの存在下で
除去される。
メン−ジアミノピメリン酸−ジベンジルオキシカルバニ
ルカルバジド（下記の実施例３の生産物）から一つのベ
ンジルオキシカルボニルカルバジド保護基のス択的な除
去は、ロイシンアミノペプチダーゼにより好便に達成さ
れる。反応は水性溶媒、特に水及び水と混和しやすい溶
媒（Ｃ＋−４アルカノール、テトラしドロフラン、ジオ
キサ／のような）の混液中、アルカリ性、好ましくは８
−１０のｐＨ域、より好ましくは８．５において実施さ
れる。
ルカルバジド（下記の実施例３の生産物）から一つのベ
ンジルオキシカルボニルカルバジド保護基のス択的な除
去は、ロイシンアミノペプチダーゼにより好便に達成さ
れる。反応は水性溶媒、特に水及び水と混和しやすい溶
媒（Ｃ＋−４アルカノール、テトラしドロフラン、ジオ
キサ／のような）の混液中、アルカリ性、好ましくは８
−１０のｐＨ域、より好ましくは８．５において実施さ
れる。
与えられた反応を促進する手段としてのカルボキシル基
の活性化は、当該技術分野において熟練した者に知られ
ている方法である。特にこの中で記載した反応工程にお
いて有用なものは、無水物、特に環状無水物の使用、及
び共にペプチド合成に使用されるＮ−ヒドロキシフタル
イミド及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドから得られる
活性化されたエステルの便用である。
の活性化は、当該技術分野において熟練した者に知られ
ている方法である。特にこの中で記載した反応工程にお
いて有用なものは、無水物、特に環状無水物の使用、及
び共にペプチド合成に使用されるＮ−ヒドロキシフタル
イミド及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドから得られる
活性化されたエステルの便用である。
ここに記載した反応工程において、式（２）及び（６）
の中間体化合物はアルファ位が置換されているグリシン
部分を含み、また好便にそれぞれ式（３）及び（７）の
２．５−オキサゾリジンジオン誘導体（Ｎ−カルボキシ
無水物）に変換される。それらは式（２）及び（６）の
アミノ酸前駆物質をｐｃ ｉ、または５ＯＣ６ｔのよう
な試薬と反応ざぜることにより形成される。
の中間体化合物はアルファ位が置換されているグリシン
部分を含み、また好便にそれぞれ式（３）及び（７）の
２．５−オキサゾリジンジオン誘導体（Ｎ−カルボキシ
無水物）に変換される。それらは式（２）及び（６）の
アミノ酸前駆物質をｐｃ ｉ、または５ＯＣ６ｔのよう
な試薬と反応ざぜることにより形成される。
活性化されたＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル〔
例えば式（１０）及び（１２） ）はその活性化された
エステル基におけるその淡の反応を促進する。
例えば式（１０）及び（１２） ）はその活性化された
エステル基におけるその淡の反応を促進する。
熟練した技術者が認識しているように、他の活性基を使
用することもできる。特に興味のある基はＮ−ヒドロキ
シフタルイミドであり、この基ＦｉＮ−ヒドロキクスク
シンイミド基におけると同様に使用される。いづれの場
合も、脱水性カップリング剤が活性化されたエステルを
形成させるために使用される。そのようなカップリング
剤の代表例ｕ、１−シクロへキシル−３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド＝メソーｐ−トルエンスル
ホナート、ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、ＩＩ
’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸、エ
トキシアセチレン、ジフェニルケテン及びＮ−エチル−
５−フェニルインキサシリン−３′−スルホナートであ
る。そのようなカップリング剤を使用する反応条件は、
文献によく記載されている。一般に、それらは反応に不
活性な溶媒の使用及び周辺温度から１００℃までの温度
からなる。上に述べたカルボジイミド試薬は、それらが
周辺の反応温度を使用することを許容し、所望のエステ
ルを満足すべき収率で得られることより好ましい。
用することもできる。特に興味のある基はＮ−ヒドロキ
シフタルイミドであり、この基ＦｉＮ−ヒドロキクスク
シンイミド基におけると同様に使用される。いづれの場
合も、脱水性カップリング剤が活性化されたエステルを
形成させるために使用される。そのようなカップリング
剤の代表例ｕ、１−シクロへキシル−３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド＝メソーｐ−トルエンスル
ホナート、ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、ＩＩ
’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ−（３−ジメチルア
ミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸、エ
トキシアセチレン、ジフェニルケテン及びＮ−エチル−
５−フェニルインキサシリン−３′−スルホナートであ
る。そのようなカップリング剤を使用する反応条件は、
文献によく記載されている。一般に、それらは反応に不
活性な溶媒の使用及び周辺温度から１００℃までの温度
からなる。上に述べたカルボジイミド試薬は、それらが
周辺の反応温度を使用することを許容し、所望のエステ
ルを満足すべき収率で得られることより好ましい。
式（１３）の最終生産物は、式（１１）または式（１２
）の化合物から当該化合物を適当なアミンＨ［＃（Ｒ”
）（ＣＢ、）、）、−ＲＣＲ，Ｒ１、Ｘ及びｙは上で定
義した通りである。）と反応させることにより容易に製
造される。式（１２）の化合物との反応は、上に列挙し
たようなカップリング剤の存在下で、また反応に不活性
な溶媒中で０〜３０℃で実施される。一般にアミン反応
体と等モルの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを反応
に添加することは所望の網金生産物の収率な改善するの
に役立つ。
）の化合物から当該化合物を適当なアミンＨ［＃（Ｒ”
）（ＣＢ、）、）、−ＲＣＲ，Ｒ１、Ｘ及びｙは上で定
義した通りである。）と反応させることにより容易に製
造される。式（１２）の化合物との反応は、上に列挙し
たようなカップリング剤の存在下で、また反応に不活性
な溶媒中で０〜３０℃で実施される。一般にアミン反応
体と等モルの１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを反応
に添加することは所望の網金生産物の収率な改善するの
に役立つ。
式（１２）の活性化されたエステルの式（１３）の最終
生産物への変換は、一般に当該アミン反応体の１モル当
す約０．１〜０．２モルの１−ヒドロキシベンゾ） Ｉ
Ｊアゾールの存在下で、前記の活性化されたエステルを
適当な上で定義したアミンＨ（Ｎ（Ｒす（ＣＨｘ ）ｚ
）ｙ −Ｒと反応に不活性な溶媒中で０〜３０℃で反
応させることにより達成される。
生産物への変換は、一般に当該アミン反応体の１モル当
す約０．１〜０．２モルの１−ヒドロキシベンゾ） Ｉ
Ｊアゾールの存在下で、前記の活性化されたエステルを
適当な上で定義したアミンＨ（Ｎ（Ｒす（ＣＨｘ ）ｚ
）ｙ −Ｒと反応に不活性な溶媒中で０〜３０℃で反
応させることにより達成される。
このようにして得られた保護された式（１３）の化合物
は、次いで公知の方法によりカルボキシル及びアミノ保
護基を除去するために、酢酸水溶液中、パラジウム−炭
素上で水素添加を受けるか、またはトリフルオロメタン
スルホン酸と反応させる。
は、次いで公知の方法によりカルボキシル及びアミノ保
護基を除去するために、酢酸水溶液中、パラジウム−炭
素上で水素添加を受けるか、またはトリフルオロメタン
スルホン酸と反応させる。
式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容し得る塩は、その溶液
、より好ましくは水溶液を上に列挙したような塩基また
は酸の、一般には化学量論的な量と処理することにより
得られる。塩は蒸発または沈殿 −により単離される
。
、より好ましくは水溶液を上に列挙したような塩基また
は酸の、一般には化学量論的な量と処理することにより
得られる。塩は蒸発または沈殿 −により単離される
。
（作用）
本発明の化合物は、人間を含む補乳動物において、種々
な病原性微生物、特にダラム陰性細菌によって引き起さ
れる病気の臨床的及び治療的処理のための薬剤として有
用である。それらはまた、存在するまたは臨床的に誘導
される免疫抑制のために、感染の危険が増加している人
間を含む哺乳動物における免疫促進剤としても有用であ
る。
な病原性微生物、特にダラム陰性細菌によって引き起さ
れる病気の臨床的及び治療的処理のための薬剤として有
用である。それらはまた、存在するまたは臨床的に誘導
される免疫抑制のために、感染の危険が増加している人
間を含む哺乳動物における免疫促進剤としても有用であ
る。
チャールズ・リバー・ブリーディング・ラボラド リー
（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎ
ｇ Ｌａｂｏｒａｔｏ−ｒｙ）から入手したＣ３Ｈ／
Ｈｅ Ｎ雄のマウスを使用する試験方法を以下に示す
。マウスを使用５日前に馴化し、次いで供試化合物及び
プラセボ（無発熱物食塩水）の徨々な希釈液（１０，１
及び０．１■／ｋｇ）の０．２１７の液量を用いて、皮
下または経口により処理した。処理条件は利用する感染
菌によって異ナリ、クレブシェラ・ニューモニエ−（Ｋ
ｌｅｂｓｉｔｔｌｌａ ｐｎｓｗｒｎｏｎｉａｅ ）に
ついては攻撃前−エールギノサ（Ｐｓｓｕｄｏｒｎｏｎ
ａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）については攻撃前６日
、５日、４８及１日に行った。政事はケー・ニューモニ
エ−（Ｋ、ｐｖ鼎ｏ ｎ１ａｅ ）の場合は臀部の筋肉
内に、イー・コ’）（Ｅ、ｃｏｌｉ）及びピー・エール
ギノサ（Ｐ、ａｇｒｕｇｉｎｏｓａ）の場合は腹腔内に
投与した。攻撃には０．２１１Ｌｔの液量を用後に、ま
た他の二つの微生物で攻撃した場合は３日後に死亡率を
記録した。
（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｂｒｅｅｄｉｎ
ｇ Ｌａｂｏｒａｔｏ−ｒｙ）から入手したＣ３Ｈ／
Ｈｅ Ｎ雄のマウスを使用する試験方法を以下に示す
。マウスを使用５日前に馴化し、次いで供試化合物及び
プラセボ（無発熱物食塩水）の徨々な希釈液（１０，１
及び０．１■／ｋｇ）の０．２１７の液量を用いて、皮
下または経口により処理した。処理条件は利用する感染
菌によって異ナリ、クレブシェラ・ニューモニエ−（Ｋ
ｌｅｂｓｉｔｔｌｌａ ｐｎｓｗｒｎｏｎｉａｅ ）に
ついては攻撃前−エールギノサ（Ｐｓｓｕｄｏｒｎｏｎ
ａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ）については攻撃前６日
、５日、４８及１日に行った。政事はケー・ニューモニ
エ−（Ｋ、ｐｖ鼎ｏ ｎ１ａｅ ）の場合は臀部の筋肉
内に、イー・コ’）（Ｅ、ｃｏｌｉ）及びピー・エール
ギノサ（Ｐ、ａｇｒｕｇｉｎｏｓａ）の場合は腹腔内に
投与した。攻撃には０．２１１Ｌｔの液量を用後に、ま
た他の二つの微生物で攻撃した場合は３日後に死亡率を
記録した。
培養の調製
ケー・ニューモニエー二培養を純化のため、凍結血液保
存から脳心臓浸出液（ｂｒａｉｎ Ａｇαデｔｉｎｆｓ
ｓｉｏｎ ） （Ｂ ＨＩ ）寒天に塗りつけた。１８
時間の平板培養から３個のコロニーを釣り上げ、９罰の
ＢＨＩ液体培地に接種した。液体培養を回転振とう機上
で、３７℃で２時間増殖させ、その０．２ｄを数本のＢ
ＨＩ寒天斜面上に塗りつけた。
存から脳心臓浸出液（ｂｒａｉｎ Ａｇαデｔｉｎｆｓ
ｓｉｏｎ ） （Ｂ ＨＩ ）寒天に塗りつけた。１８
時間の平板培養から３個のコロニーを釣り上げ、９罰の
ＢＨＩ液体培地に接種した。液体培養を回転振とう機上
で、３７℃で２時間増殖させ、その０．２ｄを数本のＢ
ＨＩ寒天斜面上に塗りつけた。
３７℃で１８時間保った後、斜面をＥＨＩ培地で洗浄し
、培養の密度をスイクトロニツク（ｓｐｅｃｔｒｏ−ｎ
ｉｃ）２０を用いて調節し、マウスにＬＤｌｏｏの攻撃
水準（約２５０ＣＦＵ／マウス）を達成するように希釈
した〔ＣＦＵ−コロニー・フォーミング・ユニツツ（ｃ
ｏｌｏｎｙ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔｓ）〕。
、培養の密度をスイクトロニツク（ｓｐｅｃｔｒｏ−ｎ
ｉｃ）２０を用いて調節し、マウスにＬＤｌｏｏの攻撃
水準（約２５０ＣＦＵ／マウス）を達成するように希釈
した〔ＣＦＵ−コロニー・フォーミング・ユニツツ（ｃ
ｏｌｏｎｙ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔｓ）〕。
イー・コリまたはピー・エールギノサ：培養を純化する
ため、凍結血液保存からＢＨＩ寒天平板の表面に塗りつ
けた。−夜定温に保った後、数個のコロニーを２５０罰
エルレンマイヤーフラスコに入れた１００ｄのディフコ
・ニュトリエ／ト（Ｄｉｆｃｏ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ）
寒天に接種した。ニュー・ブランズウィック（Ｎｅｗ
Ｂｒｘｎｓｗｉｃｋ ）回転振とう機上で、３０℃に１
８時間保った後、９０ｍの新鮮なニュトリエント液体培
地中に１：１０の希釈を行った。培養を３０℃で３時間
保ち（回転徹とう機、２００回転／分）、密度をスイク
トロニツク２０を用いて７８％に調節し、そしてマウス
に腹腔内注射の場合、ＬＤ９０を達成するようにＢＨＩ
培地中で希釈した。
ため、凍結血液保存からＢＨＩ寒天平板の表面に塗りつ
けた。−夜定温に保った後、数個のコロニーを２５０罰
エルレンマイヤーフラスコに入れた１００ｄのディフコ
・ニュトリエ／ト（Ｄｉｆｃｏ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ）
寒天に接種した。ニュー・ブランズウィック（Ｎｅｗ
Ｂｒｘｎｓｗｉｃｋ ）回転振とう機上で、３０℃に１
８時間保った後、９０ｍの新鮮なニュトリエント液体培
地中に１：１０の希釈を行った。培養を３０℃で３時間
保ち（回転徹とう機、２００回転／分）、密度をスイク
トロニツク２０を用いて７８％に調節し、そしてマウス
に腹腔内注射の場合、ＬＤ９０を達成するようにＢＨＩ
培地中で希釈した。
人間における抗感染剤または免疫促進剤として使用する
とき、本発明の化合物は、一般に組成物の形態で経口、
皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内の経路で好梗に投与
される。このような組成物は、選ばれた投与経路及び標
準の製剤技術に基づいて選択された医薬用担体を含む。
とき、本発明の化合物は、一般に組成物の形態で経口、
皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内の経路で好梗に投与
される。このような組成物は、選ばれた投与経路及び標
準の製剤技術に基づいて選択された医薬用担体を含む。
例えばそれらはデンプン、乳糖、ある種の粘土のような
賦形剤を含む錠剤、丸剤、粉末または顆粒の形で投与す
ることができる。それらは同じまたは同等の賦形剤と混
合したカプセルの形で投与することができる。また、そ
れらは着香料及び着色剤を含むことのできる経口用の懸
濁液、溶液、乳濁液、シロップ及びエリキシル剤の形で
投与することもできる。
賦形剤を含む錠剤、丸剤、粉末または顆粒の形で投与す
ることができる。それらは同じまたは同等の賦形剤と混
合したカプセルの形で投与することができる。また、そ
れらは着香料及び着色剤を含むことのできる経口用の懸
濁液、溶液、乳濁液、シロップ及びエリキシル剤の形で
投与することもできる。
本発明の治療薬の経口投与のためには、多くの場合、約
５０ないし約５００ｍ９を含有する錠剤またはカプセル
が適当である。
５０ないし約５００ｍ９を含有する錠剤またはカプセル
が適当である。
医師は個々の患者にとって最も適当な投与量を決定する
が、それは患者個有の年令、体重及び応答、及び投与径
路により異なるものである。しかしながら、一般に成人
の最初の投与ｆｉ：は、−回または分割投与で１日当り
約２〜１００ｍ９７に９の範囲とすることができる。好
ましい経口投与量の範囲は約１０〜約３００ ｍ９／Ｈ
７日である。好ましい非経口的投与量は約１．０〜約１
ｏｏｍｇ／ＩＣ９／日であり、より好ましい範囲は約０
．１〜約２０〜／匈／日である。
が、それは患者個有の年令、体重及び応答、及び投与径
路により異なるものである。しかしながら、一般に成人
の最初の投与ｆｉ：は、−回または分割投与で１日当り
約２〜１００ｍ９７に９の範囲とすることができる。好
ましい経口投与量の範囲は約１０〜約３００ ｍ９／Ｈ
７日である。好ましい非経口的投与量は約１．０〜約１
ｏｏｍｇ／ＩＣ９／日であり、より好ましい範囲は約０
．１〜約２０〜／匈／日である。
本発明はまた、この中で記載した化合物をこの中で開示
した用途に使用するために価値がある単位投与量形傳を
含む医薬組成物も提供する。投与量形態は、前に述べた
ように個別の用途に有効な毎日の投与量を達成するため
に１回また榎数回投与で与えることができる。
した用途に使用するために価値がある単位投与量形傳を
含む医薬組成物も提供する。投与量形態は、前に述べた
ように個別の用途に有効な毎日の投与量を達成するため
に１回また榎数回投与で与えることができる。
（実施例）
２２００ｍｊの水中、２０９．４ ｇＣ１，１モル）の
メソ−ジアミノピメリン酸の溶液を２Ｎ水酸化ナトリウ
ムでｐＨ９，０に塩基性化し、水浴中で１０℃に冷却し
、これに３０分間にわたって４５０．５、ｐ （２，６
４モル）のクロロギ酸ベンジルを添加した。添加してい
る間、ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムで９．０に保った。
メソ−ジアミノピメリン酸の溶液を２Ｎ水酸化ナトリウ
ムでｐＨ９，０に塩基性化し、水浴中で１０℃に冷却し
、これに３０分間にわたって４５０．５、ｐ （２，６
４モル）のクロロギ酸ベンジルを添加した。添加してい
る間、ｐＨを２Ｎ水酸化ナトリウムで９．０に保った。
２５時間後、溶液を１１７ツトルの酢酸エチルで３回抽
出した。抽出液を合併し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、濃縮し、得られた油状物を室温で９２０ｇの
クロロホルムから結晶化して１７０ｇ（３４％）の標記
化合物を得た。ｍｐ１２９〜１３３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）
２７００．１７２０．１６００ｍ Ｆ ；ＮＭＲ（
Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．１〜７．４ （ｍ 、 ｌ Ｏ
Ｈ）、５．２ （ｓ 、 ４Ｍ） ４．０〜４．２ （
ｍ 、 ２Ｈ）、１．２〜１．６（ｍ、６Ｈ）：（α］
０＝ ０−０ （Ｃ＝ １．２ ＭｅＯＨ）。
出した。抽出液を合併し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、濃縮し、得られた油状物を室温で９２０ｇの
クロロホルムから結晶化して１７０ｇ（３４％）の標記
化合物を得た。ｍｐ１２９〜１３３℃ ＩＲ（ＫＢｒ）
２７００．１７２０．１６００ｍ Ｆ ；ＮＭＲ（
Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．１〜７．４ （ｍ 、 ｌ Ｏ
Ｈ）、５．２ （ｓ 、 ４Ｍ） ４．０〜４．２ （
ｍ 、 ２Ｈ）、１．２〜１．６（ｍ、６Ｈ）：（α］
０＝ ０−０ （Ｃ＝ １．２ ＭｅＯＨ）。
無水物
１２４０ｍの乾燥した塩化メチレン中、６２．０、！ｉ
’（１４０ミリモル）のＮ、Ｎ−ジベンジルオキシカル
ボニル−メソ−ジアミノピメリン酸の懸濁液を窒素ガス
中で１０℃に冷却し、６２．０ ｇ（３００ミリモル）
の五塩化リンと一度に処理した。得られた黄色溶液を１
０℃で１時間保ち、２０時間の間室温まで温まるに任せ
た。得られた懸濁液を濾過し、引き続いて生産物を乾燥
した塩化メチレノで洗浄し、高真空下で乾燥して２９．
９１（９１％）のジ−Ｎ−カルボキシ無水物を収得した
。ｍｐ２８０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）３２５０．１８４０．
１７６０ｃｍ−’ ： ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４
．２〜４．４（ｒＩＬ、２Ｈ）、１．２〜２．０ （ｒ
ｎ 、 ６ Ｈ）。
’（１４０ミリモル）のＮ、Ｎ−ジベンジルオキシカル
ボニル−メソ−ジアミノピメリン酸の懸濁液を窒素ガス
中で１０℃に冷却し、６２．０ ｇ（３００ミリモル）
の五塩化リンと一度に処理した。得られた黄色溶液を１
０℃で１時間保ち、２０時間の間室温まで温まるに任せ
た。得られた懸濁液を濾過し、引き続いて生産物を乾燥
した塩化メチレノで洗浄し、高真空下で乾燥して２９．
９１（９１％）のジ−Ｎ−カルボキシ無水物を収得した
。ｍｐ２８０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）３２５０．１８４０．
１７６０ｃｍ−’ ： ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ４
．２〜４．４（ｒＩＬ、２Ｈ）、１．２〜２．０ （ｒ
ｎ 、 ６ Ｈ）。
ルホニル力ルバジドニ酢酸塩
４Ｍの氷酢酸中、１．４ｇ（Ｌ５ ミリモル）のベンジ
ルカルバザードの溶液を撹拌しながら１０℃に冷却し、
得られた軟泥状液を１．０＠（４１ミリモル）のメソ−
ジアミノピメリン酸−ジ−Ｎ−カルボキシ無水物と共に
処理した。反応液を２時間にわたってゆっくり室温まで
暖まらせ、得られた油状物をエーテルとすりつぶして２
．３７ｇ（９５％）の標記化合物を得た。ｍｐ １５８
〜１６１℃。
ルカルバザードの溶液を撹拌しながら１０℃に冷却し、
得られた軟泥状液を１．０＠（４１ミリモル）のメソ−
ジアミノピメリン酸−ジ−Ｎ−カルボキシ無水物と共に
処理した。反応液を２時間にわたってゆっくり室温まで
暖まらせ、得られた油状物をエーテルとすりつぶして２
．３７ｇ（９５％）の標記化合物を得た。ｍｐ １５８
〜１６１℃。
ＪＲ（スジョ〜ル）２８５０．１７００ｃｍ−’ ；Ｎ
ＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ７．３０ （ｓ 、 １０Ｈ）、
５．１０（ｓ 、４Ｈ）、３．３０（ｒｎ、２Ｈ）、１
．５〜１．８（ｙｉ、６Ｈ）。
ＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ７．３０ （ｓ 、 １０Ｈ）、
５．１０（ｓ 、４Ｈ）、３．３０（ｒｎ、２Ｈ）、１
．５〜１．８（ｙｉ、６Ｈ）。
３２５Ｍのメタノール及び７５ＯＮの水中、２６．２
ｇ（４３ミリモル）のメソ−ジアミノピメリン酸−ジベ
ンジルオキシカルボニルカルバジド−二酢酸の溶液を２
Ｎ水酸化す） ＩＪウムで処理し、ｐＨ８，５にした。
ｇ（４３ミリモル）のメソ−ジアミノピメリン酸−ジベ
ンジルオキシカルボニルカルバジド−二酢酸の溶液を２
Ｎ水酸化す） ＩＪウムで処理し、ｐＨ８，５にした。
得られる溶液を２２００単位のロイシンアミノペプチダ
ーゼ〔シグマ・ホップ・キドニー （Ｓｉｇｍａ Ｈｏ
ｇ Ｋｉｄｎｅｙ）、タイプ−１１−サスＲンション（
Ｔ’／ｐｅ Ｉ［［５ｗ５ｐｅＦ！５ｉｏｒＬ）、シグ
マ−ケミカル・コンパニー（Ｓｉｇｍｎ Ｃｈｔｔｍｉ
ｃａｌＣｏｍｐａｎ９ ）、セント・ルイス（Ｓｔ 、
Ｌｏｕｉｓ ）、ミズーリ（ＭＯ）、ニー・ニス・ニー
（［ＳＡ、））で処理し、２Ｎ水酸化す） ＩＪウムで
ｐＨを８．５に保ちながら、室温で５時間攪拌した。メ
タノールを真空下で除去し、得られる水浴液を酢酸エチ
ルで２回洗浄１．た。水溶液をＨＰ−２１愼脂カラムに
かけた。（ＨＰ−２１は巨大網状溝造を持つ架橋したス
チレンジビニルベンゼン共重合体である。ブイ・ジー・
エフ・コーポレーション（Ｖ、Ｇ、Ｆ。
ーゼ〔シグマ・ホップ・キドニー （Ｓｉｇｍａ Ｈｏ
ｇ Ｋｉｄｎｅｙ）、タイプ−１１−サスＲンション（
Ｔ’／ｐｅ Ｉ［［５ｗ５ｐｅＦ！５ｉｏｒＬ）、シグ
マ−ケミカル・コンパニー（Ｓｉｇｍｎ Ｃｈｔｔｍｉ
ｃａｌＣｏｍｐａｎ９ ）、セント・ルイス（Ｓｔ 、
Ｌｏｕｉｓ ）、ミズーリ（ＭＯ）、ニー・ニス・ニー
（［ＳＡ、））で処理し、２Ｎ水酸化す） ＩＪウムで
ｐＨを８．５に保ちながら、室温で５時間攪拌した。メ
タノールを真空下で除去し、得られる水浴液を酢酸エチ
ルで２回洗浄１．た。水溶液をＨＰ−２１愼脂カラムに
かけた。（ＨＰ−２１は巨大網状溝造を持つ架橋したス
チレンジビニルベンゼン共重合体である。ブイ・ジー・
エフ・コーポレーション（Ｖ、Ｇ、Ｆ。
Ｃｏｒｐｏデα１ｉｏｎ）、４２０レキシント／ アベ
ニュー （Ｌｅｚｉｎｇｔｏｎ ＡｖｅｒＬｕｅ ）、
二ニー〇ヨーク（ＮｔｔｗＹｏｒｋ）、ニュー・ヨーク
（Ｎ、Ｙ、）から入手することができる。）カラムを２
リツトルの水で洗浄し、次いで生産物を水中５０％のメ
タノールで溶離した。溶離液を７ｔｉ縮して生産物を得
、それをニーチルですりつぶし、濾過し、乾燥して１４
．１ ｇ（９５％）を標記化合物を得た。ｒｎｐ２０４
〜２１０℃。
ニュー （Ｌｅｚｉｎｇｔｏｎ ＡｖｅｒＬｕｅ ）、
二ニー〇ヨーク（ＮｔｔｗＹｏｒｋ）、ニュー・ヨーク
（Ｎ、Ｙ、）から入手することができる。）カラムを２
リツトルの水で洗浄し、次いで生産物を水中５０％のメ
タノールで溶離した。溶離液を７ｔｉ縮して生産物を得
、それをニーチルですりつぶし、濾過し、乾燥して１４
．１ ｇ（９５％）を標記化合物を得た。ｒｎｐ２０４
〜２１０℃。
（分解）。ＩＲ（ヌジョール）２２００〜３６００゜１
７２０．１６６０．１５８０ｃｍ−’ ； ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ、ＯＤ）δ７．４５ （ｓ 、 ５Ｈ）、５．２０（
ａ。
７２０．１６６０．１５８０ｃｍ−’ ； ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ、ＯＤ）δ７．４５ （ｓ 、 ５Ｈ）、５．２０（
ａ。
２Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４〜２．１ （ｒ
ｎ 。
ｎ 。
６ｆｆ）；（α）Ｄ＝ −１６，８（Ｃ日１．０．１ｃ
ｏＨ）。
ｏＨ）。
２７０ｄの乾燥した塩化メチレン甲、１１．８ｇ（３５
ミリモル）のメソ−ジアミノピメリン酸−ＣＤ）−モノ
−ベンジルオキシカルボニルカルバジドの懸ｉ液を５６
．８ｄ（２８０ミ！７モル）のとスートリメチルシリル
アセタミドで処理し、窒素ガスの下、室温で１８時間撹
拌した。反応溶液を−１５℃に冷却し、１５．０ｙ（８
８ミリモル）のクロロギ酸ベンジルで５分間にわたって
処理した。
ミリモル）のメソ−ジアミノピメリン酸−ＣＤ）−モノ
−ベンジルオキシカルボニルカルバジドの懸ｉ液を５６
．８ｄ（２８０ミ！７モル）のとスートリメチルシリル
アセタミドで処理し、窒素ガスの下、室温で１８時間撹
拌した。反応溶液を−１５℃に冷却し、１５．０ｙ（８
８ミリモル）のクロロギ酸ベンジルで５分間にわたって
処理した。
反応液を一１５℃で１時間撹拌し、１８時間かけて室温
まで暖めた。溶液を希塩酸で酸性にし、１時間撹拌し、
次いで濾過して、１３．６ｇ（６４％）の標記化合物を
得た。ＦＦＬｐ１４１〜１４５℃。
まで暖めた。溶液を希塩酸で酸性にし、１時間撹拌し、
次いで濾過して、１３．６ｇ（６４％）の標記化合物を
得た。ＦＦＬｐ１４１〜１４５℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）３３００，１７４０，１７１５．１６９
５．１６６０ｃｍ−’； ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ７．
３０（ｇ、１５ｆｆ）、５．１０ （ｓ 、 ６Ｈ）、
４．１０（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜２．００ （ｒｎ、
６Ｈ） ；〔α）、＝＋ １８．２ （ｃ＝ｏ、６、Ａ
／ｇＱＨ）。
５．１６６０ｃｍ−’； ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ７．
３０（ｇ、１５ｆｆ）、５．１０ （ｓ 、 ６Ｈ）、
４．１０（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜２．００ （ｒｎ、
６Ｈ） ；〔α）、＝＋ １８．２ （ｃ＝ｏ、６、Ａ
／ｇＱＨ）。
１３０−の塩化チオニルの純粋な溶液に１３．０ｇ（２
１ミＩＪモル）の実施例５の標記化合物を添加した。溶
液を室温で２時間撹拌し、濃縮し、高真空下で１時間乾
燥した。得られた生産物を１３０１の酢酸に溶解し、室
温で１８時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られるスラ
リーを１００１ｊの水に溶解し、胞和重炭酸す） ＩＪ
ウム溶液で中和した。
１ミＩＪモル）の実施例５の標記化合物を添加した。溶
液を室温で２時間撹拌し、濃縮し、高真空下で１時間乾
燥した。得られた生産物を１３０１の酢酸に溶解し、室
温で１８時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られるスラ
リーを１００１ｊの水に溶解し、胞和重炭酸す） ＩＪ
ウム溶液で中和した。
懸濁液を１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄し、乾燥して
９．７１７ （９３％）の標記化合物を得た。
９．７１７ （９３％）の標記化合物を得た。
ｒｎｐ ２０１〜２０５℃（分＃り。ＩＲ（Ｋｌ）ｒ）
３３００．１７１５．１６９０．１６００ｃｍ−” ；
ＮＭＲ（Ｄ６−ＤｕＳＯ）δ７．２〜７．４ （ｂｓ、
１０Ｈ）、５．２５ （ｓ 、 ２Ｈ）、５．２０
（ａ 、２ｆｆ）、４．４０（ｙｒＬ、２Ｈ）、１．
６〜２．５ （ｍ 、 ６Ｈ） ；〔α］、＝＋３５．
１ （Ｃ＝ ０．４、ＭｔｔＱＨ）。
３３００．１７１５．１６９０．１６００ｃｍ−” ；
ＮＭＲ（Ｄ６−ＤｕＳＯ）δ７．２〜７．４ （ｂｓ、
１０Ｈ）、５．２５ （ｓ 、 ２Ｈ）、５．２０
（ａ 、２ｆｆ）、４．４０（ｙｒＬ、２Ｈ）、１．
６〜２．５ （ｍ 、 ６Ｈ） ；〔α］、＝＋３５．
１ （Ｃ＝ ０．４、ＭｔｔＱＨ）。
１リツトルの水性アセトン（５０：５０）中、７５、Ｏ
，１５１０ミリモル）のＤ−グルタミン酸の溶液を２Ｎ
水酸化ナトリウムでｐＨ９，０に調節した。得られる溶
液を１０℃に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを９
．０に保ちながら、１１４・２ｇ（７７０ミリモル）の
塩化ヘプタノイルで４５分間処理した。反応液を３時間
の間室源まで暖まるに任せ、真空下でアセトンを除去し
、得られる水浴液を希塩酸で酸性にし、７００Ｍの酢酸
エチルで３回抽出した。抽出液を合併し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた油
状物をヘキサンですりつぶして、１０９．８１（８３％
）の所望の化合物を得た。ｍｐ９２〜９６℃。ＩＲ（ヌ
ジョール）３３００．２７００〜３２５０．１７２０．
１６２５−−’ ； ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）δ４．
２０（ｎＬ、ＩＨ）、２．２８（ｔ 、２Ｈ）、２．２
０ （ｔ 、 ２ｆｆ） １．８５〜２．０５（ｍ 、
Ｉ ＩＩ ）、１．６５〜１．８５ （ｍ 、 Ｉ
Ｈ）、１．４１３〜１．６ ＋）（ｍ 、 ２１１ ）
、１．１５〜１．３０（ｍ、 、 ６ Ｈ）、０．７５
（ｊ、３Ｈ）；（：α〕、＝−Ｉ−９，６’ （Ｃ＝
１．０、ＡＩｇＯＨ）。
，１５１０ミリモル）のＤ−グルタミン酸の溶液を２Ｎ
水酸化ナトリウムでｐＨ９，０に調節した。得られる溶
液を１０℃に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨを９
．０に保ちながら、１１４・２ｇ（７７０ミリモル）の
塩化ヘプタノイルで４５分間処理した。反応液を３時間
の間室源まで暖まるに任せ、真空下でアセトンを除去し
、得られる水浴液を希塩酸で酸性にし、７００Ｍの酢酸
エチルで３回抽出した。抽出液を合併し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた油
状物をヘキサンですりつぶして、１０９．８１（８３％
）の所望の化合物を得た。ｍｐ９２〜９６℃。ＩＲ（ヌ
ジョール）３３００．２７００〜３２５０．１７２０．
１６２５−−’ ； ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）δ４．
２０（ｎＬ、ＩＨ）、２．２８（ｔ 、２Ｈ）、２．２
０ （ｔ 、 ２ｆｆ） １．８５〜２．０５（ｍ 、
Ｉ ＩＩ ）、１．６５〜１．８５ （ｍ 、 Ｉ
Ｈ）、１．４１３〜１．６ ＋）（ｍ 、 ２１１ ）
、１．１５〜１．３０（ｍ、 、 ６ Ｈ）、０．７５
（ｊ、３Ｈ）；（：α〕、＝−Ｉ−９，６’ （Ｃ＝
１．０、ＡＩｇＯＨ）。
１３５ｄのジメチルホルムアミド中、１０８．８ｇ（４
２０ミリモル）のＮ−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン酸
及び５０．６ｇ（５００ミリモル）のトリエチルアミン
の溶液を８５．’＃の臭化ベンジルで処理し、窒素ガス
の下で６０時間撹拌した。
２０ミリモル）のＮ−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン酸
及び５０．６ｇ（５００ミリモル）のトリエチルアミン
の溶液を８５．’＃の臭化ベンジルで処理し、窒素ガス
の下で６０時間撹拌した。
反応液を１リツトルの酢酸エチル中に注入し、希塩酸及
び水のそれぞれについて、５００ｄ２回分で順次洗浄し
た。次いで酢酸エチルを５００ｒ！ＬｔのＩＮ水酸化ナ
トＩＪウムで洗浄した。塩基性の水層を希酸で酸性にし
、酢酸エチルの５００Ｈ４回分で抽出した。合併した酢
酸エチル抽出液を過剰のジシクロヘキシルアミンで処理
し、１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、２時間にわた
って新鮮な酢酸エチル（４ｏｏｍｚ）中でスラリー化し
、再度濾過し、高真空下で乾燥して４９．１ｇのジシク
ロヘキシルアミン塩を得た。得られた塩（１４，０ｇ）
を希塩酸中で撹拌し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。
び水のそれぞれについて、５００ｄ２回分で順次洗浄し
た。次いで酢酸エチルを５００ｒ！ＬｔのＩＮ水酸化ナ
トＩＪウムで洗浄した。塩基性の水層を希酸で酸性にし
、酢酸エチルの５００Ｈ４回分で抽出した。合併した酢
酸エチル抽出液を過剰のジシクロヘキシルアミンで処理
し、１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、２時間にわた
って新鮮な酢酸エチル（４ｏｏｍｚ）中でスラリー化し
、再度濾過し、高真空下で乾燥して４９．１ｇのジシク
ロヘキシルアミン塩を得た。得られた塩（１４，０ｇ）
を希塩酸中で撹拌し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した。
水性Ｆ液を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合併し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。得られ
る油状物をヘキサ／ですりつぶし、７．９ｇ（塩から８
６％）の標記エステルを得り。ｍ１７６〜７９℃。ＩＲ
（ヌジョール）３３００．２７００〜３１００．１７３
０．１７００．１６４５ ｃｍ−” ； ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１，）δ７．３５（ｓ、５ｆｆ）、５．２０ （ｓ
、 ２ Ｈ）、４．７０（ｒｒＬ、ＩＨ）、１．８５〜
２．５０ （ｒｎ 、 ６Ｈ）、１．５５〜１．７０
（ｍ 、 ２Ｈ）、１．１０〜１．４０（ｒｎ 、 ６
Ｈ）、０．７５（Ｃ，３Ｈ）：［α］ＤＭＩｇ＋２７
．６（Ｃ＝０．６、ＭｅＯＨ）。
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮した。得られ
る油状物をヘキサ／ですりつぶし、７．９ｇ（塩から８
６％）の標記エステルを得り。ｍ１７６〜７９℃。ＩＲ
（ヌジョール）３３００．２７００〜３１００．１７３
０．１７００．１６４５ ｃｍ−” ； ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１，）δ７．３５（ｓ、５ｆｆ）、５．２０ （ｓ
、 ２ Ｈ）、４．７０（ｒｒＬ、ＩＨ）、１．８５〜
２．５０ （ｒｎ 、 ６Ｈ）、１．５５〜１．７０
（ｍ 、 ２Ｈ）、１．１０〜１．４０（ｒｎ 、 ６
Ｈ）、０．７５（Ｃ，３Ｈ）：［α］ＤＭＩｇ＋２７
．６（Ｃ＝０．６、ＭｅＯＨ）。
２２０４の酢酸エチル中、７．６８９ （２２ミリモル
）のＮ−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン酸−アル７アー
ベンジルエステル及ヒ６．１ ｆｌ （５１ミリモル）
のＮ−ヒドロキシスクシンイミドの溶液を２２．９１１
（５１ミリモル）の１−７クロヘキシルー３−（２−
モルホリノエチル）カルボジイミド＝メン−ｐ−）ルエ
ンスルホナートで処理した。
）のＮ−ヘプタノイル−Ｄ−グルタミン酸−アル７アー
ベンジルエステル及ヒ６．１ ｆｌ （５１ミリモル）
のＮ−ヒドロキシスクシンイミドの溶液を２２．９１１
（５１ミリモル）の１−７クロヘキシルー３−（２−
モルホリノエチル）カルボジイミド＝メン−ｐ−）ルエ
ンスルホナートで処理した。
溶液を室温で２時間撹拌し、次いで１５０ｄの水に注入
した。層を分離し、酢酸エチルの部分を水で１回、ブラ
インで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、Ｐ遇
し、濃縮した。エーテルですりつぶしてｓ、ｏ ｇ （
ｓ ｚ％）の標記ジエステルを得た。ｒｒＬｐ８５〜８
９℃。ＩＲ（ヌジョール）３３５０．２８００〜３００
０．１８１０．１７９０．１７４５．１６５０ｃＩｎ−
’ ： ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ） δ７．３０ （
ｓ 、 ５Ｈ）、５．２０（Ｓ、２Ｈ）、２．８（６ｇ
、４ｆｆ）、２．０〜２．７（ｍ、６Ｈ）、１．５０〜
１．７０（ｒｌＬ、２Ｈ）、１．１０〜１．４ （ｒｎ
、６Ｈ）、０．８０ （ｔ 、３Ｈ）。
した。層を分離し、酢酸エチルの部分を水で１回、ブラ
インで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、Ｐ遇
し、濃縮した。エーテルですりつぶしてｓ、ｏ ｇ （
ｓ ｚ％）の標記ジエステルを得た。ｒｒＬｐ８５〜８
９℃。ＩＲ（ヌジョール）３３５０．２８００〜３００
０．１８１０．１７９０．１７４５．１６５０ｃＩｎ−
’ ： ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ ） δ７．３０ （
ｓ 、 ５Ｈ）、５．２０（Ｓ、２Ｈ）、２．８（６ｇ
、４ｆｆ）、２．０〜２．７（ｍ、６Ｈ）、１．５０〜
１．７０（ｒｌＬ、２Ｈ）、１．１０〜１．４ （ｒｎ
、６Ｈ）、０．８０ （ｔ 、３Ｈ）。
２００１＋１７の２０％水性テトラヒドロフラン中、４
．２２！！（９ミリモル）の実施例６の標記化合物及び
０．９ ｆｌ （９ミリモル）のＮ−メチルモルホリン
の溶液を４．０ｐ（９ミリモル）のＮ−ヘプタノイル−
Ｄ−グルタミン酸−アルファーベンジル−ガンマ−（Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド）ジエステル（実施例９の
生産物）で処理した。反応液を室温で２日間撹拌し、濃
縮し、そして６０ｍの１７塩酸と２００ｒＩＬｔの酢酸
エチルで処理した。有機層を合併し、ｌＮ塩酸で１回、
ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し濃縮した。酢酸エチルから結晶化して４．９４ｇ
（，６９％）の標記化合物を得た。ｍ１１３９〜１４１
℃。
．２２！！（９ミリモル）の実施例６の標記化合物及び
０．９ ｆｌ （９ミリモル）のＮ−メチルモルホリン
の溶液を４．０ｐ（９ミリモル）のＮ−ヘプタノイル−
Ｄ−グルタミン酸−アルファーベンジル−ガンマ−（Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミド）ジエステル（実施例９の
生産物）で処理した。反応液を室温で２日間撹拌し、濃
縮し、そして６０ｍの１７塩酸と２００ｒＩＬｔの酢酸
エチルで処理した。有機層を合併し、ｌＮ塩酸で１回、
ブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し濃縮した。酢酸エチルから結晶化して４．９４ｇ
（，６９％）の標記化合物を得た。ｍ１１３９〜１４１
℃。
ＪＲ（ヌジョール）３３００〜２５５０，１６８０．１
６４０ ｃｍ−’ ： ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳ Ｑ ）
δ７．３０（巾広のｓ、１５ｆｆ）、５．１２（Ｓ、２
Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、５．ｏｏ（ｓ、ｚＨ）％
４．２５（ｎＬ、ＩＨ）、４．１５（ｒｒＬ、ＩＨ）、
４．００（ｍ。
６４０ ｃｍ−’ ： ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳ Ｑ ）
δ７．３０（巾広のｓ、１５ｆｆ）、５．１２（Ｓ、２
Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、５．ｏｏ（ｓ、ｚＨ）％
４．２５（ｎＬ、ＩＨ）、４．１５（ｒｒＬ、ＩＨ）、
４．００（ｍ。
ＩＨ）、２．２５ （ｔ 、 ２Ｈ）、２．１０ （ｔ
、２Ｈ）、１．２０〜２．００ （ｍ 、 １６Ｈ）、
０．８０（ｔ、３Ｈ）：〔α）、＝＋２２．４ （Ｃ＝
０．３、ＭｅＯＨ）。
、２Ｈ）、１．２０〜２．００ （ｍ 、 １６Ｈ）、
０．８０（ｔ、３Ｈ）：〔α）、＝＋２２．４ （Ｃ＝
０．３、ＭｅＯＨ）。
ル
５０％の水性ジオキサン中、３．７０ ｇ（４，６ミリ
モル）の実施例１０の標記化合物及び０．６４ｇ（５，
５２ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド１５Ｏ
Ｎの溶液を１０℃に冷却し、１．３５．！１Ｆ（５，０
６ミリモル）のＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミドと共に一匪に処理した。溶液を１０℃で２時間
、室温で１８時間撹拌し、再び冷却し、濾過した。Ｆ液
を蒸発し、酢酸エチル中で再溶解し、濾過し濃縮した。
モル）の実施例１０の標記化合物及び０．６４ｇ（５，
５２ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド１５Ｏ
Ｎの溶液を１０℃に冷却し、１．３５．！１Ｆ（５，０
６ミリモル）のＮ 、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミドと共に一匪に処理した。溶液を１０℃で２時間
、室温で１８時間撹拌し、再び冷却し、濾過した。Ｆ液
を蒸発し、酢酸エチル中で再溶解し、濾過し濃縮した。
ｐ液から得られる固形物をエーテルですりつぶして３’
、５０ｐ（８５％）の標記化合物を得た。ｒｒＬｐ１０
７〜１１０℃。ＪＲ（ＫＥｒ）３６００．３１００．３
０００．２９５０．１８１０．１７４０．１７１０．１
６４５ｃｍ−１；ＮＭＲ（Ｄａ−ＤＭＥ Ｏ）６７．３
５（巾広の８，１５Ｈ）、５．１２（ｇ、２ｆｆ）、５
．１０ （ｓ 、 ２ｆｆ）、ｓ、ｏｏ（８，ｚｚＤ、
４．５０（ｒｒＬ、ＩＨ）、４．３９ （ｍ 、 Ｉ
Ｈ）、４．１０（ｍ、ＩＨ）、３．４０（ｂｓ、４Ｈ）
、１．２０〜２．４０ （ｒｒＬ、 ２０ Ｈ）、０．
８５（ｔ、３Ｈ）。
、５０ｐ（８５％）の標記化合物を得た。ｒｒＬｐ１０
７〜１１０℃。ＪＲ（ＫＥｒ）３６００．３１００．３
０００．２９５０．１８１０．１７４０．１７１０．１
６４５ｃｍ−１；ＮＭＲ（Ｄａ−ＤＭＥ Ｏ）６７．３
５（巾広の８，１５Ｈ）、５．１２（ｇ、２ｆｆ）、５
．１０ （ｓ 、 ２ｆｆ）、ｓ、ｏｏ（８，ｚｚＤ、
４．５０（ｒｒＬ、ＩＨ）、４．３９ （ｍ 、 Ｉ
Ｈ）、４．１０（ｍ、ＩＨ）、３．４０（ｂｓ、４Ｈ）
、１．２０〜２．４０ （ｒｒＬ、 ２０ Ｈ）、０．
８５（ｔ、３Ｈ）。
ボニル−ＣＤ）−メソ−ジアミノピメリンＩＩ−ＣＤ）
イン ２００Ｍのジメチルホルムアミド中、２．０ｇ（２，２
ミｌＪモル）の実施例１０の生産物及び０．３５ｐ（２
，２ミリモル）の５−（４−アミノブチル）ヒダントイ
ンの溶液を５℃に冷却し、０．３０ｇ（２，２ミリモル
）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１．６８ｇ
（３，９６ミリモル）の１−シクロヘキシル−３−（２
−モルホリノエチル）カルボジイミド＝メソーｐ−トル
エンスルホナートと共に処理した。５℃で１時間撹拌し
、次いで４８時間かけて室温まで暖まらせ、高真空下で
濃縮した。残留物を２００ｍの酢酸エチルに溶解し、０
．７Ｍ塩散散水溶液水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及
びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、濾過し、濃縮して１．８０ｇの標記化合物を
得た。ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＥ Ｏ）δ７．３５（ｍ、、
１５Ｈ）、５．１４ （ｓ 、 ２Ｈ）、５．１０ （
ｓ 、 ２Ｈ）、５．００ （８、２Ｈ）、４．２５（
ｒｎ 、 Ｉ Ｈ）、４．１５（ｙｒＬ、ＬＨ）、３．
９５ （ｒｒＬ。
イン ２００Ｍのジメチルホルムアミド中、２．０ｇ（２，２
ミｌＪモル）の実施例１０の生産物及び０．３５ｐ（２
，２ミリモル）の５−（４−アミノブチル）ヒダントイ
ンの溶液を５℃に冷却し、０．３０ｇ（２，２ミリモル
）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び１．６８ｇ
（３，９６ミリモル）の１−シクロヘキシル−３−（２
−モルホリノエチル）カルボジイミド＝メソーｐ−トル
エンスルホナートと共に処理した。５℃で１時間撹拌し
、次いで４８時間かけて室温まで暖まらせ、高真空下で
濃縮した。残留物を２００ｍの酢酸エチルに溶解し、０
．７Ｍ塩散散水溶液水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及
びブラインで順次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、濾過し、濃縮して１．８０ｇの標記化合物を
得た。ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＥ Ｏ）δ７．３５（ｍ、、
１５Ｈ）、５．１４ （ｓ 、 ２Ｈ）、５．１０ （
ｓ 、 ２Ｈ）、５．００ （８、２Ｈ）、４．２５（
ｒｎ 、 Ｉ Ｈ）、４．１５（ｙｒＬ、ＬＨ）、３．
９５ （ｒｒＬ。
２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．２５ （ｔ、２＃
）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、２．１０〜１．１０ （ｍ
、 ２２Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
）、２．１５（ｔ、２Ｈ）、２．１０〜１．１０ （ｍ
、 ２２Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
１００ゴの２０％酢酸水溶液中０．９０ ｇ（０，９５
ミリモル）の実施例１２の生産物及び０．２ｇの１０％
パラジウム−炭素の溶液を５０ ｐｓｉ （３，５２に
９／ａｔ？’）の水累の下で３０分間水素添加した。次
いで脱気し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を５０
ｍの水に溶解し、得られた溶液を濃４ｉＲｆＪｌでｐＨ
１，５に酸性化し、５℃に冷却し、撹拌し、混液を透明
にするため０．４５ｇ（２，１：：リモル）のメタ過ヨ
ウ素酸ナトリウムで処理した。混合物を１時間撹拌し、
重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液 １の充分量
で処理し、次いでＨＰ−２１８１脂カラムにかけた。カ
ラムを水で洗浄し、５０％水性メタノールで所望の生産
物を溶離した。溶離液を蒸発して０．３６．９ （６５
％）の標記化合物を得た。ｍｐｌ ８０ Ｃ（分解）ｏ
ＩＲ（ＫＥｒ ）３６００〜３０００．２９５０．２
８５０．１７２０，１６４０Ｃ！ｎ−’；ＮＭＲ（Ｄ、
Ｏ）δ４．４０〜４．２０ （ｒｎ 、 ４Ｈ）、３．
８５（ｔ、ＩＨ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（
ｔ 、２Ｈ）、２．３５（ｔ、２Ｈ）、２．３０〜１．
２（ｙｒＬ、２２Ｈ）、０．９０ （ｔ 、 ３Ｈ）
；（ｄ）７）＝−１７（Ｃ＝０．５０、Ｈ，０）。
ミリモル）の実施例１２の生産物及び０．２ｇの１０％
パラジウム−炭素の溶液を５０ ｐｓｉ （３，５２に
９／ａｔ？’）の水累の下で３０分間水素添加した。次
いで脱気し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を５０
ｍの水に溶解し、得られた溶液を濃４ｉＲｆＪｌでｐＨ
１，５に酸性化し、５℃に冷却し、撹拌し、混液を透明
にするため０．４５ｇ（２，１：：リモル）のメタ過ヨ
ウ素酸ナトリウムで処理した。混合物を１時間撹拌し、
重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液 １の充分量
で処理し、次いでＨＰ−２１８１脂カラムにかけた。カ
ラムを水で洗浄し、５０％水性メタノールで所望の生産
物を溶離した。溶離液を蒸発して０．３６．９ （６５
％）の標記化合物を得た。ｍｐｌ ８０ Ｃ（分解）ｏ
ＩＲ（ＫＥｒ ）３６００〜３０００．２９５０．２
８５０．１７２０，１６４０Ｃ！ｎ−’；ＮＭＲ（Ｄ、
Ｏ）δ４．４０〜４．２０ （ｒｎ 、 ４Ｈ）、３．
８５（ｔ、ＩＨ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．５０（
ｔ 、２Ｈ）、２．３５（ｔ、２Ｈ）、２．３０〜１．
２（ｙｒＬ、２２Ｈ）、０．９０ （ｔ 、 ３Ｈ）
；（ｄ）７）＝−１７（Ｃ＝０．５０、Ｈ，０）。
１００ｆｆｔのジオキサン中、２．５０ ｇ（３，１１
ミリモル）の実施例１０の保護された酸相産物及び０．
６０ ｆｌ （４，６７ミリモル）のＮ−（３−アミノ
プロピル）ピロリジンの溶液を１０℃に冷却し、０．６
３ｇ（４，６７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールで処理した。得られた溶液を短時間撹拌し、１
．９８ ｆｉ （４，６７ミリモル）の１−シクロヘキ
シル−３−（モルホリノエチル）カルボジイミド＝メソ
ーｐ−トルエ／スルホナートト共に一度に処理した。反
応液を室温まで暖め、８０時間撹拌し、次いで濃縮した
。濃縮液を酢酸エチルに溶解し、溶液を５％重炭酸ナト
リウム水溶液、水及びブラインで順次洗浄し、濾過し、
濃縮した。
ミリモル）の実施例１０の保護された酸相産物及び０．
６０ ｆｌ （４，６７ミリモル）のＮ−（３−アミノ
プロピル）ピロリジンの溶液を１０℃に冷却し、０．６
３ｇ（４，６７ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールで処理した。得られた溶液を短時間撹拌し、１
．９８ ｆｉ （４，６７ミリモル）の１−シクロヘキ
シル−３−（モルホリノエチル）カルボジイミド＝メソ
ーｐ−トルエ／スルホナートト共に一度に処理した。反
応液を室温まで暖め、８０時間撹拌し、次いで濃縮した
。濃縮液を酢酸エチルに溶解し、溶液を５％重炭酸ナト
リウム水溶液、水及びブラインで順次洗浄し、濾過し、
濃縮した。
白色の残留物をエーテルですりつぶし、２．３ｇ（８１
％）の標記化合物を得た。ｒｒＬｐ１５５〜１６１１１
：（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ ）３６００〜３２００゜３
１００．２８５０．１７４０．１６７０．１６４０ ｃ
ｍ−” ； ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳ Ｏ）δ７．３５（
ｒｎ、 １５Ｈ）％５．１５ （ｓ 、 ２Ｈ）、５．
１０（ｓ、２ｆｆ）、５．００（ａ、２Ｈ）、４．３０
（ｍ。
％）の標記化合物を得た。ｒｒＬｐ１５５〜１６１１１
：（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ ）３６００〜３２００゜３
１００．２８５０．１７４０．１６７０．１６４０ ｃ
ｍ−” ； ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳ Ｏ）δ７．３５（
ｒｎ、 １５Ｈ）％５．１５ （ｓ 、 ２Ｈ）、５．
１０（ｓ、２ｆｆ）、５．００（ａ、２Ｈ）、４．３０
（ｍ。
ＩＨ）、４−１０（ｒｒＬ、ＩＨ）、４．００ （ＦＦ
Ｌ、 ＩＨ）、３．５０ （ｂｍ、 ６Ｈ）、３．１０
（ｒｒＬ、２Ｈ）、２．２５（ＦＦＬ、２Ｈ）、２．１
０（ｙｒＬ、２Ｈ）、１．９〜１．０（乳、２６Ｈ）、
０．８５（ｔ、３Ｈ）。
Ｌ、 ＩＨ）、３．５０ （ｂｍ、 ６Ｈ）、３．１０
（ｒｒＬ、２Ｈ）、２．２５（ＦＦＬ、２Ｈ）、２．１
０（ｙｒＬ、２Ｈ）、１．９〜１．０（乳、２６Ｈ）、
０．８５（ｔ、３Ｈ）。
実施例１５
実施例１３の方法に従って、ｌＱＯｍの２０％酢酸水溶
液中、２．１０ｇ（２，３ミＩＪモル）の実施例１４の
生産物を、５００ｍｇの１０％Ｐｄ１Ｃ上で５０ ｐｓ
ｉ （３，５２ｋ、！？／ｃｍ”）で水素添加を行った
。
液中、２．１０ｇ（２，３ミＩＪモル）の実施例１４の
生産物を、５００ｍｇの１０％Ｐｄ１Ｃ上で５０ ｐｓ
ｉ （３，５２ｋ、！？／ｃｍ”）で水素添加を行った
。
当該水素添加により得られた濃縮した残留物を５０−の
水に溶解し、溶液をｐＨ２，０に酸性化し、１．０８
＆ （５，０ミリモル）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムで
処理した。０．９５ｇ（７６％）の標記化合物を収得し
た。ｒｎｐ １６０℃（分解）。ＩＲ（ＩＣＢｒ） ３
６００〜３２００．２８５０．１６６０．１６００ ｃ
ｍ−’ ： ＮＭＲ（ＤｚＯ）δ４．２５ （ｍ、 ２
Ｈ）、３．８０（ｍ、ＩＨ）、３．７０ （ｒｎ 、
２７ｆ）、３．３５（ｍ 、 ２ Ｈ）、３．１５（ｙ
ｙｖ、２Ｈ）、２．４０（ｒｒＬ。
水に溶解し、溶液をｐＨ２，０に酸性化し、１．０８
＆ （５，０ミリモル）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムで
処理した。０．９５ｇ（７６％）の標記化合物を収得し
た。ｒｎｐ １６０℃（分解）。ＩＲ（ＩＣＢｒ） ３
６００〜３２００．２８５０．１６６０．１６００ ｃ
ｍ−’ ： ＮＭＲ（ＤｚＯ）δ４．２５ （ｍ、 ２
Ｈ）、３．８０（ｍ、ＩＨ）、３．７０ （ｒｎ 、
２７ｆ）、３．３５（ｍ 、 ２ Ｈ）、３．１５（ｙ
ｙｖ、２Ｈ）、２．４０（ｒｒＬ。
４Ｈ）、２．３０〜１．２５ （ｍ 、 ２２Ｈ）、０
．９０（ｔ 、３Ｈ）、〔α］、＝ −１，２５（Ｃ＝
０．４、Ｈ２Ｏ）。
．９０（ｔ 、３Ｈ）、〔α］、＝ −１，２５（Ｃ＝
０．４、Ｈ２Ｏ）。
実施例１６
ン）〕
１００ ｔｕｌの乾燥したテトラヒドロ７ラン中、１．
３０ ｆ （１，６２ミリモル）の実施例１０の生産物
及ヒ０．９７ ｇ（２，４３ミリモル）のペンジルイソ
ニイコタート−１）−）ルエ／スルホナートのｇ液を０
℃に冷却し、０．２４．Ｖ（２，４３ミリモル）のＮ、
−メチルモルホリン及び０．３３ｇ（２，４３ミリモル
）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで順次処理した
。得られた溶液に１．０３ｇ（２，４３ミリモル）の１
−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カル
ボジイミド＝メソーｐ−トルエンスルホナートを添加し
た。反応液を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチ
ルに溶解し、２．５％塩酸水溶液、水及びブラインで順
次洗浄した。得られた有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、蒸発し、ヘキサンですりつぶし
て０．７４．ｊ７（４６％）の標記化合物を得た。
３０ ｆ （１，６２ミリモル）の実施例１０の生産物
及ヒ０．９７ ｇ（２，４３ミリモル）のペンジルイソ
ニイコタート−１）−）ルエ／スルホナートのｇ液を０
℃に冷却し、０．２４．Ｖ（２，４３ミリモル）のＮ、
−メチルモルホリン及び０．３３ｇ（２，４３ミリモル
）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで順次処理した
。得られた溶液に１．０３ｇ（２，４３ミリモル）の１
−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カル
ボジイミド＝メソーｐ−トルエンスルホナートを添加し
た。反応液を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチ
ルに溶解し、２．５％塩酸水溶液、水及びブラインで順
次洗浄した。得られた有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、蒸発し、ヘキサンですりつぶし
て０．７４．ｊ７（４６％）の標記化合物を得た。
ＮＭＥ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）δ７．３０（６ｇ、２０Ｈ）
、５．１２（ａ、４Ｈ）、５．０８（５，２Ｈ）、５．
００（８，２Ｈ）、４．６０ （ｎ 、 ＩＨ）、４．
２０ （ｍ。
、５．１２（ａ、４Ｈ）、５．０８（５，２Ｈ）、５．
００（８，２Ｈ）、４．６０ （ｎ 、 ＩＨ）、４．
２０ （ｍ。
ＩＨ）、４．００（ｒｒＬ、ＩＨ）、３．３０ （巾広
の８゜４Ｈ）、２．３０〜１．１０ （ｒｎ 、 ２５
Ｈ）、０．８５（ｔ、３１１）。
の８゜４Ｈ）、２．３０〜１．１０ （ｒｎ 、 ２５
Ｈ）、０．８５（ｔ、３１１）。
実施例１６の生産物（０，３８、Ｆ、０．３９ミリモル
）を水素添加し、反応液を実施例１３の方法に従って仕
上げた。次の反応体及び反応条件、すなわち１００〜の
１０％ｐｄ／Ｃ，２５ｄの水、ｐＨ１，５，０，１８、
！７ （０，８５ミリモル）のメタ過ヨウ素酸す） Ｉ
Ｊウムを使用した。標記化合物の収得量は０．１７ｐ（
８０％）であった。ｍｐ２０４℃（分解）、 ＩＲ（Ｋ
Ｅｒ）３６００〜３０００．２８５０．１７２０．１６
４０、１５２０ｃｍ−” ：ＮＭＲ（Ｄ２０）δ４．３
５（ｙｙｚ、２Ｈ）、４．１０（ｙｎ。
）を水素添加し、反応液を実施例１３の方法に従って仕
上げた。次の反応体及び反応条件、すなわち１００〜の
１０％ｐｄ／Ｃ，２５ｄの水、ｐＨ１，５，０，１８、
！７ （０，８５ミリモル）のメタ過ヨウ素酸す） Ｉ
Ｊウムを使用した。標記化合物の収得量は０．１７ｐ（
８０％）であった。ｍｐ２０４℃（分解）、 ＩＲ（Ｋ
Ｅｒ）３６００〜３０００．２８５０．１７２０．１６
４０、１５２０ｃｍ−” ：ＮＭＲ（Ｄ２０）δ４．３
５（ｙｙｚ、２Ｈ）、４．１０（ｙｎ。
１７／）、３．８５（ｔ、１４）、３．４０ （ｙｒＬ
、 Ｉ Ｈ）、３．００（ｍ、ｉＨ）、２．８０（ｙｒ
Ｌ、Ｉｆｆ）、２．５０（ｔ 、２Ｈ）、２．３５（
ｔ、２Ｈ）、２．３０〜１．２０（ｍ、２１Ｈ）、９．
９０（！、３ｆｆ）。
、 Ｉ Ｈ）、３．００（ｍ、ｉＨ）、２．８０（ｙｒ
Ｌ、Ｉｆｆ）、２．５０（ｔ 、２Ｈ）、２．３５（
ｔ、２Ｈ）、２．３０〜１．２０（ｍ、２１Ｈ）、９．
９０（！、３ｆｆ）。
１００ｍの乾燥したテトラヒドロフラン中、２．５０１
７ （３，１１ミリモル）の実施例１０の生産物、０．
４７ｇ（４，ロアミリモル）のＮ−メチルビイリジン及
び０．６３１１（４，６３ミリモル）の１−ヒドリキシ
ベンシトリアゾールの溶液を５℃に冷却し、１．９８ｇ
（４，ロアミリモル）の１−シクロへキシル−３−（２
−モルホリノエチル）カルボジイミドコメソーｐ−トル
エンスルホナートで一度に処理した。溶液を室温で１８
時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解
した。酢酸エチル溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液、
水及びプラインで順次洗浄し、有機層を硫酸す） １７
ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固形物ケ
、ヘキサンですりつぶし、濾過し、乾燥して２．０６１
ｉ （７２％）の標記化合物を得た。ＪＲ（ＫＢｆ）３
６００〜３１００．３０５０．２９５０゜１７４０．１
６４０ ｃｍ−’ ； ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＥ Ｏ）δ
７．３０（ｍ、１５Ｈ）、５．１５ （ｓ 、 ２＃）
、５．１０（ｇ、２ｆｆ）、５．００（ａ、２＃）、４
．６５（ｒＩＬ、ＩＨ）、４．２５（ｒＩＬ、ＩＨ）、
４．００（ｍ。
７ （３，１１ミリモル）の実施例１０の生産物、０．
４７ｇ（４，ロアミリモル）のＮ−メチルビイリジン及
び０．６３１１（４，６３ミリモル）の１−ヒドリキシ
ベンシトリアゾールの溶液を５℃に冷却し、１．９８ｇ
（４，ロアミリモル）の１−シクロへキシル−３−（２
−モルホリノエチル）カルボジイミドコメソーｐ−トル
エンスルホナートで一度に処理した。溶液を室温で１８
時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解
した。酢酸エチル溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液、
水及びプラインで順次洗浄し、有機層を硫酸す） １７
ウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固形物ケ
、ヘキサンですりつぶし、濾過し、乾燥して２．０６１
ｉ （７２％）の標記化合物を得た。ＪＲ（ＫＢｆ）３
６００〜３１００．３０５０．２９５０゜１７４０．１
６４０ ｃｍ−’ ； ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＥ Ｏ）δ
７．３０（ｍ、１５Ｈ）、５．１５ （ｓ 、 ２＃）
、５．１０（ｇ、２ｆｆ）、５．００（ａ、２＃）、４
．６５（ｒＩＬ、ＩＨ）、４．２５（ｒＩＬ、ＩＨ）、
４．００（ｍ。
Ｉｆｆ）、３．４０（ｎ、８Ｈ）、３．３５ （ｓ、３
Ｈ）、２．３０〜１．１０ （ｍ 、 ２０Ｈ）、０．
８５ （ｔ 、 ３Ｈ）。
Ｈ）、２．３０〜１．１０ （ｍ 、 ２０Ｈ）、０．
８５ （ｔ 、 ３Ｈ）。
１．７０．１１．８６ミリモル）の実施例１８の生産物
を、１００ｍｊの２０％酢酸水溶液中４００ｒＩＵｉの
１０％Ｐ ｄ／Ｃの上で５０ ｐｓｉ （３，５２１ｃ
９／ｃｒｎ”）で１時間水素添加し、混液を実施例１３
（５０ｍｇの水、ｐＨ２，０，０，８７，ｐ（４゜０９
ミリモル）のメタ過ヨウ素酸ナトリウム〕に従って仕上
げ、０．７１．ｒ（７４％）の標記化合物を得た。ｙｎ
ｐ２１０℃。ＪＲ（ＫＢｒ） ３６００〜３１００゜１
６４０、 １５６０ｃｍ−” ：ＮＭＲ（ＤｔＯ）δ４
．３０（ｍ 、 ２ Ｈ）、３−８５（ｔ、１７７）、
３．７０（ｒｒＬ。
を、１００ｍｊの２０％酢酸水溶液中４００ｒＩＵｉの
１０％Ｐ ｄ／Ｃの上で５０ ｐｓｉ （３，５２１ｃ
９／ｃｒｎ”）で１時間水素添加し、混液を実施例１３
（５０ｍｇの水、ｐＨ２，０，０，８７，ｐ（４゜０９
ミリモル）のメタ過ヨウ素酸ナトリウム〕に従って仕上
げ、０．７１．ｒ（７４％）の標記化合物を得た。ｙｎ
ｐ２１０℃。ＪＲ（ＫＢｒ） ３６００〜３１００゜１
６４０、 １５６０ｃｍ−” ：ＮＭＲ（ＤｔＯ）δ４
．３０（ｍ 、 ２ Ｈ）、３−８５（ｔ、１７７）、
３．７０（ｒｒＬ。
４Ｈ）、３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．０５ （ｓ 、
３Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．３５（ｅ、２Ｈ）
、２．３０〜１．１０ （ｒｎ、 １６Ｈ）、０．９０
（ｔ、３Ｈ）；〔α］ｐ＝−１５，５（Ｃ冨１．０ 、
Ｈ！Ｏ）。
３Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．３５（ｅ、２Ｈ）
、２．３０〜１．１０ （ｒｎ、 １６Ｈ）、０．９０
（ｔ、３Ｈ）；〔α］ｐ＝−１５，５（Ｃ冨１．０ 、
Ｈ！Ｏ）。
（１−（３−アミノプロピル）−２−ピロリジノン〕
７０ｄのテトラヒドロフラン中、２．５０ｇ（３，ｌ
１ ミＩＪモル）の実施例１０の生産物及び０．６１ｇ
（４５ミリモル）のＮ−（３−アミノプロピル）−２−
ピロリジノンの溶液を０．６２ｇ（４，６０ミリモル）
の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理し、５０℃
に冷却し、そして１．９５／ （４，６ミリモル）の１
−７クロヘギシルー３−（２−モルホリノエチル）カル
ボジイミド＝メソ−ｐ−）ルエンスルホナートで処理し
た。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、２
００μの酢酸エチルに溶解した。溶液を０．７ Ｎ塩酸
、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで
順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。固形物をエーテルですりつぶして２．
４６ｇ（８６％）の標記゛化合物を得た。ｒｎｐ２０１
〜２０３℃。ｒｎ（ｒＥｒ）３６００〜３２００．２９
５０．１７４０．１６８０．１６４０．１５４０ｃｍ−
” ； ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＡｆＳＯ）δ７．３０（ｂｓ
、１５ｆｆ）、５．１５（ａ、２Ｈ）％ ５．１０ （
ｓ 、 ２Ｈ）、５．００ （Ｓ。
１ ミＩＪモル）の実施例１０の生産物及び０．６１ｇ
（４５ミリモル）のＮ−（３−アミノプロピル）−２−
ピロリジノンの溶液を０．６２ｇ（４，６０ミリモル）
の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理し、５０℃
に冷却し、そして１．９５／ （４，６ミリモル）の１
−７クロヘギシルー３−（２−モルホリノエチル）カル
ボジイミド＝メソ−ｐ−）ルエンスルホナートで処理し
た。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、２
００μの酢酸エチルに溶解した。溶液を０．７ Ｎ塩酸
、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで
順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。固形物をエーテルですりつぶして２．
４６ｇ（８６％）の標記゛化合物を得た。ｒｎｐ２０１
〜２０３℃。ｒｎ（ｒＥｒ）３６００〜３２００．２９
５０．１７４０．１６８０．１６４０．１５４０ｃｍ−
” ； ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＡｆＳＯ）δ７．３０（ｂｓ
、１５ｆｆ）、５．１５（ａ、２Ｈ）％ ５．１０ （
ｓ 、 ２Ｈ）、５．００ （Ｓ。
２Ｈ）、４．２５（ｍ、ＩＨ）、４．１５ （ｒｎ、
ＩＨ）、４．００（ｍ、ＬＨ）、 ４．２５ （１、２
Ｈ）、４．１５（ｔ 、２Ｈ）、４．００ （扉、２
Ｈ）、２．３０〜２．００（ｍ、６Ｈ）、２．０５〜１
．１０ （ｒｎ 、 ２０Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）
。
ＩＨ）、４．００（ｍ、ＬＨ）、 ４．２５ （１、２
Ｈ）、４．１５（ｔ 、２Ｈ）、４．００ （扉、２
Ｈ）、２．３０〜２．００（ｍ、６Ｈ）、２．０５〜１
．１０ （ｒｎ 、 ２０Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）
。
２００虹の２０％酢酸溶液中、実施例２０の生産物（２
，２５、ｌｉ＋、２．４３ミリモル）及び０．４０ｇの
１０％Ｐ ｄ／Ｃを実施例１３の方法に従って５０ｐｓ
ｉ （３，５２匈／ｃ！ｎりで１時間水素添加した。混
液をｐＨ１，５で実施例１３により１．１４ｇ（５，３
５ミリモル）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理するこ
とによって仕上げ、０．８１ｇ（６０％）の標記化合物
を得た。Ｆ７Ｌｐ１９０℃（分解）。
，２５、ｌｉ＋、２．４３ミリモル）及び０．４０ｇの
１０％Ｐ ｄ／Ｃを実施例１３の方法に従って５０ｐｓ
ｉ （３，５２匈／ｃ！ｎりで１時間水素添加した。混
液をｐＨ１，５で実施例１３により１．１４ｇ（５，３
５ミリモル）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムで処理するこ
とによって仕上げ、０．８１ｇ（６０％）の標記化合物
を得た。Ｆ７Ｌｐ１９０℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００〜３１００．２９５０．１６
４０、 １５４０ｃｍ″″虱： ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ４
．３０（ｍ 、Ｉ Ｈ）、４．２０（ｍ、ＩＨ）、４．
００ （ｒｎ 。
４０、 １５４０ｃｍ″″虱： ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ４
．３０（ｍ 、Ｉ Ｈ）、４．２０（ｍ、ＩＨ）、４．
００ （ｒｎ 。
ＩＨ）、３．４５Ｃ，ｔ、２Ｈ）、３．２５（ｔ、２Ｈ
）、３．２０ （ｔ 、 ２＃）、２．４０〜２．２０
（ｍ 、 ６Ｈ）、２．３０〜１−１０ （ｒｎ 、
２０Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）；〔α）、 −−１
，９０（Ｃ＝ ０．５ 、 Ｈ，Ｏ）。
）、３．２０ （ｔ 、 ２＃）、２．４０〜２．２０
（ｍ 、 ６Ｈ）、２．３０〜１−１０ （ｒｎ 、
２０Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）；〔α）、 −−１
，９０（Ｃ＝ ０．５ 、 Ｈ，Ｏ）。
１００Ｍの乾燥したテトラヒドロフラン中、３．０ｇ（
３，７３ミ！Ｊモル）の実施例１０の生産物、０．６８
１１（５，６０ミリモル）の２−（２−アミノエチル）
ピリジン、０．７６９ （５，６０ミリモル）の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールの溶液を５℃に冷却し、２
．３７．７（５，６０ミリモル）の１−シクロへキシル
−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド＝メソ
−ｆｆ−）ルエンスルホナートと共に一度に処理した。
３，７３ミ！Ｊモル）の実施例１０の生産物、０．６８
１１（５，６０ミリモル）の２−（２−アミノエチル）
ピリジン、０．７６９ （５，６０ミリモル）の１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールの溶液を５℃に冷却し、２
．３７．７（５，６０ミリモル）の１−シクロへキシル
−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド＝メソ
−ｆｆ−）ルエンスルホナートと共に一度に処理した。
溶液を室温で１８時間撹拌し、濃縮し、そして残留物を
、ｌｏＯｍｊの酢酸エチルに溶解した。有機溶液を５％
重炭酸ナトリウム水溶液、水、及びプラインで順次洗浄
し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
、エーテルですりつぶして３．１４ ｇ（９４％）の標
記化合物を得た。
、ｌｏＯｍｊの酢酸エチルに溶解した。有機溶液を５％
重炭酸ナトリウム水溶液、水、及びプラインで順次洗浄
し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し
、エーテルですりつぶして３．１４ ｇ（９４％）の標
記化合物を得た。
２００ｄの１０％酢酸水溶液中、実施例２２の生産物１
００＃％ ３．３５ミリモル）を、７５０ダの１０％Ｐ
ｄ／Ｃの上で、５０ ｐｓｉ （３，５２＃／側っで７
時間水素添加し、実施例１３の方法ＣｐＨ１，５，１，
５８ｇ（７，３７ミリモル）のメタ過ヨウ素酸す）ＩＪ
ウム〕に従って仕上げ、０．７６ｇ（４２％）の標記化
合物を得た。ｍ２１８０℃（分解）。
００＃％ ３．３５ミリモル）を、７５０ダの１０％Ｐ
ｄ／Ｃの上で、５０ ｐｓｉ （３，５２＃／側っで７
時間水素添加し、実施例１３の方法ＣｐＨ１，５，１，
５８ｇ（７，３７ミリモル）のメタ過ヨウ素酸す）ＩＪ
ウム〕に従って仕上げ、０．７６ｇ（４２％）の標記化
合物を得た。ｍ２１８０℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００〜３１００．２９５０゜奉
１６４０．１５４５ｃＩｎ−” ；ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ
８．７０（ｄ、ＩＨ）、８．５０（ｔ、ＩＨ）、７．９
０（ｊ。
８．７０（ｄ、ＩＨ）、８．５０（ｔ、ＩＨ）、７．９
０（ｊ。
２Ｋ＞、４．２５（ｍ、ＩＨ）、４．１５ （ｒｌＬ、
ＬＨ）、３．８０（ｒｒＬ、３Ｈ）、３．３５（ｔ、
２Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２０〜１．２０（
ｍ、１６Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、〔α）Ｄ＝−１
３・６（Ｃ＝０．５、Ｈｚ ）。
ＬＨ）、３．８０（ｒｒＬ、３Ｈ）、３．３５（ｔ、
２Ｈ）、２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．２０〜１．２０（
ｍ、１６Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、〔α）Ｄ＝−１
３・６（Ｃ＝０．５、Ｈｚ ）。
２００酎のジオキサン甲、２．００ ｊｊ （２，２２
ミリモル）の実施例１１の生産物、０．２７ｇ（２，６
６ミリモル）の２−アミノチアゾール及び５０ｒｎ９の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液を室温で４８
時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、エーテルで洗
浄し、乾燥して１．２３ｇ（６２％）の標記化合物を得
た。ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭ Ｓ Ｏ） δ７．５０（ｄ
、ＩＨ）、７．３０（ｙｙＬ、１５Ｈ）、７．２５（ｄ
、ＩＨ７）、５．１５（ａ、２Ｈ）、５．１０ （ｓ
、 ２Ｈ）、５．００ （ｓ 、 ２Ｈ）、４．５０（
ｒｒＬ、ＩＨ）、４．３０（ｍ、ＩＨ）、４．００ （
Ｍ 。
ミリモル）の実施例１１の生産物、０．２７ｇ（２，６
６ミリモル）の２−アミノチアゾール及び５０ｒｎ９の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液を室温で４８
時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、エーテルで洗
浄し、乾燥して１．２３ｇ（６２％）の標記化合物を得
た。ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭ Ｓ Ｏ） δ７．５０（ｄ
、ＩＨ）、７．３０（ｙｙＬ、１５Ｈ）、７．２５（ｄ
、ＩＨ７）、５．１５（ａ、２Ｈ）、５．１０ （ｓ
、 ２Ｈ）、５．００ （ｓ 、 ２Ｈ）、４．５０（
ｒｒＬ、ＩＨ）、４．３０（ｍ、ＩＨ）、４．００ （
Ｍ 。
１４）、２．３０（ｒｒＬ、２Ｈ）、２．１５ Ｃｔ、
２Ｈ）、２．１０〜１．１０（ｍ、１６Ｈ）、０．９０
（ｔ 、 ３Ｈ）。
２Ｈ）、２．１０〜１．１０（ｍ、１６Ｈ）、０．９０
（ｔ 、 ３Ｈ）。
チアゾール
１００ｇ（１，１３ミリモル）の実施例２４の生産物、
トリフルオロ酢酸中１０％トリフルオロメタノスルホン
酸の２５ｎｔ＆、 １．８３ ｇ （１６，９ミリモ
ル）のアニソール及び６ｄの硫化ジメチルの溶液を室温
で２時間撹拌した。得られた混液を２５０１の水で希釈
し、濃縮し、残留物を５０ｄの水に再溶解した。溶液を
硫酸でｐＨ１，５に酸性化し、５℃に冷却し、そして０
．５４ｇ（２，５０ミリモル）のメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムで処理した。得られた反応混液を５℃で１時間撹拌
し飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で透明にし、ＨＰ−２１
樹脂の４０ｍ７！のカラムにかけた。カラムを１リツト
ルの水で洗浄し、生産物を６０％水性メタノールで溶離
した。所望の生産物を含む分向を合併し、濃縮し、得ら
れた固形物を凍結乾燥して０．３４ 、！ｉｆ’ （５
８％）の標記化合物を得た。１ｐ１７５℃（分解）。
トリフルオロ酢酸中１０％トリフルオロメタノスルホン
酸の２５ｎｔ＆、 １．８３ ｇ （１６，９ミリモ
ル）のアニソール及び６ｄの硫化ジメチルの溶液を室温
で２時間撹拌した。得られた混液を２５０１の水で希釈
し、濃縮し、残留物を５０ｄの水に再溶解した。溶液を
硫酸でｐＨ１，５に酸性化し、５℃に冷却し、そして０
．５４ｇ（２，５０ミリモル）のメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウムで処理した。得られた反応混液を５℃で１時間撹拌
し飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で透明にし、ＨＰ−２１
樹脂の４０ｍ７！のカラムにかけた。カラムを１リツト
ルの水で洗浄し、生産物を６０％水性メタノールで溶離
した。所望の生産物を含む分向を合併し、濃縮し、得ら
れた固形物を凍結乾燥して０．３４ 、！ｉｆ’ （５
８％）の標記化合物を得た。１ｐ１７５℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００〜３０００．２９５０．１６
４０．１５４０ｃｍ−’ ： ＮＭＥ （ＤｚＯ）６７
．５５（ｄ、ＩＨ）、７．２５（ｄ、ＩＨ）、４．５５
（ｒｎ。
４０．１５４０ｃｍ−’ ： ＮＭＥ （ＤｚＯ）６７
．５５（ｄ、ＩＨ）、７．２５（ｄ、ＩＨ）、４．５５
（ｒｎ。
ＩＨ）、４．３０（ｒｒＬ、ＩＨ）、３．７０ （ｍ。
ＩＨ）、２．４０（ｔ、２Ｈ）、２．２５ （ｔ、２Ｋ
）、２．２０〜１．２０（ｖＬ、１６Ｈ）、０．９０Ｃ
ｔ、３Ｈ）。
）、２．２０〜１．２０（ｖＬ、１６Ｈ）、０．９０Ｃ
ｔ、３Ｈ）。
１００ＷＬｔの：賊水テトラヒドロフラン中、１．５０
．９（１，８７ミｌＪモル）の実施例１０の生産物、０
．２８ ｇ（２，０６ミリモル）の１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、及び０．４２．Ｖ（２，８０ミリモル
）の２−（２−エチルア老ノエチル）ピリジンの溶液を
１０℃に冷却し、０．４２５ゾ（２，０６ミリモル）の
ジシクロへキシルカルボジイミドで処理した。得られた
溶液を１０℃で１時間保存し、３０時間かけて室温まで
暖まるに任せた。得られた溶液を濾過し、ｐ液を濃縮し
、２００ｄの酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を
各々２００ｄの２．５％塩酸水溶液、５％重炭酸ナトリ
ウム水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。次いで溶
液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得
られた固形物をヘキサンですりつぶし濾過して０．８６
ｇ（４９％）の標記化合物を得た。ｍ１１８０〜１８
３℃。ＩＲ（ＫＢｒ ）３０５０．２９２０．２８５０
．１７４０． １６４０ｚ−”；ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）δ８．４０（ｄ、ＩＨ）、８．１０（ｒｒＬ、ＩＨ
）、７．７０ （ｔ 、 ２Ｈ）、７．３５（ｒｌＬ、
１５Ｈ）、５．１５ （ｓ 、 ２Ｈ）、５．１０（ｓ
、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ。
．９（１，８７ミｌＪモル）の実施例１０の生産物、０
．２８ ｇ（２，０６ミリモル）の１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール、及び０．４２．Ｖ（２，８０ミリモル
）の２−（２−エチルア老ノエチル）ピリジンの溶液を
１０℃に冷却し、０．４２５ゾ（２，０６ミリモル）の
ジシクロへキシルカルボジイミドで処理した。得られた
溶液を１０℃で１時間保存し、３０時間かけて室温まで
暖まるに任せた。得られた溶液を濾過し、ｐ液を濃縮し
、２００ｄの酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を
各々２００ｄの２．５％塩酸水溶液、５％重炭酸ナトリ
ウム水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。次いで溶
液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得
られた固形物をヘキサンですりつぶし濾過して０．８６
ｇ（４９％）の標記化合物を得た。ｍ１１８０〜１８
３℃。ＩＲ（ＫＢｒ ）３０５０．２９２０．２８５０
．１７４０． １６４０ｚ−”；ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）δ８．４０（ｄ、ＩＨ）、８．１０（ｒｒＬ、ＩＨ
）、７．７０ （ｔ 、 ２Ｈ）、７．３５（ｒｌＬ、
１５Ｈ）、５．１５ （ｓ 、 ２Ｈ）、５．１０（ｓ
、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ。
１４）、 ４．１５（ｒｎ、ＩＨ）、 ３．８０ （ｒ
ｎ、 Ｉｆｆ）、３．３０（ｔ 、４Ｈ）、２．５〜０
．９ （ｍ 、２４Ｈ）、０．８５ （ｔ 、 ３１
１）。
ｎ、 Ｉｆｆ）、３．３０（ｔ 、４Ｈ）、２．５〜０
．９ （ｍ 、２４Ｈ）、０．８５ （ｔ 、 ３１
１）。
５０ｍ／の２θ％酢酸水溶液中、０．７５ｇ（０，８０
ミリモル）の実施例２６の生産物及び２７５ｒｎ９の１
０％パラジウム−炭素触媒の溶液を室温、５０ｐｓｉ
（３，５２に９／礪２）の水素の下で５時間水素添加を
行った。溶液を濾過し、蒸発乾燥した。残留物を硫酸で
ｐＨ＝ ２．０ に酸性化した５０ゴの水で溶解し、
１０℃に冷却し、０．３８．＠ （１，７６ミリモル）
の過ヨウ素酸す） ＋７ウムで処理した。反応液を１時
間撹拌し、飽和重亜硫酸ナトリウムで透明にし、１ｐ−
２ｉ樹脂の２０１ｄのカラムにかけた。カラムを２００
ｄの水で洗浄し、生産物を４００Ｍの５０％水性メタノ
ールで溶離した。メタノール−水分画を濃縮し、残留物
を５０−〇水に溶解し、凍結乾燥して０．２２ｇ（５１
％）の所望の化合物を得た。ｒｎｐ７０℃（分解）。Ｉ
Ｒ（Ｋ７３ｒ）３６００〜３０００．２９５０，２８５
０゜１６４０、 １５２０ｃｍ−” ： ＮＭＲ＜ｌ：
ｈｏ） δ８．６５（ｄ、ＩＨ）、８．４０ （ｔ 、
１４）、７．８５（Ｃ。
ミリモル）の実施例２６の生産物及び２７５ｒｎ９の１
０％パラジウム−炭素触媒の溶液を室温、５０ｐｓｉ
（３，５２に９／礪２）の水素の下で５時間水素添加を
行った。溶液を濾過し、蒸発乾燥した。残留物を硫酸で
ｐＨ＝ ２．０ に酸性化した５０ゴの水で溶解し、
１０℃に冷却し、０．３８．＠ （１，７６ミリモル）
の過ヨウ素酸す） ＋７ウムで処理した。反応液を１時
間撹拌し、飽和重亜硫酸ナトリウムで透明にし、１ｐ−
２ｉ樹脂の２０１ｄのカラムにかけた。カラムを２００
ｄの水で洗浄し、生産物を４００Ｍの５０％水性メタノ
ールで溶離した。メタノール−水分画を濃縮し、残留物
を５０−〇水に溶解し、凍結乾燥して０．２２ｇ（５１
％）の所望の化合物を得た。ｒｎｐ７０℃（分解）。Ｉ
Ｒ（Ｋ７３ｒ）３６００〜３０００．２９５０，２８５
０゜１６４０、 １５２０ｃｍ−” ： ＮＭＲ＜ｌ：
ｈｏ） δ８．６５（ｄ、ＩＨ）、８．４０ （ｔ 、
１４）、７．８５（Ｃ。
ＺＨ）、４．２０（ｍ、ＩＨ）、３．９０（ｒｒＬ、
ＩＨ）、３．７５（ｒｒＬ、ＩＨ）、３．５０ （ｒｒ
Ｌ、 ２Ｈ）、３．３０（ｔ 、２Ｈ）、２．３０（ｒ
ｒＬ、６Ｈ）、２．２０〜１．１０（ｒｒＬ、１９Ｈ）
、０．９０（ｔ 、３１ ；〔α）、＝ −１８，２（
Ｃ＝０．５、Ｈ，Ｏ）。
ＩＨ）、３．７５（ｒｒＬ、ＩＨ）、３．５０ （ｒｒ
Ｌ、 ２Ｈ）、３．３０（ｔ 、２Ｈ）、２．３０（ｒ
ｒＬ、６Ｈ）、２．２０〜１．１０（ｒｒＬ、１９Ｈ）
、０．９０（ｔ 、３１ ；〔α）、＝ −１８，２（
Ｃ＝０．５、Ｈ，Ｏ）。
２００Ｍのクロロホルム中、２．００ｇ（２，２２ミリ
モル）の実施例１１の生産物、０．０５ｇのｌ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、及び０．３６ｇ（２，６ミリ
モル）の２−（２−メチルアミノエチル）ピリジンの溶
液を２時間還流下で加熱し、冷却し、Ｇ縮した。残留物
を２００１の酢酸エチルに溶解し、２００Ｍの２．５％
塩酸水溶液、水、５％重炭酸聰水溶液及びプラインで順
次洗浄し、次いで減酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
濃縮した。得られた固形物をエーテルですりつぶし１．
２２１（８１％）の慄記化合物を得た。ｍｐ１０５〜１
０９℃。ＪＲ（ＫＢｒ ） ３６００〜３０００゜３０
５０．２９５０，１７４０．１６４０ｃｙｎ−’ ：Ｎ
ＭＲ（Ｄ、−ＤＭＥ Ｏ）δ８．２５（ｄ、ＩＨ）、８
．１０（ｊ、ＩＨ）、７．６５ （ｔ 、 ２Ｈ）、７
．３５（１７Ｌ、１５Ｈ）、５．１０ （ｓ 、 ２Ｈ
）、５．００（Ｓ。
モル）の実施例１１の生産物、０．０５ｇのｌ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール、及び０．３６ｇ（２，６ミリ
モル）の２−（２−メチルアミノエチル）ピリジンの溶
液を２時間還流下で加熱し、冷却し、Ｇ縮した。残留物
を２００１の酢酸エチルに溶解し、２００Ｍの２．５％
塩酸水溶液、水、５％重炭酸聰水溶液及びプラインで順
次洗浄し、次いで減酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、
濃縮した。得られた固形物をエーテルですりつぶし１．
２２１（８１％）の慄記化合物を得た。ｍｐ１０５〜１
０９℃。ＪＲ（ＫＢｒ ） ３６００〜３０００゜３０
５０．２９５０，１７４０．１６４０ｃｙｎ−’ ：Ｎ
ＭＲ（Ｄ、−ＤＭＥ Ｏ）δ８．２５（ｄ、ＩＨ）、８
．１０（ｊ、ＩＨ）、７．６５ （ｔ 、 ２Ｈ）、７
．３５（１７Ｌ、１５Ｈ）、５．１０ （ｓ 、 ２Ｈ
）、５．００（Ｓ。
２Ｈ）、４．６０（ｒＩＬ、ＩＨ）、４．３０ （ｒｘ
、１＃）、４．００（ｒＩＬ、ＩＨ）、３．４０ （８
、３Ｈ）、３．ＩＯ〜２．９ （１（ｒｎ 、 ５Ｈ）
、２．２５（ｍ、２ｆｆ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、２
．ｊＯ〜１−Ｌ Ｏ（ｒｎ 、 １６Ｈ）、０．８５（
ｔ、２Ｈ）。
、１＃）、４．００（ｒＩＬ、ＩＨ）、３．４０ （８
、３Ｈ）、３．ＩＯ〜２．９ （１（ｒｎ 、 ５Ｈ）
、２．２５（ｍ、２ｆｆ）、２．１０（ｔ、２Ｈ）、２
．ｊＯ〜１−Ｌ Ｏ（ｒｎ 、 １６Ｈ）、０．８５（
ｔ、２Ｈ）。
メチルアミノエチル）ピリジン〕
５Ｑｄの２０％酢酸水溶液中、１．ＯＯｇ（０，９ミリ
モル）の実施例２８の生産物を０．２５ Ｆの１０％パ
ラジウム−炭素で処理し、５０ｐｓｉ（３，５２ｔｃｇ
／ｃｒｎ２）で１時間水素添加した。溶液を脱気し、濾
過し、濃縮した。残留物を硫酸でｐＨ＝１．５に酸性化
した５０ｒｒＬｔの水に溶艷し、１０℃に冷却し、０．
５１ｇ（２，４ミリモル）の過ヨウ素酸す） ＩＪウム
で処理した。得られた混液を１時間撹拌し、ＨＰ−２１
樹脂の１００Ｍのカラムに力）けた。カラムを２００１
Ｌｔの水で洗浄し、生産物を５００ｍ１の５０％水性メ
タノールで溶離した。メタノール−水分画を濃縮し、得
られた固形物を水に再溶解し、凍結乾燥して０．２９．
＠（５８％）の所望の生産物を得た。ｒｎｐ１８５℃（
分解）。ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００〜３０００．２９４
０，１６４０゜１５４０ｃｍ−” ； ＮＭＲ（Ｄ、Ｑ
）６８．６０（ｄ、ＩＨ）、８．３５（ｔ、ＩＨ）、７
．８５（ｄ、１＃）、７．７５（ｒｎ、ＩＨ）、４．６
０（ｒｒＬ、ＩＨ）、４．２０ （ｍ。
モル）の実施例２８の生産物を０．２５ Ｆの１０％パ
ラジウム−炭素で処理し、５０ｐｓｉ（３，５２ｔｃｇ
／ｃｒｎ２）で１時間水素添加した。溶液を脱気し、濾
過し、濃縮した。残留物を硫酸でｐＨ＝１．５に酸性化
した５０ｒｒＬｔの水に溶艷し、１０℃に冷却し、０．
５１ｇ（２，４ミリモル）の過ヨウ素酸す） ＩＪウム
で処理した。得られた混液を１時間撹拌し、ＨＰ−２１
樹脂の１００Ｍのカラムに力）けた。カラムを２００１
Ｌｔの水で洗浄し、生産物を５００ｍ１の５０％水性メ
タノールで溶離した。メタノール−水分画を濃縮し、得
られた固形物を水に再溶解し、凍結乾燥して０．２９．
＠（５８％）の所望の生産物を得た。ｒｎｐ１８５℃（
分解）。ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００〜３０００．２９４
０，１６４０゜１５４０ｃｍ−” ； ＮＭＲ（Ｄ、Ｑ
）６８．６０（ｄ、ＩＨ）、８．３５（ｔ、ＩＨ）、７
．８５（ｄ、１＃）、７．７５（ｒｎ、ＩＨ）、４．６
０（ｒｒＬ、ＩＨ）、４．２０ （ｍ。
ＩＨ）、３．９０（ｍ、ＩＨ）、３．７０（ｒｒＬ、２
Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、
２．２５（ｔ 、４Ｈ）、２．１０〜１．１０ （ｒｎ
、 １６ Ｈ）、０．８５（！、３Ｈ）；（α〕、＝
＋２６．０（Ｃ＝０・５・ ｕｔｏ）。
Ｈ）、３．３０（ｔ、２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、
２．２５（ｔ 、４Ｈ）、２．１０〜１．１０ （ｒｎ
、 １６ Ｈ）、０．８５（！、３Ｈ）；（α〕、＝
＋２６．０（Ｃ＝０・５・ ｕｔｏ）。
７５Ｍのテトラヒドロフラン中、 ｚ、ｏ、ｏｇ（２，
４９ミリモル）の実施例１１（７）生産物、０．４１ｆ
ｌ （３，００ミリモル）のＮ−３−アミノプロピルモ
ルホリンの溶液を０℃に冷却し、１．２７１１（３，０
０ミリモル）の１−７クロヘキシルー３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド−メソ−ｐ−トルエンスル
ホナートで処理した。溶液を３０時間撹拌し、蒸発乾燥
した。残留物を２５０ｍ１の酢酸エチルに溶解し、２５
０Ｍの２．５％塩酸水溶液、水、５％重炭酸ナトリウム
水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。洗浄した溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られ
た固形物をエーテルですりつぶし、酢酸エチルから再結
晶して１．３３５１（５７％）の生産物を得た。
４９ミリモル）の実施例１１（７）生産物、０．４１ｆ
ｌ （３，００ミリモル）のＮ−３−アミノプロピルモ
ルホリンの溶液を０℃に冷却し、１．２７１１（３，０
０ミリモル）の１−７クロヘキシルー３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド−メソ−ｐ−トルエンスル
ホナートで処理した。溶液を３０時間撹拌し、蒸発乾燥
した。残留物を２５０ｍ１の酢酸エチルに溶解し、２５
０Ｍの２．５％塩酸水溶液、水、５％重炭酸ナトリウム
水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。洗浄した溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られ
た固形物をエーテルですりつぶし、酢酸エチルから再結
晶して１．３３５１（５７％）の生産物を得た。
ｒｒＬｐ１６５℃（分解）。ＩＲＣＫＢｒ ） ３ ｅ
ｏ Ｑ〜３０００．２９５０．２８５０，１７２０゜
ｌ ６８０、 １６４０、 １５４０ ｃＩｎ−凰 ；
ＮＭＲ（Ｄｇ−ＤＭＳ Ｏ）δ７．３５（ｒｒＬ、
１５Ｈ）、５．１５（ｓ、２７／）、５．１０ （ｓ
、 ２Ｈ）、５．００（ｇ。
ｏ Ｑ〜３０００．２９５０．２８５０，１７２０゜
ｌ ６８０、 １６４０、 １５４０ ｃＩｎ−凰 ；
ＮＭＲ（Ｄｇ−ＤＭＳ Ｏ）δ７．３５（ｒｒＬ、
１５Ｈ）、５．１５（ｓ、２７／）、５．１０ （ｓ
、 ２Ｈ）、５．００（ｇ。
２Ｍ）、４．３０（ｍ、ＩＨ）、４．１８ （ｒｎ 、
ｌＨ）、４．００（ｍ、ＩＨ）、３．５０ （ｔ 、
４Ｈ）、３．４０（ｙｘ、２Ｈ）、３．１０（ｒＩＬ、
２Ｈ）、２．３０〜１．１０（ｙｎ、２６Ｈ）、０．８
５（ｅ、３Ｈ）。
ｌＨ）、４．００（ｍ、ＩＨ）、３．５０ （ｔ 、
４Ｈ）、３．４０（ｙｘ、２Ｈ）、３．１０（ｒＩＬ、
２Ｈ）、２．３０〜１．１０（ｙｎ、２６Ｈ）、０．８
５（ｅ、３Ｈ）。
１００ｑ＆０２０％酢酸水溶液中、１．２０ｇ（１，３
０ミリモル）の実施例３ｏの生産物を、０．４０．＠（
７）１０％Ｐｄ／Ｃ上、５０ ｐｓｉ （３，５２に９
／硼りで２４時間接触的水素添加を行い、反応混液を０
．６０ｇ（２，８４ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウム
及び溶離のために６０％水性メタノール（１リツトル）
を使用することを除いて実施例２９の方法に従って仕上
げ、０．２７ｐ（３７％）の標記化合物を得た。ｍ２１
８５℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００〜３ （＋
０１）、２９５０．１６４０．１５４０ｃｍ−’ ：
ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ４．２０〜４．００（ｙｒＬ、３
Ｈ）、３．９０〜３．１０ （ｍ 、 １２Ｈ）、２．
３５（ｔ、２１１）、２．２５ （ｔ 、 ２Ｈ）、２
．２０〜１．１０（ｍ、１８Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ
）：〔α］Ｄ＝−１６，６（Ｃ−０，５、Ｈ，Ｏ）。
０ミリモル）の実施例３ｏの生産物を、０．４０．＠（
７）１０％Ｐｄ／Ｃ上、５０ ｐｓｉ （３，５２に９
／硼りで２４時間接触的水素添加を行い、反応混液を０
．６０ｇ（２，８４ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウム
及び溶離のために６０％水性メタノール（１リツトル）
を使用することを除いて実施例２９の方法に従って仕上
げ、０．２７ｐ（３７％）の標記化合物を得た。ｍ２１
８５℃（分解）。ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００〜３ （＋
０１）、２９５０．１６４０．１５４０ｃｍ−’ ：
ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ４．２０〜４．００（ｙｒＬ、３
Ｈ）、３．９０〜３．１０ （ｍ 、 １２Ｈ）、２．
３５（ｔ、２１１）、２．２５ （ｔ 、 ２Ｈ）、２
．２０〜１．１０（ｍ、１８Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ
）：〔α］Ｄ＝−１６，６（Ｃ−０，５、Ｈ，Ｏ）。
モルホリン
１００１のテトラヒドロフラン中、１．５０．！ｉ＋（
１，８７ミリモル）の実施例１０の生産物、０．３７．
９’ （４，２４ミリモル）のモルホリン及び０．３８
．９（２，８１＜リモル）の１−ヒドロキシベ／ソトリ
アゾールの溶液を０℃に冷却し、１．６０ ｇ（３，７
４ミリモル）の１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド＝メソーｐ−トルエンスル
ホナートで処理した。得られた反応混液を室温で３０時
間撹拌し、１縮し、そして残留物を１００１の酢酸エチ
ルに再溶解した。溶液を各々１００ゴの２．５％塩酸水
溶液、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液、水及びプライ
ンで順次洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮した。得られた固形物をヘキサンですりつ
ぶし、濾過し、乾燥して、１．１５ ／ｉ （７０％）
を標記化合物を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３６００〜３００
０゜３０５０．２９５０．１７４０．１６４０．１５４
０（７）−１；ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ） δ７，２
５（ｍ、１５Ｈ）、５．１０（ａ、２Ｈ）、５，０５（
ｇ、２Ｈ）、５．００（８，２Ｈ）、４．８０ （ｒｒ
Ｌ。
１，８７ミリモル）の実施例１０の生産物、０．３７．
９’ （４，２４ミリモル）のモルホリン及び０．３８
．９（２，８１＜リモル）の１−ヒドロキシベ／ソトリ
アゾールの溶液を０℃に冷却し、１．６０ ｇ（３，７
４ミリモル）の１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド＝メソーｐ−トルエンスル
ホナートで処理した。得られた反応混液を室温で３０時
間撹拌し、１縮し、そして残留物を１００１の酢酸エチ
ルに再溶解した。溶液を各々１００ゴの２．５％塩酸水
溶液、水、５％重炭酸ナトリウム水溶液、水及びプライ
ンで順次洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮した。得られた固形物をヘキサンですりつ
ぶし、濾過し、乾燥して、１．１５ ／ｉ （７０％）
を標記化合物を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）３６００〜３００
０゜３０５０．２９５０．１７４０．１６４０．１５４
０（７）−１；ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ） δ７，２
５（ｍ、１５Ｈ）、５．１０（ａ、２Ｈ）、５，０５（
ｇ、２Ｈ）、５．００（８，２Ｈ）、４．８０ （ｒｒ
Ｌ。
ＩＨ）、４．５５（ｎｔ、ＬＨ）、４．３０ （ｍ、Ｉ
Ｈ）、３．７０〜３．５０ （ｍ 、 ３ Ｈ）、２．
３０〜２．１０（ｒｒＬ、４Ｈ）、２．１０〜１．１０
（ｒｎ 、 １６Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
Ｈ）、３．７０〜３．５０ （ｍ 、 ３ Ｈ）、２．
３０〜２．１０（ｒｒＬ、４Ｈ）、２．１０〜１．１０
（ｒｎ 、 １６Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）。
１．００ｇ（１，１５ミリモル）の実施例３１の生産物
、５０ｍｊの２０％酢酸水溶液、０．２５ ｆｌの１０
％ｐｄ７ｃ、 ０．５４１ （２，５３ミリモル）の過
ヨウ素酸ナトリウム及び生産物の溶離用に４００ｗｒｌ
の５０％水性メタノールを使用することを除いて実施例
３０の方法を繰り返して０．２９ｇ（５０％）の標記化
合物を得た。ｍｌ １７０℃（分解）。
、５０ｍｊの２０％酢酸水溶液、０．２５ ｆｌの１０
％ｐｄ７ｃ、 ０．５４１ （２，５３ミリモル）の過
ヨウ素酸ナトリウム及び生産物の溶離用に４００ｗｒｌ
の５０％水性メタノールを使用することを除いて実施例
３０の方法を繰り返して０．２９ｇ（５０％）の標記化
合物を得た。ｍｌ １７０℃（分解）。
ＩＲ（ＫＢｒ ）３６００〜３０００，２９２０．１６
４０．１５５０儂−”：ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ４．４０〜
４．１ ｔｌ （ｒｎ 、 ３Ｈ）、３．７０〜３．２
０ （ｒｎ 、 ８Ｈ）、２．２０（ｔ、２Ｈ）、２．
１０（ｔ、２Ｈ）、２．１０〜１．１０ （ｒｎ、 １
６Ｍ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）：〔α）、＝−１５，０
（Ｃ＝０．５、Ｈり。
４０．１５５０儂−”：ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ４．４０〜
４．１ ｔｌ （ｒｎ 、 ３Ｈ）、３．７０〜３．２
０ （ｒｎ 、 ８Ｈ）、２．２０（ｔ、２Ｈ）、２．
１０（ｔ、２Ｈ）、２．１０〜１．１０ （ｒｎ、 １
６Ｍ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）：〔α）、＝−１５，０
（Ｃ＝０．５、Ｈり。
１二 （４１３４・
Ｎ−へ タノイルーガンマーＤ−グルタミル−アルファ
ーベンジルエステル）−Ｄ−ぺ／ジルオキ１００ｍ１０
２０％水性ジオキサン中、０．３２ｇ（２，４４ミリモ
ル）のビイコリン酸及び０．２５ｇ（２，４４ミリモル
）のＮ−メチルモルホリ／の溶液を２．００ｇ（２，２
２ミリモル）の実施例１１の生産物で処理し、室温で２
４時間撹拌した。溶液を蒸発し、２００ｓ＋ｊの酢酸エ
チルに再溶解し、２．５％塩酸水溶液、水及びブライン
で順次洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、戸遇し、濃縮して得られた固形物をエーテルで
すりつぶし、１．３７．９’（６１％）の標記化合物を
得た。ＩＲ（ＫＢｒ ） ３６００〜３０００．３０５
０゜２９５０．１７４０．１６６０，１６４０ｃｍ−’
：ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）δ７．３５（ｒｒＬ、１５
Ｈ）、５．１５ （ｓ 、 ２Ｈ）、５．１０（ａ、２
Ｈ）、５．００（ｓ 、２Ｈ）、４．３０（ｍ、ＩＨ）
、４．１５（ｍ。
ーベンジルエステル）−Ｄ−ぺ／ジルオキ１００ｍ１０
２０％水性ジオキサン中、０．３２ｇ（２，４４ミリモ
ル）のビイコリン酸及び０．２５ｇ（２，４４ミリモル
）のＮ−メチルモルホリ／の溶液を２．００ｇ（２，２
２ミリモル）の実施例１１の生産物で処理し、室温で２
４時間撹拌した。溶液を蒸発し、２００ｓ＋ｊの酢酸エ
チルに再溶解し、２．５％塩酸水溶液、水及びブライン
で順次洗浄した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、戸遇し、濃縮して得られた固形物をエーテルで
すりつぶし、１．３７．９’（６１％）の標記化合物を
得た。ＩＲ（ＫＢｒ ） ３６００〜３０００．３０５
０゜２９５０．１７４０．１６６０，１６４０ｃｍ−’
：ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳＯ）δ７．３５（ｒｒＬ、１５
Ｈ）、５．１５ （ｓ 、 ２Ｈ）、５．１０（ａ、２
Ｈ）、５．００（ｓ 、２Ｈ）、４．３０（ｍ、ＩＨ）
、４．１５（ｍ。
ｘＨ）、４．００（ｍ、２ｆｆ）、２．５０ （ＦＦＬ
、 ２Ｈ）、２．２５ （ｔ 、 ２Ｈ）、２．１”５
（ｔ 、 ２Ｈ）、２．１０〜１．１０ （ｒｎ 、
２２Ｈ）、０．８５（ｔ、３ｆｆ）。
、 ２Ｈ）、２．２５ （ｔ 、 ２Ｈ）、２．１”５
（ｔ 、 ２Ｈ）、２．１０〜１．１０ （ｒｎ 、
２２Ｈ）、０．８５（ｔ、３ｆｆ）。
次の反応条件、２−４ｇ（ｔｓ、９ミリモル）のトリフ
ルオロメタンスルホン酸、１３Ｒｔのトリフルオロ酢酸
、１．７２ｇ（１５，９ミリモル）のアニソール及び３
１．８ミリモルの硫化ジメチル、２４時間、０．４６１
（２，１２ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウムを使用し
て実施例２５の方法に従い、実施例コＳ４の生産物（０
゜９７ｇ、１．０６ミリモル）を分解した。反応液のｐ
Ｈを２００ｍのＨＰ −２１樹脂に通過させる前に３．
０に調節した。標記化合物の収得量は０．１８ｇ（３１
％）であった。ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００〜３０００．
２８５０．１６４０．１５５０ｃｍ−’ ： ＮＭＲ（
７）、Ｑ ）δ４．３０（ｒｉ、４Ｈ）、２．７５（ｔ
、２Ｈ）、２．４０ （ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｔ、２
Ｈ）、２．２０〜１．２０ （ｍ 、 ２２〃）、０．
８５（ｊ、３Ｈ）。
ルオロメタンスルホン酸、１３Ｒｔのトリフルオロ酢酸
、１．７２ｇ（１５，９ミリモル）のアニソール及び３
１．８ミリモルの硫化ジメチル、２４時間、０．４６１
（２，１２ミリモル）の過ヨウ素酸ナトリウムを使用し
て実施例２５の方法に従い、実施例コＳ４の生産物（０
゜９７ｇ、１．０６ミリモル）を分解した。反応液のｐ
Ｈを２００ｍのＨＰ −２１樹脂に通過させる前に３．
０に調節した。標記化合物の収得量は０．１８ｇ（３１
％）であった。ＩＲ（ＫＢｒ） ３６００〜３０００．
２８５０．１６４０．１５５０ｃｍ−’ ： ＮＭＲ（
７）、Ｑ ）δ４．３０（ｒｉ、４Ｈ）、２．７５（ｔ
、２Ｈ）、２．４０ （ｔ、２Ｈ）、２．３０（ｔ、２
Ｈ）、２．２０〜１．２０ （ｍ 、 ２２〃）、０．
８５（ｊ、３Ｈ）。
実施例３６
ジオキサン及びテトラヒドロ７ランの３０７７０混液中
、２．００ ｇ（２，４９ミリモル）の実施例１０の生
産物、０．５９ ｇ （３，７４ミリモル）のエチルイ
ン二にコタート及び０．７７ｇ（４，９８ミリモル）の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液を５℃に冷却
し、ムｌｉｇ（４，９８ミリモル）の１−シクロヘキシ
ル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメソ
−３７−）ルエ７スルホナートと共に一度に処理した。
、２．００ ｇ（２，４９ミリモル）の実施例１０の生
産物、０．５９ ｇ （３，７４ミリモル）のエチルイ
ン二にコタート及び０．７７ｇ（４，９８ミリモル）の
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの溶液を５℃に冷却
し、ムｌｉｇ（４，９８ミリモル）の１−シクロヘキシ
ル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメソ
−３７−）ルエ７スルホナートと共に一度に処理した。
溶液を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、そして２００ｍ
Ｊの酢酸エチルに再溶解した。得られた溶液を２．５％
塩酸水溶液、水及びプラインで順次洗浄し、次いで硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシ
リ １カゲル（ヘキサン／酢酸エチル）上
でクロマトグラフし、０．７６ｐ（３２％）の標記化合
物を得た。
Ｊの酢酸エチルに再溶解した。得られた溶液を２．５％
塩酸水溶液、水及びプラインで順次洗浄し、次いで硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシ
リ １カゲル（ヘキサン／酢酸エチル）上
でクロマトグラフし、０．７６ｐ（３２％）の標記化合
物を得た。
ｍｐ ８ Ｌ〜９４℃。Ｉ Ｒ（ＫＢｒ ）３６００〜
３０００゜３０５０．２９５０．１７４０．１６４０．
１５２５ｚ−’ ； ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳ Ｏ）δ７
．３５（ｙｙｃ、１５Ｈ）、５．１５（５，２Ｈ）、５
．１０（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．７０
（ｙｉ。
３０００゜３０５０．２９５０．１７４０．１６４０．
１５２５ｚ−’ ； ＮＭＲ（Ｄ、−ＤＭＳ Ｏ）δ７
．３５（ｙｙｃ、１５Ｈ）、５．１５（５，２Ｈ）、５
．１０（ｓ、２Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、４．７０
（ｙｉ。
ＩＨ）、４．３０（ｒｒＬ、ＬＨ）、４．１０ （ｍ、
２Ｚｆ）、３．８０ （ｒｒＬ、 ＩＨ）、３．１０
〜２．５０（ｍ、 ４Ｈ）、２．２０〜２．１０ （ｍ
、 ５Ｈ）、２．１０〜１．１０（ｙｙｂ、２３Ｈ）
、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
２Ｚｆ）、３．８０ （ｒｒＬ、 ＩＨ）、３．１０
〜２．５０（ｍ、 ４Ｈ）、２．２０〜２．１０ （ｍ
、 ５Ｈ）、２．１０〜１．１０（ｙｙｂ、２３Ｈ）
、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
実施例３１の方法に従い、０．４２ ｇ（０，４５ミリ
モル）の実施例３６の生産物を、１００１ｎｔの２０％
酢酸水溶液、０．ＩＪ／の１０％Ｐｄ／Ｃを使用し、５
０ ｐｓｉ （３，２Ｋ９７ｃｍ”） ？？ ３０分間
接触的水素添加を行い、また０−１９／ （０，９ミリ
モル）の過ヨウ素酸ナトリウム、及び生産物の溶離のた
めに５０％水性メタノールを使用した・標記化合物の収
量は０．２０．９（７７％）であった。ＩＲ（ＫＥτ）
３６００〜３０００．２９５０． １７４０゜１６４０
．１５５０ｔｚ−’ ； ＮＭＲ（Ｄ２０）δ４３５（
ｒｎ ＋ Ｉ Ｉｆ ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．
０（ｍ。
モル）の実施例３６の生産物を、１００１ｎｔの２０％
酢酸水溶液、０．ＩＪ／の１０％Ｐｄ／Ｃを使用し、５
０ ｐｓｉ （３，２Ｋ９７ｃｍ”） ？？ ３０分間
接触的水素添加を行い、また０−１９／ （０，９ミリ
モル）の過ヨウ素酸ナトリウム、及び生産物の溶離のた
めに５０％水性メタノールを使用した・標記化合物の収
量は０．２０．９（７７％）であった。ＩＲ（ＫＥτ）
３６００〜３０００．２９５０． １７４０゜１６４０
．１５５０ｔｚ−’ ； ＮＭＲ（Ｄ２０）δ４３５（
ｒｎ ＋ Ｉ Ｉｆ ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、４．
０（ｍ。
１４）、３．８０（ｍ、ＩＨ）、３．３０（ｒｒＬ、
２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｒｎ、ＬＨ
）、２．４０（ｔ 、２Ｈ）、２．３０ （ｔ 、 ２
Ｈ）、−２，２０〜１．２０（ｍ、２３Ｈ）、０．８５
（ｔ、３Ｈ）；〔α〕、＝−１７．５ （Ｃ＝１．Ｏ％
Ｈ，０）。
２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｒｎ、ＬＨ
）、２．４０（ｔ 、２Ｈ）、２．３０ （ｔ 、 ２
Ｈ）、−２，２０〜１．２０（ｍ、２３Ｈ）、０．８５
（ｔ、３Ｈ）；〔α〕、＝−１７．５ （Ｃ＝１．Ｏ％
Ｈ，０）。
特許出願人 ７アイザー・インコーホレーテッド（外
５名）
５名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその医薬的に受容し得る塩（式中Ｒは （ａ）一つのＮ原子、 （ｂ）二つのＮ原子、 （ｃ）一つのＮ及び一つのＯ原子または （ｄ）一つのＮ及び一つのＳ原子 を持つ複素環部分から成る群より選ばれる置換されてい
ないまたは置換された５員または６員の複素環部分であ
り、ここで置換基はメチル基、オキソ基、カルボキシル
基またはカルボ（Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ）基から成
る群より選ばれ、 Ｒ＾１は水素または（Ｃ＿１＿〜＿２）アルキル基であ
り、ｘは０または１〜５の整数であり、ｙは０または１
であるが、ｙが０の場合、当該複素環部分はＮ原子の位
置で−ＣＯ−基に連結している。）２、ｙが０である特
許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３、当該複素環部分が一つのＮ原子を持つ特許請求の範
囲第２項に記載の化合物。 ４、当該複素環部分が置換された複素環部分である特許
請求の範囲第３項に記載の化合物。 ５、当該複素環部分がカルボキシル基で置換された６員
の複素環部分である特許請求の範囲第４項に記載の化合
物。 ６、当該複素環部分が二つのＮ原子を持つ特許請求の範
囲第２項に記載の化合物。 ７、当該複素環部分が置換された複素環部分である特許
請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８、当該置換された複素環部分が４−メチル−ピペラジ
ン−１−イル基である特許請求の範囲第７項に記載の化
合物。 ９、当該複素環部分が一つのＮと一つのＯのヘテロ原子
を持つ特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 １０、当該複素環部分がモルホリン−４−イル基である
特許請求の範囲第９項に記載の化合物。 １１、ｙが１である特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 １２、ｘが０であり、Ｒ＾１が水素である特許請求の範
囲第１１項に記載の化合物。 １３、Ｒが一つのＮ及び一つのＳ原子を持つ５員の複素
環部分であり、チアゾール−２−イル基である特許請求
の範囲第１２項に記載の化合物。 １４、ｘが２、Ｒ＾１がメチル基、またＲがピリド−２
−イル基である特許請求の範囲第１１項に記載の化合物
。 １５、Ｒ＾１が水素であり、またＲが５−Ｌ−ヒダント
インである特許請求の範囲第１１項に記載の化合物。 １６、ｘが４である特許請求の範囲第１５項に記載の化
合物。 １７、医薬的に受容し得る担体及び下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその医薬的に受容し得る塩（式中Ｒは （ａ）一つのＮ原子、 （ｂ）二つのＮ原子、 （ｃ）一つのＮ及び一つのＯ原子または （ｄ）一つのＮ及び一つのＳ原子 を持つ複素環部分から成る群より選ばれる置換されてい
ないまたは置換された５員または６員の複素環部分であ
り、ここで置換基はメチル基、オキソ基、カルボキシル
基またはカルボ（Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ）基から成
る群より選ばれ、 Ｒ＾１は水素または（Ｃ＿１＿〜＿２）アルキル基であ
り、ｘは０または１〜５の整数であり、ｙは０または１
であるが、ｙが０の場合、当該複素環部分はＮ原子の位
置で−ＣＯ−基に連結している。）の抗感染ま たは免疫促進有効量から成る単位剤形の抗感染症または
免疫促進用組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/662,668 US4619915A (en) | 1984-10-19 | 1984-10-19 | Peptide-substituted heterocyclic immunostimulants |
| US662668 | 1991-03-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61100564A true JPS61100564A (ja) | 1986-05-19 |
Family
ID=24658673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60233167A Pending JPS61100564A (ja) | 1984-10-19 | 1985-10-18 | ペプチドで置換された複素環免疫促進剤 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4619915A (ja) |
| EP (1) | EP0178845A3 (ja) |
| JP (1) | JPS61100564A (ja) |
| KR (1) | KR870000810B1 (ja) |
| CN (1) | CN85107088A (ja) |
| AU (1) | AU554078B2 (ja) |
| CA (1) | CA1277099C (ja) |
| CS (1) | CS252832B2 (ja) |
| DD (1) | DD240546A5 (ja) |
| DK (1) | DK477685A (ja) |
| EG (1) | EG17820A (ja) |
| ES (1) | ES8702433A1 (ja) |
| FI (1) | FI854074A7 (ja) |
| GR (1) | GR852526B (ja) |
| HU (1) | HU200783B (ja) |
| IL (1) | IL76706A0 (ja) |
| NO (1) | NO167923C (ja) |
| NZ (1) | NZ213877A (ja) |
| PH (1) | PH21389A (ja) |
| PT (1) | PT81319B (ja) |
| ZA (1) | ZA858017B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006528702A (ja) * | 2003-05-21 | 2006-12-21 | プロシディオン・リミテッド | グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン−２−カルボン酸アミドインヒビター |
| US7869746B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-01-11 | Ricoh Company, Ltd. | Image forming device, powder supply device, and powder storage unit including a gas supplying unit |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4851388A (en) * | 1986-01-23 | 1989-07-25 | Pfizer Inc. | Heptanoyl-glu-asp-ala-amino acid immunostimulants |
| US5079366A (en) * | 1987-04-07 | 1992-01-07 | University Of Florida | Quarternary pyridinium salts |
| US4888427A (en) * | 1987-04-07 | 1989-12-19 | University Of Florida | Amino acids containing dihydropyridine ring systems for site-specific delivery of peptides to the brain |
| US4874608A (en) * | 1987-04-27 | 1989-10-17 | Imreg, Inc. | Therapeutic method for treating malignancies |
| US6440933B1 (en) * | 1997-09-10 | 2002-08-27 | University Of Florida | Compounds and method for the prevention and treatment of diabetic retinopathy |
| US6451974B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Method of acylating peptides and novel acylating agents |
| US7273921B2 (en) * | 2002-09-25 | 2007-09-25 | Novo Nordisk A/S | Method for producing acylated peptides |
| US7405210B2 (en) | 2003-05-21 | 2008-07-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase |
Family Cites Families (3)
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|---|---|---|---|---|
| US4322341A (en) * | 1980-05-13 | 1982-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide, process for preparation thereof and use thereof |
| GR81332B (ja) * | 1980-12-01 | 1984-12-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| GR77929B (ja) * | 1981-01-29 | 1984-09-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co |
-
1984
- 1984-10-19 US US06/662,668 patent/US4619915A/en not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-09-23 CN CN198585107088A patent/CN85107088A/zh active Pending
- 1985-10-10 EP EP85307237A patent/EP0178845A3/en not_active Withdrawn
- 1985-10-14 IL IL76706A patent/IL76706A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 CS CS857386A patent/CS252832B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 CA CA000493180A patent/CA1277099C/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-17 ES ES547976A patent/ES8702433A1/es not_active Expired
- 1985-10-17 PT PT81319A patent/PT81319B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 NZ NZ213877A patent/NZ213877A/xx unknown
- 1985-10-18 NO NO854162A patent/NO167923C/no unknown
- 1985-10-18 ZA ZA858017A patent/ZA858017B/xx unknown
- 1985-10-18 DK DK477685A patent/DK477685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-18 JP JP60233167A patent/JPS61100564A/ja active Pending
- 1985-10-18 FI FI854074A patent/FI854074A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-10-18 KR KR1019850007688A patent/KR870000810B1/ko not_active Expired
- 1985-10-18 HU HU854034A patent/HU200783B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 DD DD85281877A patent/DD240546A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 GR GR852526A patent/GR852526B/el unknown
- 1985-10-18 AU AU48851/85A patent/AU554078B2/en not_active Ceased
- 1985-10-20 EG EG666/85A patent/EG17820A/xx active
- 1985-10-21 PH PH32956A patent/PH21389A/en unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006528702A (ja) * | 2003-05-21 | 2006-12-21 | プロシディオン・リミテッド | グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン−２−カルボン酸アミドインヒビター |
| JP2011252005A (ja) * | 2003-05-21 | 2011-12-15 | Prosidion Ltd | グリコーゲンホスホリラーゼのピロロピリジン−２−カルボン酸アミドインヒビター |
| US7869746B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-01-11 | Ricoh Company, Ltd. | Image forming device, powder supply device, and powder storage unit including a gas supplying unit |
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| NO167923C (no) | 1991-12-27 |
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