JPH0742304B2 - 新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製造法 - Google Patents
新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製造法Info
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- JPH0742304B2 JPH0742304B2 JP61288993A JP28899386A JPH0742304B2 JP H0742304 B2 JPH0742304 B2 JP H0742304B2 JP 61288993 A JP61288993 A JP 61288993A JP 28899386 A JP28899386 A JP 28899386A JP H0742304 B2 JPH0742304 B2 JP H0742304B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製
造法に関する。
造法に関する。
（従来の技術、及び発明が解決しようとする問題点） アンスラサイクリン系抗生物質としては、従来から放線
菌の培養液から得られるダウノマイシン（米国特許第3,
616,242号明細書参照）及びアドリアマイシン（米国特
許第3,590,028号明細書参照）が知られており、これら
の化合物は、実験腫瘍に対して広い抗癌スペクトルを有
し、癌化学療法剤として臨床的にも広く利用されてい
る。
菌の培養液から得られるダウノマイシン（米国特許第3,
616,242号明細書参照）及びアドリアマイシン（米国特
許第3,590,028号明細書参照）が知られており、これら
の化合物は、実験腫瘍に対して広い抗癌スペクトルを有
し、癌化学療法剤として臨床的にも広く利用されてい
る。
ダウノマイシン及びアドリアマイシンは次の一般式 〔式中、Ｒ′は水素原子又は水酸基を表わす〕の化合物
である。
である。
また、ダウノマイシンやアドリアマイシンの抗腫瘍効果
より高い抗腫瘍効果をもつ下記の（ロ）式で示される新
規化合物が本発明者らによって提案されている（本出願
人の出願に係る特願昭60-282798号）。
より高い抗腫瘍効果をもつ下記の（ロ）式で示される新
規化合物が本発明者らによって提案されている（本出願
人の出願に係る特願昭60-282798号）。
〔式中、Ｒ′は水素原子又は水酸基を表わす〕 しかし、式（ロ）のアンスラサイクリン誘導体は、水に
対する溶解性が悪く、注射剤として用いるには種々の制
約があった。そこで、本発明者らは、式（ロ）の化合物
の水に対する溶解性及びその他の性質を向上させ、注射
剤又はカプセル剤として適用させるため種々の研究を行
った。
対する溶解性が悪く、注射剤として用いるには種々の制
約があった。そこで、本発明者らは、式（ロ）の化合物
の水に対する溶解性及びその他の性質を向上させ、注射
剤又はカプセル剤として適用させるため種々の研究を行
った。
（問題点を解決するための手段） 前記したごとく、一般式（ロ）の新規化合物の抗腫瘍活
性は、ダウノマイシンやアドリアマイシンより格段優れ
ている（特願昭60-282798号）。そこで、式（ロ）の化
合物の高い抗腫瘍活性は維持したまま、水に対する溶解
性が向上された誘導体を式（ロ）の化合物から創製すべ
く種々検討した。その結果、下記一般式（Ｉ）で示され
る如く14位がエステル化された新規誘導体化合物を合成
することに成功し、また本発明の新規誘導体が所望の目
的に適うことを見出した。
性は、ダウノマイシンやアドリアマイシンより格段優れ
ている（特願昭60-282798号）。そこで、式（ロ）の化
合物の高い抗腫瘍活性は維持したまま、水に対する溶解
性が向上された誘導体を式（ロ）の化合物から創製すべ
く種々検討した。その結果、下記一般式（Ｉ）で示され
る如く14位がエステル化された新規誘導体化合物を合成
することに成功し、また本発明の新規誘導体が所望の目
的に適うことを見出した。
すなわち、第１の本発明によると、一般式 〔式中、Ｒは基-(CH2)mH（ｍは０又は１〜６の整数を表
わす）又は基-(CH2)nCOOH（ｎは０又は１〜10の整数を
表わす）を表わす〕で示されるアンスラサイクリン誘導
体が提供される。
わす）又は基-(CH2)nCOOH（ｎは０又は１〜10の整数を
表わす）を表わす〕で示されるアンスラサイクリン誘導
体が提供される。
一般式（Ｉ）の本発明化合物の好ましい例には、後記の
実施例１（ｂ）〜実施例６（ｂ）に示された６つの化合
物がある。
実施例１（ｂ）〜実施例６（ｂ）に示された６つの化合
物がある。
これらの実施例１（ｂ）〜実施例６（ｂ）の例示された
化合物について、水に対する溶解度と抗腫瘍活性を試験
した。その試験結果を次に示す。
化合物について、水に対する溶解度と抗腫瘍活性を試験
した。その試験結果を次に示す。
（１）溶解度 式（Ｉ）の本発明の化合物の各例がpH7.4のリン酸緩衝
液〔0.05Mリン酸二水素カリウム(KH2PO4)＋水酸化ナト
リウム溶液により調製〕にとける溶解度（室温で測定）
は第１表に示すとおりである。
液〔0.05Mリン酸二水素カリウム(KH2PO4)＋水酸化ナト
リウム溶液により調製〕にとける溶解度（室温で測定）
は第１表に示すとおりである。
（２）抗腫瘍効果 実験動物腫瘍に対する本発明化合物の抗腫瘍効果を評価
するために、CDF1マウスの腹腔内へマウス白血病ロイケ
ミアL-1210の細胞の１×105個／マウスを移植し、その2
4時間後より連日９日間、本発明の化合物を腹腔内に投
与し、30日間観察を行った。対象区（生理食塩水投与）
のマウスの生存日数と比較して算定したマウスの延命率
（T/C,％）を求めた。その結果を第２表に示す。
するために、CDF1マウスの腹腔内へマウス白血病ロイケ
ミアL-1210の細胞の１×105個／マウスを移植し、その2
4時間後より連日９日間、本発明の化合物を腹腔内に投
与し、30日間観察を行った。対象区（生理食塩水投与）
のマウスの生存日数と比較して算定したマウスの延命率
（T/C,％）を求めた。その結果を第２表に示す。
第１表及び第２表の結果から明らかなごとく、式（Ｉ）
の本発明の化合物の或るものは高い抗腫瘍活性を維持し
たまま、水に対する溶解性が飛躍的に向上した。従って
注射剤としての使用が容易になっことが認められる。
の本発明の化合物の或るものは高い抗腫瘍活性を維持し
たまま、水に対する溶解性が飛躍的に向上した。従って
注射剤としての使用が容易になっことが認められる。
更に、第２の本発明によると、次の式の一般式 〔式中、Ｘは臭素、塩素又は沃素原子であり、Ｙは２価
のヒドロキシル保護基である〕で示される化合物、又は
この化合物からヒドロキシル保護基（Ｙ）が脱離されて
ある化合物を次式 Ａ−OOC−Ｒ （III） 〔式中、Ｒは基-(CH2)mH（ｍは０又は１〜６の整数を表
わす）又は基-(CH2)nCOOH（ｎは０又は１〜10の整数を
表わす）を表わし、Ａは、アルカリ金属を表わす〕で示
されるカルボン酸とアルカリ金属塩化合物と反応させ、
次式 〔式中、Ｒ及びＹは前記の意味を表わす〕で示される化
合物、又はこの化合物からヒドロキシル保護基（Ｙ）が
脱離されてある化合物を生成させ、次いで、この生成物
中にヒドロキシル保護基（Ｙ）が残留している場合に
は、該生成物からヒドロキシル保護基（Ｙ）を常法で脱
離することを特徴とする、 次式 （式中、Ｒは前記の意味を有する）で示されるアンスラ
サイクリン誘導体の製造方法が提供される。
のヒドロキシル保護基である〕で示される化合物、又は
この化合物からヒドロキシル保護基（Ｙ）が脱離されて
ある化合物を次式 Ａ−OOC−Ｒ （III） 〔式中、Ｒは基-(CH2)mH（ｍは０又は１〜６の整数を表
わす）又は基-(CH2)nCOOH（ｎは０又は１〜10の整数を
表わす）を表わし、Ａは、アルカリ金属を表わす〕で示
されるカルボン酸とアルカリ金属塩化合物と反応させ、
次式 〔式中、Ｒ及びＹは前記の意味を表わす〕で示される化
合物、又はこの化合物からヒドロキシル保護基（Ｙ）が
脱離されてある化合物を生成させ、次いで、この生成物
中にヒドロキシル保護基（Ｙ）が残留している場合に
は、該生成物からヒドロキシル保護基（Ｙ）を常法で脱
離することを特徴とする、 次式 （式中、Ｒは前記の意味を有する）で示されるアンスラ
サイクリン誘導体の製造方法が提供される。
式（II）の化合物におけるＸが臭素でＹがイソプロピリ
デン基である場合について、一般式（Ｉ）の化合物の製
造法を反応式で示すと次の通りである。
デン基である場合について、一般式（Ｉ）の化合物の製
造法を反応式で示すと次の通りである。
但し、上記の反応式中、Ｒは基-(CH2)mH（ｍは０又は１
〜６の整数を表わす）又は基-(CH2)nCOOH（ｎは０又は
１〜10の整数を表わす）を表わし、またＡはアルカリ金
属例えばナトリウム、カリウム又はリチウムを表わす。
〜６の整数を表わす）又は基-(CH2)nCOOH（ｎは０又は
１〜10の整数を表わす）を表わし、またＡはアルカリ金
属例えばナトリウム、カリウム又はリチウムを表わす。
本発明の方法の原料である式（II）の化合物（但しＹが
イソプロピリデン基である場合）は、特願昭60-282798
号明細書に示される前記の式（ロ）の化合物のうち、
Ｒ′＝Ｈである化合物、すなわち７−０−（2,6−ジデ
オキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウ
ノマイシノンの13位カルボニル基をケタール基で保護し
てある保護誘導体の14位を特開昭56-156300号公報に記
載の方法により、臭素で臭素化、塩素で塩素化（光の照
射下が好ましい）又は沃素で沃素化し、さらにアセトン
溶媒中でそのハロゲン化生成物の13位から脱ケタール化
するに際してそのハロゲン化生成物のタロース部分の３
位、４位のヒドロキシル基がアセトンと反応してイソプ
ロピリデン基で保護された形に転化する副反応を伴う方
法で調製できる。
イソプロピリデン基である場合）は、特願昭60-282798
号明細書に示される前記の式（ロ）の化合物のうち、
Ｒ′＝Ｈである化合物、すなわち７−０−（2,6−ジデ
オキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウ
ノマイシノンの13位カルボニル基をケタール基で保護し
てある保護誘導体の14位を特開昭56-156300号公報に記
載の方法により、臭素で臭素化、塩素で塩素化（光の照
射下が好ましい）又は沃素で沃素化し、さらにアセトン
溶媒中でそのハロゲン化生成物の13位から脱ケタール化
するに際してそのハロゲン化生成物のタロース部分の３
位、４位のヒドロキシル基がアセトンと反応してイソプ
ロピリデン基で保護された形に転化する副反応を伴う方
法で調製できる。
本発明の方法において、式（II）の化合物と式（III）
の化合物から式（IV）の化合物を縮合反応で製造するに
は、０〜100℃、通常は室温付近の温度で、５〜30時
間、通常は15時間程度、反応を行う。反応に用いる溶媒
は、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタ
ノール、DMF、DMSO、あるいはそれらと水との混合溶
媒、等が用いられる。
の化合物から式（IV）の化合物を縮合反応で製造するに
は、０〜100℃、通常は室温付近の温度で、５〜30時
間、通常は15時間程度、反応を行う。反応に用いる溶媒
は、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタ
ノール、DMF、DMSO、あるいはそれらと水との混合溶
媒、等が用いられる。
式（III）で示されるカルボン酸塩化合物のうち、二塩
基酸塩〔Ｒが-(CH2)nCOOHで示される化合物〕を用いる
場合は、正確に１当量の金属塩を式（II）の化合物と反
応させることが重要である。
基酸塩〔Ｒが-(CH2)nCOOHで示される化合物〕を用いる
場合は、正確に１当量の金属塩を式（II）の化合物と反
応させることが重要である。
本発明の方法で用いた式（II）が原料化合物のタロース
部分の３位、４位のヒドロキシル基が保護基（Ｙ）で閉
塞されている場合には、生成された式（IV）の縮合生成
物中にヒドロキシル保護基（Ｙ）が残留する。従って、
このヒドロキシル保護基（Ｙ）を常法で脱離して式
（Ｉ）の目的化合物を生成する。式（II）の原料化合物
中のヒドロキシル保護基（Ｙ）は、公知のものであるこ
とができ、好ましくは炭素数２〜６のアルキリデン基、
例えばエチリデン基、イソプロピリデン基、あるいはア
ラルキリデン基、例えばベンジリデン基、シクロアルキ
リデン基、例えばシクロヘキシリデン基、あるいはテト
ラヒドロピラニリデン基、等であることができる。これ
らのヒドロキシル保護基は、酸による加水分解反応で脱
離できる。この目的の酸としてはギ酸、酢酸、トリクロ
ロ酢酸等の低級脂肪酸または、塩酸、硫酸、リン酸等の
無機酸を使用でき、通常は酢酸が用いられる。この脱保
護反応に用いる溶媒は水、アルコールまたはDMF、DMS
O、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の非プロトン性
溶媒と水、アルコールの混合溶媒であることができ、通
常は水が用いられる。反応温度は０〜100℃、通常は50
〜70℃で行う。
部分の３位、４位のヒドロキシル基が保護基（Ｙ）で閉
塞されている場合には、生成された式（IV）の縮合生成
物中にヒドロキシル保護基（Ｙ）が残留する。従って、
このヒドロキシル保護基（Ｙ）を常法で脱離して式
（Ｉ）の目的化合物を生成する。式（II）の原料化合物
中のヒドロキシル保護基（Ｙ）は、公知のものであるこ
とができ、好ましくは炭素数２〜６のアルキリデン基、
例えばエチリデン基、イソプロピリデン基、あるいはア
ラルキリデン基、例えばベンジリデン基、シクロアルキ
リデン基、例えばシクロヘキシリデン基、あるいはテト
ラヒドロピラニリデン基、等であることができる。これ
らのヒドロキシル保護基は、酸による加水分解反応で脱
離できる。この目的の酸としてはギ酸、酢酸、トリクロ
ロ酢酸等の低級脂肪酸または、塩酸、硫酸、リン酸等の
無機酸を使用でき、通常は酢酸が用いられる。この脱保
護反応に用いる溶媒は水、アルコールまたはDMF、DMS
O、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の非プロトン性
溶媒と水、アルコールの混合溶媒であることができ、通
常は水が用いられる。反応温度は０〜100℃、通常は50
〜70℃で行う。
本発明の方法で出発化合物として用いる式（II）の化合
物は、これも、新規化合物である。式（II）の化合物に
おいて、Ｘが臭素でＹがイソプロピリデン基である化合
物は、14−ブロモ−７−０−（2,6−ジデオキシ−２−
フルオロ−3,4−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）ダウノマイシノン（以下で、化合物１とい
うこともある）であり、これは特願昭60-282798号明細
書の実施例２で赤色固体の中間体として得られた化合物
である。この化合物１の製造例は後記の参考例１〜４に
示される。この化合物１の調製は、概略して言えば、ダ
ウノマイシノンに対して3,4−ジ−Ｏ−アセチル−2,6−
ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル・
ブロマイド（これも新規化合物である）を酸化第２水銀
及び臭化第２水銀の存在下でジクロロメタン中で反応さ
せて７−０−（3,4−ジ−Ｏ−アセチル−2,6−ジデオキ
シ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマ
イシノンを生成し、次に、この化合物を水酸化ナトリウ
ム水溶液中で加水分解して脱アセチル化し、これによっ
て７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ
−タロピラノシル）ダウノマイシノンを生成し、この化
合物を無水のメタノール−ジオキサン混合液中でオルト
ギ酸メチルと反応させ、該化合物の13位カルボニル基を
メチルケタノールの形に転化して保護し（特公昭57-369
19号参照）、得られたケタノール化保護誘導体を臭素と
反応させて14位のメチル基を臭素化し、得られた14−ブ
ロム化誘導体をアセトン中に懸濁してアセトンと反応さ
せ、これによって、13位のカルボニル基をメチルケター
ル型で保護していた基を脱離させてカルボニル基を復元
し、また同時に、アセトンがタロース部分の３位、４位
ヒドロキシル基と副次的に反応してイソプロピリデン基
が３位、４位ヒドロキシル基の間に導入される副反応を
伴うことから成る方法で行われる（後記の参考例１〜４
参照）。
物は、これも、新規化合物である。式（II）の化合物に
おいて、Ｘが臭素でＹがイソプロピリデン基である化合
物は、14−ブロモ−７−０−（2,6−ジデオキシ−２−
フルオロ−3,4−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）ダウノマイシノン（以下で、化合物１とい
うこともある）であり、これは特願昭60-282798号明細
書の実施例２で赤色固体の中間体として得られた化合物
である。この化合物１の製造例は後記の参考例１〜４に
示される。この化合物１の調製は、概略して言えば、ダ
ウノマイシノンに対して3,4−ジ−Ｏ−アセチル−2,6−
ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル・
ブロマイド（これも新規化合物である）を酸化第２水銀
及び臭化第２水銀の存在下でジクロロメタン中で反応さ
せて７−０−（3,4−ジ−Ｏ−アセチル−2,6−ジデオキ
シ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマ
イシノンを生成し、次に、この化合物を水酸化ナトリウ
ム水溶液中で加水分解して脱アセチル化し、これによっ
て７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ
−タロピラノシル）ダウノマイシノンを生成し、この化
合物を無水のメタノール−ジオキサン混合液中でオルト
ギ酸メチルと反応させ、該化合物の13位カルボニル基を
メチルケタノールの形に転化して保護し（特公昭57-369
19号参照）、得られたケタノール化保護誘導体を臭素と
反応させて14位のメチル基を臭素化し、得られた14−ブ
ロム化誘導体をアセトン中に懸濁してアセトンと反応さ
せ、これによって、13位のカルボニル基をメチルケター
ル型で保護していた基を脱離させてカルボニル基を復元
し、また同時に、アセトンがタロース部分の３位、４位
ヒドロキシル基と副次的に反応してイソプロピリデン基
が３位、４位ヒドロキシル基の間に導入される副反応を
伴うことから成る方法で行われる（後記の参考例１〜４
参照）。
なお、14−ブロモ−７−０−（2,6−ジデオキシ−２−
フルオロ−3,4−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）ダウノマイシノン（すなわち、化合物１）
は、これを弱酸で加水分解すると、3,4−０−イソプロ
ピリデン基が脱離されて、14−ブロモ−７−０−（2,6
−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシ
ル）ダウノマイシノンを生成する。この化合物も、本発
明の方法で出発化合物として使用でき、これを式（II
I）のカルボン酸アルカリ金属塩と前記の要領で反応さ
せると、式（Ｉ）の目的化合物を生成する。
フルオロ−3,4−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロ
ピラノシル）ダウノマイシノン（すなわち、化合物１）
は、これを弱酸で加水分解すると、3,4−０−イソプロ
ピリデン基が脱離されて、14−ブロモ−７−０−（2,6
−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシ
ル）ダウノマイシノンを生成する。この化合物も、本発
明の方法で出発化合物として使用でき、これを式（II
I）のカルボン酸アルカリ金属塩と前記の要領で反応さ
せると、式（Ｉ）の目的化合物を生成する。
上記の14−ブロモ−７−０−（2,6−ジデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノン
は、これを、２価のヒドロキシル保護基として知られる
アルキリデン基、アラルキリデン基、シクロアルキリデ
ン基又はテトラヒドロピラニリデン基を導入するヒドロ
キシル基保護試薬、例えばアセトン、2,2−ジメトキシ
プロパン、ベンズアルデヒド、シクロヘキサノン又は4,
4−ジメトキシテトラヒドロピランと公知のヒドロキシ
ル保護技術に従って反応させると、そのタロース部分の
３位、４位ヒドロキシル基が前記の２価のヒドロキシル
保護基（Ｙ）で保護されて、一般式（II）の化合物を与
える。しかし、一旦、前記の14−ブロモ−又は14−ハロ
−７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ
−タロピラノシル）ダウノマイシノンが収得できれば、
これは、そのタロース部分のヒドロキシル基を保護しな
くとも、式（III）のカルボン酸アルカリ金属塩との反
応に直接に使用できる。
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノン
は、これを、２価のヒドロキシル保護基として知られる
アルキリデン基、アラルキリデン基、シクロアルキリデ
ン基又はテトラヒドロピラニリデン基を導入するヒドロ
キシル基保護試薬、例えばアセトン、2,2−ジメトキシ
プロパン、ベンズアルデヒド、シクロヘキサノン又は4,
4−ジメトキシテトラヒドロピランと公知のヒドロキシ
ル保護技術に従って反応させると、そのタロース部分の
３位、４位ヒドロキシル基が前記の２価のヒドロキシル
保護基（Ｙ）で保護されて、一般式（II）の化合物を与
える。しかし、一旦、前記の14−ブロモ−又は14−ハロ
−７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ
−タロピラノシル）ダウノマイシノンが収得できれば、
これは、そのタロース部分のヒドロキシル基を保護しな
くとも、式（III）のカルボン酸アルカリ金属塩との反
応に直接に使用できる。
次に本発明を、実施例１〜６、並びに原料化合物の調製
例を示す参照例１〜４について説明する。
例を示す参照例１〜４について説明する。
実施例１ （ａ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン 14−０−バレレイト（化合物２）の
製造 14−ブロモ−７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオ
ロ−3,4−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノ
シル）ダウノマイシノン（化合物１という）（206mg）
をアセトン（20ml）と水（5ml）の混液に溶解し、吉草
酸ナトリウム（690mg）を加えて、室温で14時間攪拌し
た。アセトンを減圧留去した後、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層をさらに水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧乾固した。残渣をシリカゲル・カ
ラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール、5
0:1容量比）で精製して、標題化合物の102mg（48.1％）
を赤色固体として得た。
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン 14−０−バレレイト（化合物２）の
製造 14−ブロモ−７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオ
ロ−3,4−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノ
シル）ダウノマイシノン（化合物１という）（206mg）
をアセトン（20ml）と水（5ml）の混液に溶解し、吉草
酸ナトリウム（690mg）を加えて、室温で14時間攪拌し
た。アセトンを減圧留去した後、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層をさらに水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧乾固した。残渣をシリカゲル・カ
ラムクロマトグラフィ（クロロホルム−メタノール、5
0:1容量比）で精製して、標題化合物の102mg（48.1％）
を赤色固体として得た。
mp.172-178℃ ▲〔α〕25 D▼＋60°（c 0.079,CHCl3） MS（FD）:686(M+) （ｂ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−
バレレイト（化合物３）の製造 前項（ａ）で得られた７−０−（2,6−ジデオキシ−２
−フルオロ−3,4−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タ
ロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−バレレイ
ト（化合物２、61mg）を80％酢酸水溶液（6ml）に溶解
し、70℃で40分間保持した。溶媒を減圧留去し、残渣を
プレパラティヴ・シリカゲル薄層クロマトグラフィ（ク
ロロホルム−メタノール、20:1）で精製して、標題化合
物の43mg（89％）を赤色固体として得た。
−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−
バレレイト（化合物３）の製造 前項（ａ）で得られた７−０−（2,6−ジデオキシ−２
−フルオロ−3,4−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タ
ロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−バレレイ
ト（化合物２、61mg）を80％酢酸水溶液（6ml）に溶解
し、70℃で40分間保持した。溶媒を減圧留去し、残渣を
プレパラティヴ・シリカゲル薄層クロマトグラフィ（ク
ロロホルム−メタノール、20:1）で精製して、標題化合
物の43mg（89％）を赤色固体として得た。
mp.163-169℃ ▲〔α〕25 D▼＋172°（c 0.12、CHCl3-MeOH,1:1容量
比） MS（FD）:646(M+) 実施例２ （ａ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン 14−０−ヘキサクシネイト（化合物
４）の製造 実施例１（ａ）で用いた化合物１（100mg）とコハク酸
モノナトリウム（380mg）とを出発物質として用いて実
施例１（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物の76mg
（72％）を赤色固体として得た。シリカゲル・カラムク
ロマトグラフィの溶離溶媒はクロロホルム−メタノール
（50:1）を用いた。
比） MS（FD）:646(M+) 実施例２ （ａ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン 14−０−ヘキサクシネイト（化合物
４）の製造 実施例１（ａ）で用いた化合物１（100mg）とコハク酸
モノナトリウム（380mg）とを出発物質として用いて実
施例１（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物の76mg
（72％）を赤色固体として得た。シリカゲル・カラムク
ロマトグラフィの溶離溶媒はクロロホルム−メタノール
（50:1）を用いた。
mp.128-132℃（分解） ▲〔α〕25 D▼＋57°（c 0.070,CHCl3） MS（FD）:703（Ｍ＋１） （ｂ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−
ヘキサクシネイト（化合物５）の製造 前項（ａ）で得られた化合物４（56.0mg）を出発物質と
して、実施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化合
物の35mg（71％）を赤色固体として得た。プレパラティ
ブ薄層クロマトグラフィの展開溶媒はクロロホルム−メ
タノール（5:1）を用いた。
−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−
ヘキサクシネイト（化合物５）の製造 前項（ａ）で得られた化合物４（56.0mg）を出発物質と
して、実施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化合
物の35mg（71％）を赤色固体として得た。プレパラティ
ブ薄層クロマトグラフィの展開溶媒はクロロホルム−メ
タノール（5:1）を用いた。
mp.142-146℃（分解） ▲〔α〕25 D▼＋121°（c 0.062、CHCl3-MeOH,1:1容量
比） MS（FD）:662(M+) 実施例３ （ａ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン 14−０−ヘミグルタレイト（化合物
６）の製造 実施例１（ａ）で用いた化合物１（100mg）とグルタル
酸モノナトリウム（420mg）とを出発物質とし実施例１
（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物の64mg（59.6
％）を赤色固体として得た。ただし、シリカゲルカラム
・クロマトグラフィの溶離溶媒はベンゼン−アセトン
（4:1）とした。
比） MS（FD）:662(M+) 実施例３ （ａ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン 14−０−ヘミグルタレイト（化合物
６）の製造 実施例１（ａ）で用いた化合物１（100mg）とグルタル
酸モノナトリウム（420mg）とを出発物質とし実施例１
（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物の64mg（59.6
％）を赤色固体として得た。ただし、シリカゲルカラム
・クロマトグラフィの溶離溶媒はベンゼン−アセトン
（4:1）とした。
mp.135-140℃ ▲〔α〕25 D▼＋63°（c 0.012,CHCl3） MS（FD）:717（Ｍ＋１） （ｂ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−
ヘミグルタレイト（化合物７）の製造 前項（ａ）で得られた化合物６（73.0mg）を出発物質と
し、実施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化合物
の52.9mg（76.8％）を赤色固体として得た。ただし、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィの展開溶媒はクロロ
ホルム−メタノール（5:1）とした。
−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−
ヘミグルタレイト（化合物７）の製造 前項（ａ）で得られた化合物６（73.0mg）を出発物質と
し、実施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化合物
の52.9mg（76.8％）を赤色固体として得た。ただし、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィの展開溶媒はクロロ
ホルム−メタノール（5:1）とした。
mp.163-169℃ ▲〔α〕25 D▼＋139°（c 0.035、CHCl3-MeOH,1:1） MS（FD）:676（Ｍ＋） 実施例４ （ａ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン 14−０−ヘミアジペイト（化合物
８）の製造 実施例１（ａ）で用いた化合物１（123mg）とアジピン
酸モノナトリウム（560mg）とを出発物質として実施例
１（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物の89.7mg
（66.5％）を赤色固体として得た。ただし、シリカゲル
カラム・クロマトグラフィの溶離溶媒はクロロホルム−
メタノール（20:1）とした。
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン 14−０−ヘミアジペイト（化合物
８）の製造 実施例１（ａ）で用いた化合物１（123mg）とアジピン
酸モノナトリウム（560mg）とを出発物質として実施例
１（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物の89.7mg
（66.5％）を赤色固体として得た。ただし、シリカゲル
カラム・クロマトグラフィの溶離溶媒はクロロホルム−
メタノール（20:1）とした。
mp.140-145℃ ▲〔α〕25 D▼＋62°（c 0.061,CHCl3） MS（FD）:730（Ｍ＋） （ｂ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−
ヘミアジペイト（化合物９）の製造 前項（ａ）で得た化合物８（58mg）を出発物質として実
施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化合物の44mg
（81％）を赤色固体として得た。ただし、プレパラティ
ブ薄層クロマトグラフィの展開溶媒はクロロホルム−メ
タノール（10:1）とした。
−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−
ヘミアジペイト（化合物９）の製造 前項（ａ）で得た化合物８（58mg）を出発物質として実
施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化合物の44mg
（81％）を赤色固体として得た。ただし、プレパラティ
ブ薄層クロマトグラフィの展開溶媒はクロロホルム−メ
タノール（10:1）とした。
mp.135-141℃ ▲〔α〕25 D▼＋139°（c 0.069、CHCl3-MeOH,1:1） MS（FD）:691（Ｍ＋１） 実施例５ （ａ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン 14−０−ヘミピメレイト（化合物1
0）の製造 実施例１（ａ）で用いた化合物１（100mg）とピメリン
酸モノナトリウム（490mg）とを出発物質とて実施例１
（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物の72mg（64.5
％）を赤色固体として得た。シリカゲルカラムクロマト
グラフィの溶離溶媒はベンゼン−アセトン（5:1）とし
た。
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン 14−０−ヘミピメレイト（化合物1
0）の製造 実施例１（ａ）で用いた化合物１（100mg）とピメリン
酸モノナトリウム（490mg）とを出発物質とて実施例１
（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物の72mg（64.5
％）を赤色固体として得た。シリカゲルカラムクロマト
グラフィの溶離溶媒はベンゼン−アセトン（5:1）とし
た。
mp.131-137℃ ▲〔α〕25 D▼＋64°（c 0.013,CHCl3） MS（FD）:745（Ｍ＋１） （ｂ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−
ヘミピレメイト（化合物11）の製造 前項（ａ）で得た化合物10（75.6mg）を出発物質として
実施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化合物の5
8.0mg（80.8％）を赤色固体として得た。プレパラティ
ヴ薄層クロマトグラフィの展開溶媒はクロロホルム−メ
タノール（10:1）とした。
−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−
ヘミピレメイト（化合物11）の製造 前項（ａ）で得た化合物10（75.6mg）を出発物質として
実施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化合物の5
8.0mg（80.8％）を赤色固体として得た。プレパラティ
ヴ薄層クロマトグラフィの展開溶媒はクロロホルム−メ
タノール（10:1）とした。
mp.108-113℃ ▲〔α〕25 D▼＋161°（c 0.056、CHCl3-MeOH,1:1） MS（FD）:704(M+) 実施例６ （ａ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン 14−０−ヘミスベレイト（化合物1
2）の製造 実施例１（ａ）で用いた化合物１（106mg）とスベリン
酸モノナトリウム（560mg）とを出発物質として実施例
１（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物の81.3mg
（67.3％）を赤色固体として得た。シリカゲルカラム・
クロマトグラフィの溶離溶媒はベンゼン−アセトン（6:
1）とした。
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）ア
ドリアマイシノン 14−０−ヘミスベレイト（化合物1
2）の製造 実施例１（ａ）で用いた化合物１（106mg）とスベリン
酸モノナトリウム（560mg）とを出発物質として実施例
１（ａ）と同様の操作を行ない、標題化合物の81.3mg
（67.3％）を赤色固体として得た。シリカゲルカラム・
クロマトグラフィの溶離溶媒はベンゼン−アセトン（6:
1）とした。
mp.132-136℃ ▲〔α〕25 D▼＋60°（c 0.078,CHCl3） MS（FD）:759（Ｍ＋１） （ｂ）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−
ヘミスベレイト（化合物13）の製造 前項（ａ）で得た化合物12（85.2mg）を出発物質とて実
施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化合物の66.7
mg（82.7％）を赤色固体として得た。プレパラティヴ薄
層クロマトグラフィの展開溶媒はトルエン−エタノール
（5:1）とした。
−Ｌ−タロピラノシル）アドリアマイシノン 14−０−
ヘミスベレイト（化合物13）の製造 前項（ａ）で得た化合物12（85.2mg）を出発物質とて実
施例１（ｂ）と同様の操作を行ない、標題化合物の66.7
mg（82.7％）を赤色固体として得た。プレパラティヴ薄
層クロマトグラフィの展開溶媒はトルエン−エタノール
（5:1）とした。
mp.175-178℃ ▲〔α〕25 D▼＋121°（c 0.019、CHCl3-MeOH,1:1容量
比） MS（FD）:718(M+) 参考例１ （１）メチル ６−デオキシ−3,4−０−イソプロピリ
デン−α−Ｌ−ガラクトピラノシドの製造 Ｌ−フコース2.90gを１％塩化水素−メタノール40mlに
けん濁させ、８時間加熱還流した。得られた均一溶液を
室温まで冷却後、塩基性炭酸鉛を加えて中和し、濾過
し、濾液を濃縮すると、メチルフコシド混合物よりなる
無色固体3.04gを得た。この固体を無水ジメチルホルム
アミド40mlに溶解し、2,2−ジメトキシプロパン7.81gお
よびｐ−トルエンスルホン酸無水和物（870mg）を加え
室温で２時間反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム
を加えて中和し、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃
縮し、残留物をクロロホルム100mlに溶解し、得られた
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10％塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し濃縮した。得られた残渣を400m
lのシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（展開系ヘ
キサン−アセトン（3:1））により分離精製し、シロッ
プとして標題化合物2.28g（59％）を得た。
比） MS（FD）:718(M+) 参考例１ （１）メチル ６−デオキシ−3,4−０−イソプロピリ
デン−α−Ｌ−ガラクトピラノシドの製造 Ｌ−フコース2.90gを１％塩化水素−メタノール40mlに
けん濁させ、８時間加熱還流した。得られた均一溶液を
室温まで冷却後、塩基性炭酸鉛を加えて中和し、濾過
し、濾液を濃縮すると、メチルフコシド混合物よりなる
無色固体3.04gを得た。この固体を無水ジメチルホルム
アミド40mlに溶解し、2,2−ジメトキシプロパン7.81gお
よびｐ−トルエンスルホン酸無水和物（870mg）を加え
室温で２時間反応させた。反応液に炭酸水素ナトリウム
を加えて中和し、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧濃
縮し、残留物をクロロホルム100mlに溶解し、得られた
溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および10％塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し濃縮した。得られた残渣を400m
lのシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（展開系ヘ
キサン−アセトン（3:1））により分離精製し、シロッ
プとして標題化合物2.28g（59％）を得た。
▲〔α〕26 D▼‐154°（c 1,クロロホルム） （２）メチル ２−０−アセチル−６−デオキシ−3,4
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−ガラクトピラノシド
の製造 メチル ６−デオキシ−3,4−０−イソプロピリデン−
α−Ｌ−ガラクトピラノシド12.56gを無水ピリジン35ml
に溶解し、無水酢酸17mlを加えて室温で８時間反応させ
た。反応液に水20mlを加えたのち減圧濃縮し、残留物を
クロロホルム500mlに溶解し、得られた溶液を10％硫酸
水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水で順次洗浄後、濃縮した。無色結晶として標題化合物
13.81g（92％）を得た。再結晶はエーテル−ヘキサンよ
り行い、針状晶を得た。
−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−ガラクトピラノシド
の製造 メチル ６−デオキシ−3,4−０−イソプロピリデン−
α−Ｌ−ガラクトピラノシド12.56gを無水ピリジン35ml
に溶解し、無水酢酸17mlを加えて室温で８時間反応させ
た。反応液に水20mlを加えたのち減圧濃縮し、残留物を
クロロホルム500mlに溶解し、得られた溶液を10％硫酸
水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
水で順次洗浄後、濃縮した。無色結晶として標題化合物
13.81g（92％）を得た。再結晶はエーテル−ヘキサンよ
り行い、針状晶を得た。
mp.101-102℃ ▲〔α〕26 D▼‐176°（c 1,クロロホルム） （３）メチル ２−０−アセチル−６−デオキシ−α−
Ｌ−ガラクトピラノシドの製造 メチル ２−０−アセチル−６−デオキシ−3,4−０−
イソプロピリデン−α−Ｌ−ガラクトピラノシド13.81g
を80％酢酸水140mlに溶解させ、80℃で１時間反応させ
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を600mlのシリ
カゲルカラム・クロマトグラフィー（展開系ヘキサン−
アセトン、1:2）で精製し無色結晶として標題化合物を1
1.17g（96％）を得た。再結晶はエーテル−ヘキサンよ
り行った。
Ｌ−ガラクトピラノシドの製造 メチル ２−０−アセチル−６−デオキシ−3,4−０−
イソプロピリデン−α−Ｌ−ガラクトピラノシド13.81g
を80％酢酸水140mlに溶解させ、80℃で１時間反応させ
た。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を600mlのシリ
カゲルカラム・クロマトグラフィー（展開系ヘキサン−
アセトン、1:2）で精製し無色結晶として標題化合物を1
1.17g（96％）を得た。再結晶はエーテル−ヘキサンよ
り行った。
mp.77-78℃ ▲〔α〕26 D▼‐182°（c 2,クロロホルム） （４）メチル ２−０−アセチル−６−デオキシ−３−
０−トシル−α−Ｌ−ガラクトピラノシドの製造 メチル ２−０−アセチル−６−デオキシ−α−Ｌ−ガ
ラクトピラノシド11gを無水ピリジン200mlに溶解し、−
20℃に冷却して塩化ｐ−トルエンスルホニル13.33gを加
え、同温度で26時間、さらに室温で19時間反応させた。
反応液に水を加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣を70
0mlのシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（展開系
ヘキサン−アセトン,1:1）で分離精製した。無色結晶と
して標題化合物16.25g（87％）を得た。再結晶はエーテ
ル−ヘキサンより行った。
０−トシル−α−Ｌ−ガラクトピラノシドの製造 メチル ２−０−アセチル−６−デオキシ−α−Ｌ−ガ
ラクトピラノシド11gを無水ピリジン200mlに溶解し、−
20℃に冷却して塩化ｐ−トルエンスルホニル13.33gを加
え、同温度で26時間、さらに室温で19時間反応させた。
反応液に水を加えた後、減圧濃縮し、得られた残渣を70
0mlのシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（展開系
ヘキサン−アセトン,1:1）で分離精製した。無色結晶と
して標題化合物16.25g（87％）を得た。再結晶はエーテ
ル−ヘキサンより行った。
mp.118-120℃ ▲〔α〕26 D▼‐136°（c 1,クロロホルム） （５）メチル ２−０−アセチル−４−０−ベンジル−
６−デオキシ−３−０−トシル−α−Ｌ−ガラクトピラ
ノシドの製造 メチル ２−０−アセチル−６−デオキシ−３−０−ト
シル−α−Ｌ−ガラクトピラノシド160mgをシクロヘキ
サン−ジクロロメタン（2:1）の混液3.2mlに溶解し、ベ
ンジル 2,2,2−トリクロロアセチミデート〔Cl3CC(=N
H)OCH2Ph〕214mgおよびトリフルオロメタンスルホン酸
0.015mlを加え室温で２時間反応した。反応液にクロロ
ホルムを加えて希釈し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で順次洗浄したのち濃縮した。得ら
れた残渣を30mlのシリカゲルカラム・クロマトグラフィ
ー（展開系トルエン−酢酸エチル,6:1）で分離精製し、
シロップとして表題化合物164mg（83％）を得た。
６−デオキシ−３−０−トシル−α−Ｌ−ガラクトピラ
ノシドの製造 メチル ２−０−アセチル−６−デオキシ−３−０−ト
シル−α−Ｌ−ガラクトピラノシド160mgをシクロヘキ
サン−ジクロロメタン（2:1）の混液3.2mlに溶解し、ベ
ンジル 2,2,2−トリクロロアセチミデート〔Cl3CC(=N
H)OCH2Ph〕214mgおよびトリフルオロメタンスルホン酸
0.015mlを加え室温で２時間反応した。反応液にクロロ
ホルムを加えて希釈し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水で順次洗浄したのち濃縮した。得ら
れた残渣を30mlのシリカゲルカラム・クロマトグラフィ
ー（展開系トルエン−酢酸エチル,6:1）で分離精製し、
シロップとして表題化合物164mg（83％）を得た。
▲〔α〕26 D▼‐101°（c 1.5,クロロホルム） （６）メチル 2,3−アンヒドロ−４−０−ベンジル−
６−デオキシ−α−Ｌ−グロピラノシドの製造 メチル ２−０−アセチル−４−０−ベンジル−６−デ
オキシ−３−０−トシル−α−Ｌ−ガラクトピラノシド
19.72gを無水メタノール400mlに溶解し、28％ナトリウ
ムメトキシドーメタノール溶液123mlを加え、室温で4.5
時間反応させた。反応液に二酸化炭素を導入したのち、
濃縮し、残渣をクロロホルム300mlに溶解した。得られ
た溶液を水洗し濃縮した。残渣を800mlのシリカゲルカ
ラム・クロマトグラフィー（展開系ヘキサン−アセト
ン,3:1）により精製し、無色シロップとして標題化合物
6.62g（62％）を得た。
６−デオキシ−α−Ｌ−グロピラノシドの製造 メチル ２−０−アセチル−４−０−ベンジル−６−デ
オキシ−３−０−トシル−α−Ｌ−ガラクトピラノシド
19.72gを無水メタノール400mlに溶解し、28％ナトリウ
ムメトキシドーメタノール溶液123mlを加え、室温で4.5
時間反応させた。反応液に二酸化炭素を導入したのち、
濃縮し、残渣をクロロホルム300mlに溶解した。得られ
た溶液を水洗し濃縮した。残渣を800mlのシリカゲルカ
ラム・クロマトグラフィー（展開系ヘキサン−アセト
ン,3:1）により精製し、無色シロップとして標題化合物
6.62g（62％）を得た。
▲〔α〕26 D▼‐25°（c 3,クロロホルム） （７）メチル ４−０−ベンジル−2,6−ジデオキシ−
２−フルオロ−α−Ｌ−イドピラノシドの製造 メチル 2,3−アンヒドロ−４−０−ベンジル−６−デ
オキシ−α−Ｌ−グロピラノシド140mgを無水エチレン
グリコール2.8mlに溶解し、フッ化水素カリウム(KHF2)8
80mgを加え、180℃で３時間攪拌した。クロロホルムを
加えて反応液を希釈し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で洗浄した。濃縮して得られた
残渣を30mlのシリカゲルカラム・クロマトグラフィー
（展開系ヘキサン−アセトン,3:1）により精製し、シロ
ップとして表題化合物67mg（44％）を得た。
２−フルオロ−α−Ｌ−イドピラノシドの製造 メチル 2,3−アンヒドロ−４−０−ベンジル−６−デ
オキシ−α−Ｌ−グロピラノシド140mgを無水エチレン
グリコール2.8mlに溶解し、フッ化水素カリウム(KHF2)8
80mgを加え、180℃で３時間攪拌した。クロロホルムを
加えて反応液を希釈し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および水で洗浄した。濃縮して得られた
残渣を30mlのシリカゲルカラム・クロマトグラフィー
（展開系ヘキサン−アセトン,3:1）により精製し、シロ
ップとして表題化合物67mg（44％）を得た。
▲〔α〕26 D▼‐62°（c 2,クロロホルム） （８）メチル ４−０−ベンジル−2,6−ジデオキシ−
２−フルオロ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド−３
−ウロースの製造 メチル ４−０−ベンジル−2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−イドピラノシド139mgを無水ベンゼン1
mlと無水ジメチルスルホキシド（溶媒として、また酸化
剤として作用する）0.14mlの混液に溶解し、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド155mg、無水ピリジン0.01mlおよ
びピリジウムトリフルオロアセテート23mgを加え室温で
３時間攪拌した。反応液にシュウ酸142mgのメタノール
溶液を加えた後、反応液をベンゼン30mlで希釈し、不溶
物を濾過して除いた。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄後、濃縮した。得られた残渣を25ml
のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（展開系ヘキ
サン−アセトン,3:1）で分離精製し、針状晶として標題
化合物110mg（79％）を得た。
２−フルオロ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド−３
−ウロースの製造 メチル ４−０−ベンジル−2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−イドピラノシド139mgを無水ベンゼン1
mlと無水ジメチルスルホキシド（溶媒として、また酸化
剤として作用する）0.14mlの混液に溶解し、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド155mg、無水ピリジン0.01mlおよ
びピリジウムトリフルオロアセテート23mgを加え室温で
３時間攪拌した。反応液にシュウ酸142mgのメタノール
溶液を加えた後、反応液をベンゼン30mlで希釈し、不溶
物を濾過して除いた。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水で順次洗浄後、濃縮した。得られた残渣を25ml
のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー（展開系ヘキ
サン−アセトン,3:1）で分離精製し、針状晶として標題
化合物110mg（79％）を得た。
mp.63-64℃ ▲〔α〕26 D▼‐７°（c 1,クロロホルム） （９）メチル ４−０−ベンジル−2,6−ジデオキシ−
２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシドの製造 メチル ４−０−ベンジル−2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド−３−ウロ
ース698mgを無水テトラヒドロフラン14mlに溶解し、−3
0℃に冷却し、この溶液に、水素化リチウムアルミニウ
ム198mgを無水テトラヒドロフラン2mlにけん濁させた液
を加えた。−30℃で45分間、−10℃で２時間、０℃で30
分間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えたのち、クロロホルムを50mlを加え
て濾過した。クロロホルム溶液を水洗したのち、濃縮し
た。得られた残渣を100mlのシリカゲルカラム・クロマ
トグラフィー（展開系ヘキサン−アセトン、3:1）で分
離精製すると、表題化合物が、一部分結晶化したたシロ
ップとして576mg（82％）得られた。
２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシドの製造 メチル ４−０−ベンジル−2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシド−３−ウロ
ース698mgを無水テトラヒドロフラン14mlに溶解し、−3
0℃に冷却し、この溶液に、水素化リチウムアルミニウ
ム198mgを無水テトラヒドロフラン2mlにけん濁させた液
を加えた。−30℃で45分間、−10℃で２時間、０℃で30
分間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えたのち、クロロホルムを50mlを加え
て濾過した。クロロホルム溶液を水洗したのち、濃縮し
た。得られた残渣を100mlのシリカゲルカラム・クロマ
トグラフィー（展開系ヘキサン−アセトン、3:1）で分
離精製すると、表題化合物が、一部分結晶化したたシロ
ップとして576mg（82％）得られた。
▲〔α〕26 D▼‐98°（c 3.7,クロロホルム） （10）メチル 2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−
Ｌ−タロピラノシドの製造 メチル ４−０−ベンジル−2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシド345mgをジオキサン−
酢酸−水（10:1:1）の混液8mlに溶解し、パラジウム黒
の存在下に常圧にて接触還元を行ないベンジル基を除去
した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して無色固体23
0mgを得た。
Ｌ−タロピラノシドの製造 メチル ４−０−ベンジル−2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノシド345mgをジオキサン−
酢酸−水（10:1:1）の混液8mlに溶解し、パラジウム黒
の存在下に常圧にて接触還元を行ないベンジル基を除去
した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して無色固体23
0mgを得た。
この無色固体を精製するためにクロロホルム−ヘキサン
より再結晶を行ない、無色結晶として表題化合物186mg
（81％）を得た。
より再結晶を行ない、無色結晶として表題化合物186mg
（81％）を得た。
pm.112-114℃ ▲〔α〕23 D▼‐124°（c 1,メタノール） 参考例２ （１）1,3,4−トリ−０−アセチル−2,6−ジデオキシ−
２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノースの製造 参考例１（10）で得られたメチル 2,6−ジデオキシ−
２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシドの230mgを、無
水ニトロメタン7.6mlに溶解し、無水酢酸1.3mlおよび硫
酸0.036mlを加え、室温で４時間反応させた。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、ク
ロロホルム50mlを加えて希釈し、得られた溶液を水洗し
た後、濃縮した。得られた残渣を60mlのシリカゲルカラ
ム・クロマトグラフィー（展開系ヘキサン−アセトン,
3:1）により分離生成し、無色結晶として表題化合物313
mg（84％）を得た。再結晶はエーテル−ヘキサンより行
った。
２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノースの製造 参考例１（10）で得られたメチル 2,6−ジデオキシ−
２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシドの230mgを、無
水ニトロメタン7.6mlに溶解し、無水酢酸1.3mlおよび硫
酸0.036mlを加え、室温で４時間反応させた。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、ク
ロロホルム50mlを加えて希釈し、得られた溶液を水洗し
た後、濃縮した。得られた残渣を60mlのシリカゲルカラ
ム・クロマトグラフィー（展開系ヘキサン−アセトン,
3:1）により分離生成し、無色結晶として表題化合物313
mg（84％）を得た。再結晶はエーテル−ヘキサンより行
った。
pm.102-103℃ ▲〔α〕26 D▼‐111°（c 1,クロロホルム） （２）3,4−ジ−０−アセチル−2,6−ジデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル ブロマイドの製造 1,3,4−トリ−０−アセチル−2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノース327mgを無水ジクロロ
メタン−無水酢酸エチル（10:1）の混液7mlに溶解させ
四臭化チタン534mgを加え室温で22時間反応させた。反
応液に無水アセトニトリル10mlを加えたのち無水酢酸ナ
トリウム1.67gを加え、さらに無水トルエン20mlを加え
た。沈殿を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。残
渣に無水トルエン20mlを加え不溶物を濾過して除き、濾
液を減圧濃縮してシロップとして表題化合物330mg（94
％）を得た。1 H-NMRスペクトル（重クロロホルム）： δ 6.55（1H,broad d,H−１） 4.81（1H,ddt,H−２） 参考例３ （１）７−０−（3,4−ジ−Ｏ−アセチル−2,6−ジデオ
キシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノ
マイシノンの製造 ダウノマイシノン290mg、酸化第２水銀（黄色）943mg、
臭化第２水銀273mg、粉末状モレキュラーシーブ3Aの4.5
gを無水ジクロロメタン36mlにけん濁させた液に、参考
例２（２）で得た3,4−ジ−０−アセチル−2,6−ジデオ
キシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル・ブロマ
イド330mgを無水ジクロロメタン9mlに溶解した溶液を加
えた。得られた混合物を室温、暗所で20時間攪拌した。
反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで希釈し、得られ
た溶液を30％ヨウ化カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水で順次洗浄したのち濃縮した。得られ
た残渣を60mlのシリカゲルカラム・クロマトグラフィー
（展開系ベンゼン−アセトン,4:1）で分離精製した。赤
色固体として表題化合物を378mg（82％）を得た。再沈
殿はクロロホルム−ヘキサンより行った。
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル ブロマイドの製造 1,3,4−トリ−０−アセチル−2,6−ジデオキシ−２−フ
ルオロ−α−Ｌ−タロピラノース327mgを無水ジクロロ
メタン−無水酢酸エチル（10:1）の混液7mlに溶解させ
四臭化チタン534mgを加え室温で22時間反応させた。反
応液に無水アセトニトリル10mlを加えたのち無水酢酸ナ
トリウム1.67gを加え、さらに無水トルエン20mlを加え
た。沈殿を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。残
渣に無水トルエン20mlを加え不溶物を濾過して除き、濾
液を減圧濃縮してシロップとして表題化合物330mg（94
％）を得た。1 H-NMRスペクトル（重クロロホルム）： δ 6.55（1H,broad d,H−１） 4.81（1H,ddt,H−２） 参考例３ （１）７−０−（3,4−ジ−Ｏ−アセチル−2,6−ジデオ
キシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノ
マイシノンの製造 ダウノマイシノン290mg、酸化第２水銀（黄色）943mg、
臭化第２水銀273mg、粉末状モレキュラーシーブ3Aの4.5
gを無水ジクロロメタン36mlにけん濁させた液に、参考
例２（２）で得た3,4−ジ−０−アセチル−2,6−ジデオ
キシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル・ブロマ
イド330mgを無水ジクロロメタン9mlに溶解した溶液を加
えた。得られた混合物を室温、暗所で20時間攪拌した。
反応液を濾過し、濾液をクロロホルムで希釈し、得られ
た溶液を30％ヨウ化カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、水で順次洗浄したのち濃縮した。得られ
た残渣を60mlのシリカゲルカラム・クロマトグラフィー
（展開系ベンゼン−アセトン,4:1）で分離精製した。赤
色固体として表題化合物を378mg（82％）を得た。再沈
殿はクロロホルム−ヘキサンより行った。
pm.144-146℃ ▲〔α〕26 D▼＋211°（c 0.036,クロロホルム） （２）７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α
−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノンの製造 前項（１）で得られた７−０−（3,4−ジ−Ｏ−アセチ
ル−2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピ
ラノシル）ダウノマイシノンの100mgを0.2規定水酸化ナ
トリウム水溶液8mlに溶解させた。０℃で５時間反応さ
せ加水分解によりアセチル基を脱離させた。同温度で反
応液に１規定塩酸1.6mlを加えて中和したのち、塩化ナ
トリウム1.5gを加えクロロホルムで抽出した。抽出液を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。得られ
た赤色固体をクロロホルム−ヘキサンより再沈殿する
と、赤色固体として表題化合物を得た。収量62mg（72
％）。
−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノンの製造 前項（１）で得られた７−０−（3,4−ジ−Ｏ−アセチ
ル−2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−α−Ｌ−タロピ
ラノシル）ダウノマイシノンの100mgを0.2規定水酸化ナ
トリウム水溶液8mlに溶解させた。０℃で５時間反応さ
せ加水分解によりアセチル基を脱離させた。同温度で反
応液に１規定塩酸1.6mlを加えて中和したのち、塩化ナ
トリウム1.5gを加えクロロホルムで抽出した。抽出液を
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。得られ
た赤色固体をクロロホルム−ヘキサンより再沈殿する
と、赤色固体として表題化合物を得た。収量62mg（72
％）。
▲〔α〕26 D▼＋197°（c 0.02,クロロホルム−メタノ
ール1:1） 参考例４ ７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4−０−
イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）−14−ブ
ロモ−ダウノマイシノンの製造 参考例３で得られた７−０−（2,6−ジデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノン
の37.8mgを無水エタノール0.9ml、無水ジオキサン1.4ml
の混液にけん濁させ、オルトギ酸メチル0.052mlを加え
て反応させた（13位カルボニル基のケタール化による保
護）。その後、反応液を０℃に冷却し、このけん濁液
に、臭素15mgを無水ジクロロメタン0.15mlに溶解した溶
液を加え、同温度で１時間攪拌したのち、室温で1.5時
間攪拌した。これによって、14位のメチル基の臭素化を
行った。
ール1:1） 参考例４ ７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ−3,4−０−
イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシル）−14−ブ
ロモ−ダウノマイシノンの製造 参考例３で得られた７−０−（2,6−ジデオキシ−２−
フルオロ−α−Ｌ−タロピラノシル）ダウノマイシノン
の37.8mgを無水エタノール0.9ml、無水ジオキサン1.4ml
の混液にけん濁させ、オルトギ酸メチル0.052mlを加え
て反応させた（13位カルボニル基のケタール化による保
護）。その後、反応液を０℃に冷却し、このけん濁液
に、臭素15mgを無水ジクロロメタン0.15mlに溶解した溶
液を加え、同温度で１時間攪拌したのち、室温で1.5時
間攪拌した。これによって、14位のメチル基の臭素化を
行った。
得られた均一溶液をイソプロピルエーテル12mlに滴下
し、析出した赤色沈殿を遠心分離により採取し、イソプ
ロピルエーテルで２回洗浄した。この沈殿をアセトン3m
lにけん濁させ、室温で40分間攪拌した。脱ケタール化
反応が起きて13位のカルボニル基が復元し、またアセト
ンによるイソプロピリデン基の導入反応が起きた。得ら
れた均一溶液にイソプロピルエーテル5ml、ヘキサン20m
lを加え、析出した沈殿を遠心分離により採取し、赤色
固体として７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ
−3,4−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシ
ル）−14−ブロモ−ダウノマイシノンの35mgを得た。
し、析出した赤色沈殿を遠心分離により採取し、イソプ
ロピルエーテルで２回洗浄した。この沈殿をアセトン3m
lにけん濁させ、室温で40分間攪拌した。脱ケタール化
反応が起きて13位のカルボニル基が復元し、またアセト
ンによるイソプロピリデン基の導入反応が起きた。得ら
れた均一溶液にイソプロピルエーテル5ml、ヘキサン20m
lを加え、析出した沈殿を遠心分離により採取し、赤色
固体として７−０−（2,6−ジデオキシ−２−フルオロ
−3,4−０−イソプロピリデン−α−Ｌ−タロピラノシ
ル）−14−ブロモ−ダウノマイシノンの35mgを得た。
フロントページの続き (72)発明者 米田 利夫 神奈川県横浜市神奈川区神大寺町南神大寺 団地13−908 (72)発明者 深津 俊三 東京都新宿区払方町35−２ (56)参考文献 特開 昭62−145097（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒは基-(CH2)mH（ｍは０又は１〜６の整数を表
わす）又は基-(CH2)nCOOH（ｎは０又は１〜10の整数を
表わす）を表わす〕で示されるアンスラサイクリン誘導
体。 - 【請求項２】一般式 〔式中、Ｘは臭素、塩素又は沃素原子であり、Ｙは２価
のヒドロキシル保護基である〕で示される化合物、又は
この化合物からヒドロキシル保護基（Ｙ）が脱離されて
ある化合物を次式 A-OOC-R （III） 〔式中、Ｒは-(CH2)mH（ｍは０又は１〜６の整数を表わ
す）又は基-(CH2)nCOOH（ｎは０又は１〜10の整数を表
わす）を表わし、Ａは、アルカリ金属を表わす〕で示さ
れる化合物と反応させ、次式 〔式中、Ｒ及びＹは前記の意味を表わす〕で示される化
合物、又はこの化合物からヒドロキシル保護基（Ｙ）が
脱離されてある化合物を生成させ、次いで、この生成物
中にヒドロキシル保護基（Ｙ）が残留している場合に
は、該生成物からヒドロキシル保護基（Ｙ）を常法で脱
離することを特徴とする、次式 （式中、Ｒは前記の意味を有する）で示されるアンスラ
サイクリン誘導体の製造方法。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61288993A JPH0742304B2 (ja) | 1986-12-05 | 1986-12-05 | 新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製造法 |
| AT87117791T ATE80890T1 (de) | 1986-12-05 | 1987-12-02 | Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| CA000553359A CA1295326C (en) | 1986-12-05 | 1987-12-02 | Anthracycline derivatives and processes for the production thereof |
| DE8787117791T DE3781879T2 (de) | 1986-12-05 | 1987-12-02 | Anthracyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel. |
| ES87117791T ES2044900T3 (es) | 1986-12-05 | 1987-12-02 | Un proceso para la preparacion de un derivado de antraciclina. |
| EP87117791A EP0275431B1 (en) | 1986-12-05 | 1987-12-02 | Novel anthracycline derivatives, a process for preparing same and their use as medicaments |
| PT86282A PT86282B (pt) | 1986-12-05 | 1987-12-03 | Processo para a preparacao de novos derivados de antraciclina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| IE330187A IE61308B1 (en) | 1986-12-05 | 1987-12-04 | Novel anthracycline derivatives, a process for preparing same and their use as medicaments |
| DK638787A DK165452C (da) | 1986-12-05 | 1987-12-04 | 7-0-(2,6-dideoxy-2-fluor-alfa-l-talopyranosyl)-adriamycinon-14-0-acylderivater, deres fremstilling og anvendelse |
| KR870013871A KR880007556A (ko) | 1986-12-05 | 1987-12-05 | 새로운 안트라시클린 유도체와 이의 제조 방법 |
| GR920402802T GR3006438T3 (ja) | 1986-12-05 | 1992-12-02 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61288993A JPH0742304B2 (ja) | 1986-12-05 | 1986-12-05 | 新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63141992A JPS63141992A (ja) | 1988-06-14 |
| JPH0742304B2 true JPH0742304B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=17737453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61288993A Expired - Lifetime JPH0742304B2 (ja) | 1986-12-05 | 1986-12-05 | 新規なアンスラサイクリン誘導体およびその製造法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0275431B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0742304B2 (ja) |
| KR (1) | KR880007556A (ja) |
| AT (1) | ATE80890T1 (ja) |
| CA (1) | CA1295326C (ja) |
| DE (1) | DE3781879T2 (ja) |
| DK (1) | DK165452C (ja) |
| ES (1) | ES2044900T3 (ja) |
| GR (1) | GR3006438T3 (ja) |
| IE (1) | IE61308B1 (ja) |
| PT (1) | PT86282B (ja) |
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