JPS63145232A - コレステロール代謝変化治療用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 コレステロール代謝における変化は、品質および鼠の観
点から不適当な食事習慣により、可能なおよび考察でき
る遺伝因子（ｇｅｎｅｔｉｃ　ｆａｃｔｏｒ）に関係な
く近代社会において極めてよくある病理学的条件を現す
。実際上、産業国における食事としては高い割合の動物
源の蛋白質および脂肪成分、および多量の飽和脂肪酸を
含有する食物が無制限に摂取されるが、一般に植物源の
蛋白質の複合炭水化物、および一般に脂質代謝および特
にコレステロール代謝の変化に有用な保護作用を与える
脂肪の消費が比較的に低い。

他方において、後述する２つの変化は患者の同じ生活を
あやうくする場合でも、時々極めて重大な多（のおよび
異なる臨床形態を生ずることがある。

例えば、コレステロール過剰血病がアテローム性動脈硬
化症および心筋梗塞症における１つの重要な危険ファク
ターを示す。

コレステロール代謝を伴う器官には多くあり、化合物の
吸収作用および化合物の胆汁排出Ｃｋｉｌｅａｓｅｘｃ
ｒｅ　ｔ　１ｏｎ）による排出作用をする胃腸部；コレ
スチロール代謝プロセスにおける基本段階（合成、結合
、転移、胆汁排出）を示す肝臓；および血管構造に特に
関係する種々の抹消組織（冠状動脈、脳血管、大動脈な
ど）からなり、多くの代謝段階を示すばかりが、観察で
きる病理学的結果に意味をもつ「的」器官を示す（アテ
ローム　プロセスおよび血管内へモコアギュレーテプ変
化（ｉ　ｎ　ｔｒａｖａｓｃｕ　ｆａｒｈａｅｍｏｃｏ
ａｇｕｌａｔｉｖｅ　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ）。

肝臓それ自体はコレステロール代謝変化の重要な「的」
器官であり、少なくとも分泌活性の１つの重要な物質、
すなわち、胆汁に関係し；実際上、絶対的および相対的
なコレステロールの異常胆汁分泌を導く肝臓レベルにお
ける代謝偏り（ｍｅｔａｂｏｌｉｃｄｅｖｉａｔｉｏｎ
）　（溶解する他の化合物の分泌に関係する）は知られ
ており、それ自体病理学的事実（胆汁結石病）を示し、
コレステロール性胆汁結石病になる基本的条件である。

この結石病は成人の約１５％がかかっており、そのため
にアテローム性動脈硬化症と同様に「社会的」な病気と
考えられる。

コレステロール代謝の変化は慢性的に発達し、その治療
技術は長期間または極めて長期間治療の形態であり、し
ばしば生涯にわたる場合があり；実際的な観点から、使
用しうる薬剤は極めて許容されるものであり、かつ患者
によるその摂取ができるだけ簡単であるようにする必要
がある。

コレステロールそれ自体はその変形代謝（ａ　Ｉ　ｔａ
ｒｅｄｍｅ　ｔａｂｏ　ｌ　ｉｓｍ）から誘導される一
連の病理学的結果において重要な物質として作用し；お
なしステロイド基を有し、かつその代謝転換過程に沿う
類似の化学構造はある程度匹敵し、有用な結果を伴う変
性代謝類にはいる。

人体化学において、コレステロールに１２する化学構造
を有し、かつその代謝により効果的に妨げることのでき
る化合物は、すでに使用されている。

かか化合物は薬学的形態として、例えば錠剤または硬質
ゼラチン　カプセル剤として用いられている。

本発明の目的は、より組織的に（ｓｃｈｅｍａ　ｔ　ｉ
ｃ）薬剤を規制的に仮定する上述するタイプの治療に効
果的で、かつ１日に１回ねる時間に摂取する薬剤を提供
するもので、他方において胆汁分泌の生理的段階におい
てコレステロールの代謝を考慮する場合に、夜間におけ
る薬剤の制御釈放と夜の絶食時間中に生ずるコレステロ
ールによる胆汁過飽和の観点からのもっとも臨界的な段
階との関係を確かめ；関連試験では「驚くべき」はど高
い臨床活性を生ずる薬剤の「驚＜べき」効果を確かめた
。

本発明に次に示す目的を達成することができる：従来知
られている通常の形態で投与した場合の投与量より少な
く投与量で高いまたは同等の効果を得ることができる； 治療費が安いことであり、この事はこれらの状態におい
て必要とされる極めて長期にわたる治療を考慮する場合
に特に有利である；一般に用いられる投与量を減少し、
対応する臨床作用の可能な発病率を軽減することができ
る。

上述する目的および後述する他の利益を達成するために
、本発明はコレステロール代謝変化の治療に適当な経口
投与用の薬剤において、その有効成分として （１）３α，７α、　１２α−トリヒドロキシ−５０−
コール酸； （２）　　２−　〔〔３α，７α、　１２α−トリヒド
ロキシ−２４−オキソ−５β−コラン−２４−イル−コ
アミノ）−エタン−スルホン酸。

（３）Ｎ−〔３α，７α、　１２α−トリヒドロキシ−
２４−オキソ−コラン−２４−イルコアミノ酢酸；（４
）３α，７β、　１２α〜　トリヒドロキシ−５β−コ
ール酸； （５）　　２−　〔〔３α，７β、１２α−トリヒドロ
キシ−２４−オキソ−５β−コラン−２４−イル−）ア
ミノコ−エタン−スルホン酸； （６）Ｎ−〔３α，７β、　１２α−トリヒドロキシ−
２４−オキソ−コラン−２４−イル〕アミノ酢酸；（７
）　　２−　〔〔３α，７α−ジヒドロキシ−２４−オ
キソ−５β−コラン−２４−イル］アミノ〕エタン−ス
ルホン酸； （８）Ｎ−〔３α，７α−ジヒドロキシ−２４−オキソ
ーコラン−２４−イルコアミノ酢酸； （９）　　２−　〔〔３α，７β−ジヒドロキシ−２４
オキソ−５β−コラン−２４−イル）アミノ−エタン−
スルホン酸； ００）Ｎ−（３α，７β−ジヒドロキシ−２４−オキソ
−コラン−２４−イルコアミノ酢酸； （１１）　　３α，６α１１２α−トリヒドロキシ−５
β−コール酸ｔ θ２）２−〔〔３α，６α、１２α−トリヒドロキ゛舛
２４−オキソ−５β−コラン−２４−イル〕アミノ〕−
エタン−スルホン酸； θ３）Ｎ−〔３α，６α、１２α−トリヒドロキシ−２
４−オキソ−コラン−２４−イルコアミノ酢酸；（１４
）　　３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コール酸；０
つ　２−　〔〔３α，６α−ジ、ヒドロキシー２４−オ
キソ−５β−コラン−２４−イル〕アミノ〕−エタン−
スルホン酸； ００　Ｎ−（３α，６α−ジヒドロキシ−２４−オキソ
−コラン−２４−イルコアミノ酢酸； θ″７）３α，７α、１２α−トリヒドロキシ−２３−
ヒドロキシ−５β−コール酸； ０ＥＩ）　　２−　〔〔３α，７α、１２α−トリヒド
ロキシ−２３〜ヒドロキシ−２４−オキソ−５β−コラ
ン−２４−イル〕アミノ〕−エタン−スルホン酸； ０９）Ｎ−（３α，７α、１２α−トリヒドロキシ−２
３−ヒドロキシ−２４−オキソ−コラン−２４−イルコ
アミノ酢酸； ＱｒＪ　　３ａ、　７β、　１２α−トリヒドロキシ−
２３−ヒドロキシ−５β−コール酸； （２１）　　２−　〔〔３α，７β、１２α−トリヒド
ロキシ−２３−ヒドロキシ−２４−オキソ−５β−コラ
ン−２４−イル〕アミノ〕−エタン−スルホン酸； （２２）　　Ｎ−〔３α，７β、１２α−トリヒドロキ
シ−２３−ヒドロキシ−２４−オキソ−コラン−２４−
イル〕゛アミノ酢酸； （２３）　　３α，７α−ジヒドロキシ−２３−ヒドロ
キシ−５β−コール酸； （２４）　　２−　〔〔３α，７α−ジヒドロキシ−２
３−ヒドロキシ−２４−オキソ−５β−コラン−２４−
イル〕アミノ〕−エタン−スルホン酸； （２５）　　Ｎ−〔３α，７α−ジヒドロキシ−２３〜
ヒドロキシ−２４−オキソ−コラン−２４−イルコアミ
ノ酢酸；（２６）　　３α，７β−ジヒドロキシ−２３
−ヒドロキシ−５β−コール酸； （２７）　　２−　〔〔３α，７β−ジヒドロキシ−２
３−ヒドロキシ−２４−オキソ−５β−コラン−２４−
イル〕アミノ〕エタン−スルホン酸； （２８）　　Ｎ−〔３α，７β−ジヒドロキシ−２３−
ヒドロキシ−２４−オキソ−コラン−２４−イルコアミ
ノ酢酸；から選択する化合物、またはその薬学的に許容
しうる塩または錯体〔〔ｏｍｐｌｅｘｅｓ）を含み、前
記有効成分を１種または２種以上の賦形剤と配合し、漸
進的−釈放（ｇｒａｄｕａｌ−ｒｅｌｅａｒｓ）または
反復−作用タイプ（ｒｅｐｅａｔｅｄ−ａｃｔｉｏｎ　
ｔｊ７ｐｅ）で時間にわたり制で１■シながら釈放でき
、および前記有効成分を一日一回摂取する薬剤投与に相
当する５０〜１２００ｍｇの量で含有させたことを特徴
とする。

本発明においては、上述する化合物の種々の金属（例え
ばナトリウム）とのすべての許容しうる塩または錯体を
含ませることができる。

制御−釈放型薬剤の釈放時間については、対称から対称
に広い変動を与えるコレステロール代謝の段階の正確な
個々の生体リズムを知る必要がある。

摂取する一回の投与量は摂取単位当り５０〜１２００ｍ
ｇの範囲内にし、通常、夜、ねる前に一日一回摂取する
。特別の場合、朝および夜に上記基本投与単位（ｂａｓ
ｅ　ｕｎｉｔ）を−日に二回摂取すことができる。

制御−釈放型薬剤を製造する薬学的技術については、例
えばカサデオ氏（Ｃａｓａｄｉｏ）の論文がある。

本発明においては、工業的目的のために主として釈放型
（ｒｅｌｅａｓｅ　ｍｏｄｅｌｓ）について次のように
して作るのが適当である。

釈放型についての説明を簡単にするために、［基本投与
単位ｊの概念を規定するのが有利である。この事は、一
般に最小治療投与量を含む経口。

投与のための一回投与治療形Ｂ（カプセル剤、錠剤、丸
刑など）として示すことができ、この最小治療投与■は
薬剤の特性により調整される時間内において所望の薬学
的応答が生ずるのに十分な、かつ吸収のためその固有の
有効性を定めるのに十分な有効成分の量を得ることがで
きる投与量である。

有効成分の制御釈放の型は次のように形成できる。しか
しながら、この場合、上述しないが、しかし技術的に効
果的で、かつ許容しうる他の技術的手段を、本発明の範
囲内において類似し、かつ完全に制限されることなく考
察することができる。

１）溶解流体（ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ　ｇｌｕｉｄｓ）
に依存して作用する反復作用型（ｒｅｐｅａｔｅｄ−ａ
ｃｔｉｏｎ　ｍｏｄｅｌ）　　：２または３個以上の基
本投与単位を与えることができ、各単位は特定の化学的
−物理的条件（ｐＨ１消化酵素など）により特徴付けら
れる消化管の部分内で吸収される経時的時間において吸
収され；一般にその特性と両立する基本投与単位は直ち
に吸収により生物学的利用される。

ａ）圧搾基本投与単位：各基本投与単位をその全露出表
面上の１部として被覆する。所望位置のレベルに得られ
る良好な反復性を達成できるが、胃が空になる時間の変
動に比例してすみやかに繰返し供給できるようにする。

工個分の基本投与単位を結合することによって達成でき
、かかる投与単位のすべてまたはｎ−１個分を溶解媒質
の特性に敏感な物質で保護する。結合は平列タイプ、（
例えば２または３個以上の小さい錠剤を含むカプセル）
に、または連続タイプ（ｓｅｒｉａｌ　ｔｙｐｅ）　　
（例えば同心−区分）　（ｃｏｎｃｅｎｔｒｉｃ−ｓｅ
ｃｔｏｒ）錠剤または丸剤にでき、この場合基本投与単
位の順序は溶解流体または釈放位置の順序に相当させる
必要がある。

ｂ）小分は基本投与単位（ｓｕｂｄｉｖｉｄｅｄ　ｂａ
ｓｅｕｎｉｔ）　　：各基本投与単位を多数のザブ一単
位（ｓｕｂ−ｕｎｉｔｓ）の組から形成し、このサブ一
単位は独立して消化管を通過する。通過時間の変化は補
い、作用の近くでの反復を防止するが、しかし釈放反復
性における正確さは低下する。

多くのサブ一単位で構成されたユ個分の各基本投与単位
を他の単位と結合し、および異なるサブ一単位を同じ基
本投与単位内の他のものと同質のユニの熔解媒体に敏感
な物質で被覆して作ることができる（被覆基本投与単位
は基本投与単位のすべてに、またはｎ−１個分にできる
）。

種々の単位の結合は平列タイプ（例えばクロノイド（ｃ
ｈｒｏｎｏｉｄｓ）の混合物を含むゼラチン　カプセル
）、連続タイプ（例えば同心−区分錠剤　　：または丸
剤、この場合釈放流体および位置にさらされる順序は関
係させる）、または混合タイプ（例えば混合−顆粒剤お
よび錠剤）にできる。

２）溶解流体と無関係に作用する反復作用型：この反復
作用型は２または３種以上の基本投与単位を供給できる
。各基本投与単位は予定時間間隔で吸収でき、釈放周囲
環境の特性に殆ど無関係である。一般に、第１の基本投
与単位は固有の特性と矛盾しないで直ちに利用される。

サブ−区分の規定は極めて重要である。なぜならば、理
論的な型を両立しない技術的ファクターに結合するため
である。いずれにせよ、実際的な型に形成するようにす
る。

上述する型は１個の基本投与単位を結合させて形成でき
、すべてのまたはｎ−１個の基本投与単位は消化管を通
過して殆ど同時にとどまらせるファクターにより影害を
受ける物質によって「周囲」作用からそれぞれ保護する
。結合は平列または連続タイプにできる。

１）　長時間持続−または遅延作用型：この型は直ちに
吸収される基本投与単位を与えることができ、この結果
基本投与単位の他のフラクションを通常の個々の投与の
ほかに、予定時間中できるだけ一定に薬剤の作用を維持
する。

サブ−区分によって、可能な技術的変化の基本的概念は
溶解流体における変化がらできるだけ無関係に正確に反
復する薬剤の釈放曲線を得ることができ、とにがく、基
本的（既念において、３つの可能な型を規定できる： ａ）同質−小分は型、 ｂ）負勾配−小分は釈放型、 Ｃ）化合物釈放型（即時フラクション本同質的遅延フラ
クション） 実際の型がイン　ビトロ薬剤釈放の理想曲線を再生する
場合でも（理想曲線が測定できるように仮定して）、イ
ン　ビトロ試験とイン　ビ２ボー試験との間の差の可能
性を防ぐために、確かめるイン　ビボの異なる溶液が有
用である。型は薬剤から有効成分を徐々に、再生的に、
かつ量的に均質にまたは異にして釈放する技術によって
形成できる。

本発明の薬剤の技術的特性をよく理解するために、本発
明を以下に記載する実施例について説明する。実施例に
おいて、上記化合物Ｎｏ、　９、そのナトリウム塩を用
い、および適当な技術によって実施している。

しかしながら、上述する他の化合物およびその異なる許
容しうる塩を含む薬剤は実施例に示す組成物と全く同様
であり、このため後述する実施例は本発明の範囲を制限
するものではない。

災膳拠土 ただちに″ｌ　８　およびＨ＞７におむるー」沫苅１■
Ｌ」晶彫り臥生起ヱ」４３０−虹２Ｊｌ（７）＊薬理学
形態の説明：被覆した同心区分を有する着色丸剤 ＊実際的型の原理：既知フィルム形成性物質を用いるこ
とによって、用いるタイプにより異なるｐＨ値において
可溶性の被覆を形成することができた。

＊薬理学形態を構成する要素： 五皿ユヱ ー説明： 崩壊の遅延を予定した基本投与単位 ＝成分 −２〔〔３α，７β−ジヒドロキシ−２４−オキソ−５
β−コラン−２４−イル）〜アミノコ−エタン−スルホ
ン酸ナ トリウム　　　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ−デ
ンプン　　　　　　　　　　　　　　１５■−微粒セル
ロース　　　　　　　　　　　３０ｍｇ−ＣＬポリビニ
ルピロリドン　　　　　　ｌＯｍｇ−ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　５■−採用した方法：このように
して得られた顆粒を加圧することによる乾式圧縮法 星土居 一説明 ７以上のｐｏ値において可溶性の保護被覆−成分 一ユードラギット（Ｅｗｄｒａｇｉｔ）Ｓ１２．５Ｐ　
（乾燥物質）４０■ −採用した方法 回転丸剤製造トレーにおける噴霧法 第１ 一説明 迅速に崩壊する基本投与単位 一成分 −２〔〔３α，７β−ジヒドロキシ−２４−オキソ−５
β−コラン−２４−イル）−アミノゴーエタン−スルホ
ン酸ナ トリウム　　　　　　　　　　　　　　　２５０ａ＋ｇ
−ポリビニルピロリドン　　　　　　　５０■−ポリエ
チレングリコール６０００　　　　３０ｍｇ−デンプン
　　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇ−ｍ、ｖ、−力
ルポキシメチルセルロース　２０ｍｇ−採用した方法：
゛ 成分をエチルアルコールで懸濁または溶解する工程を有
する回転丸剤製造トレーにおける噴霧法 周Ｕ −説明 ５以下のｐＨ値で可溶性の最終層 一成分 一ユードラギットＥ１２．５（乾燥物質）　　　　１０
ｍｇ−タルク　　　　　　　　　　　　　　　５Ｉｎｇ
−二酸化チタン　　　　　　　　　　　２．５■−８１
７２染料　　　　　　　　　　　　０．０２ｍｇ−アル
ミナ　　　　　　　　　　　　０．０８ｍｇ−ポリエチ
レングリコール６０００　　　　　１ｍｇ−採用した方
法 成分は、流体着色ユードラギッ１−Ｅ１２．５で懸濁ま
たは溶解させる工程に供給した。

木型のインビトロ検定 丸剤は、組成および模擬胃腸液の順序を変え、ＵＳＰ第
ＸＩＸ版の方法によりインビトロで試験した。

結果は以下の通りである。

−ｐＨ１，５で１時間後二 周囲層および第２層は、低い区分の任意の検出し得る変
化なく完全に崩壊した。

一２〜６時間後（ｐＨ４，５〜６．９）　：何らこれ以
上の崩壊はなかった。

一７時間後（ｐ）１７．２）　： 内部コアは、完全に崩壊した。

＊薬理学形態の説明：異なる被覆および着色を有する３
個の錠剤を含む硬質ゲラチンカプセル本実際的型の原理
２３種の異なる基本投与単位（錠剤）のそれぞれに異な
る既知フィルム形成性物質を用いることにより、使用タ
イプによって異なるｐＨで溶解する被覆を形成した。

＊薬理学形態を構成する要素 １）錠剤 一説明： 基本投与単位は順次区分の形態に規定した（直ちに崩壊
、または後述するように異なる被覆による遅延崩壊） 一成分 −２〔〔３α，７β−ジヒドロキシ−２４−オキソ−５
β−コラン−２４−イル）−アミノコ−エタン−スルホ
ン酸ナ トリウム　　　　　　　　　　　　　　１５０ｍｇ−デ
ンプン　　　　　　　　　　　　　　９■−微細セルロ
ース　　　　　　　　　　１８ａ＋ｇ−ＣＬポリビニル
ピロリドン　　　　　　　６ｍｇ−ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　３ｍｇ＝採用した方法 このようにして得られた顆粒を加圧することによる乾式
圧縮法 ２）二人二被覆 ｐＨ値≦５において可溶性の保護被覆 −成分 一ユードラギットＳ１２．５Ｐ　（乾燥物質）　　　９
ｍｇ−タルク　　　　　　　　　　　　　　４．５■−
二酸化チタン　　　　　　　　　　２．２５■−ポリエ
チレングリコール６０００　　　０，９■−採用した方
法 調製した錠剤の１７３における回転丸剤製造トレーでの
噴霧法；成分は流体着色ユードラギットＥ１２．５で懸
濁または溶解してこの方法に供した。

３）と旦と被覆 一説明 ｐＨ値≧６で可溶性の部分と不溶性の部分とを有する混
合網状保護フィルム 一成分： 一ユードラギットＬ１２．５Ｐ　（乾燥物質）１８■−
ユードラギｙ　トＲ５１２，５（乾燥物質）　　　９ｍ
ｇ−タルク　　　　　　　　　　　　　　　９ｍｇ・二
酸化チタン　　　　　　　　　　　４　、５　ｍｇ−Ｅ
１７２染料　　　　　　　　　　　　０．０３６ｍｇ−
アルミナ　　　　　　　　　　　　０．１４４ｆｆ１ｇ
−ポリエチレングリコール６０００　　　１８ｍｇ−採
用した方法 調製した錠剤の１７３における回転丸剤トレーでの噴霧
法；成分は流体着色ユードラギソトＬ１２．ＳＰおよび
Ｒ３１２，５の混合物で懸濁または溶解してこの方法に
供した。

４）二旦二被覆 一説明 ｐＨ（Ｉ！！≧７で可溶性の部分と不溶性の部分とを有
する混合網状保護被覆。

一成分： 一ユードラギットＳ１２．５Ｐ　（乾燥物質）　　　１
８ｍｇ−ユードラギットＲ５１２，５（乾燥物質）　　
　９ｍｇ−タルク　　　　　　　　　　　　　　　９ｍ
ｇ、−二酸化チタン　　　　　　　　　　　４　、５　
ｍｇ−Ｅ１７２染料　　　　　　　　　　　　０．１０
８＋■−アルミナ　　　　　　　　　　　０．４３２ｍ
ｇ−ポリエチレングリコール６０００　　　１．８ｍｇ
−採用した方法： 調製した錠剤の１７３における回転火剤製造トレーでの
噴霧法；成分は流体着色ユードラギントＳ１２．５Ｐお
よびＲ５１２，５で懸濁または溶解してこの方法に供し
た。

５）硬質ゼラチンのカプセルにより構成した被覆−説明
： 胃液に可溶性の容器を、３個の錠剤を１個の１回の摂取
投与量に集めるために用いた。

−成分： 硬質ゼラチン：自己ブロッキングカプセル、サイズＮｏ
、ＯＯ。

一採用した方法： 錠剤ディスペンサーを備える自動カプセル化機械による
３個の錠剤のカプセル化。３個の錠剤の各１個には（Ａ
）、　（Ｂ）、および（Ｃ）の被覆を被覆した。

刑のインビトロ・ 火剤は、組成および模擬胃腸液の順序を変え、ＵＳＰ第
ＸｒＸ版の方法によりインビトロにおける崩壊に対して
試験した。結果を以下に示す。

−ｐＨ１，５で１時間後： 硬質ゼラチンおよび（Ａ）被覆を有する錠剤は完全に崩
壊した。（Ｂ）および（Ｃ）被覆を有する錠剤の変化は
全く観測しなかった。

一２〜３時間後（ｐＨ４，５〜６．９）　：何らこれ以
上の崩壊はなかった。

一４時間後（ｐＨ６，９）　： （Ｂ）タイプ被覆を有する錠剤は完全に崩壊した。

−５〜７時間後（ｐＨ６，９〜７．２）　：何らこれ以
上崩壊せず。

一日時間後（ｐＨ７，２）　： （Ｃ）タイプ被覆を有する錠剤を含む全ての錠剤は、完
全に崩壊した。

一般に、実際に行った種々の処方は、驚くべき好適な結
果を生じ、その結果、同様の治療効果を維持して有効成
分を２０〜２５％程度に節約できた。

更に、かかる処方は、極めて長く続く治療ゆえに患者の
屈従の見地からの自己試験的利点を伴って投与の必要性
を１日１回のみの摂取に（最大でも、１日２回の摂取、
１回は朝、他の１回は夕方）低減できた。

一般に、最初に述べた目的は、本発明により効果的に達
成できた。

特許　出願人　　　ギファルメックス・エッセ・ピ・ア

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、コレステロール代謝の変化の治療に適当な経口投与
   用の薬剤において、その有効成分として （１）３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−５β−コ
   ール酸； （２）２−〔〔３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−
   ２４−オキソ−５β−コラン−２４−イル−〕アミノ〕
   −エタン−スルホン酸； （３）Ｎ−〔３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−２
   ４−オキソ−コラン−２４−イル〕アミノ酢酸； （４）３α，７β，１２α−トリヒドロキシ−５β−コ
   ール酸； （５）２−〔〔３α，７β，１２α−トリヒドロキシ−
   ２４−オキソ−５β−コラン−２４−イル−〕アミノ〕
   −エタン−スルホン酸； （６）Ｎ−〔３α，７β，１２α−トリヒドロキシ−２
   ４−オキソ−コラン−２４−イル〕アミノ酢酸；（７）
   ２−〔〔３α，７α−ジヒドロキシ−２４−オキソ−５
   β−コラン−２４−イル〕アミノ〕エタン−スルホン酸
   ； （８）Ｎ−（３α，７α−ジヒドロキシ−２４−オキソ
   −コラン−２４−イル〕アミノ酢酸； （９）２−〔〔３α，７β−ジヒドロキシ−２４オキソ
   −５β−コラン−２４−イル〕アミノ−エタン−スルホ
   ン酸； （１０）Ｎ−〔３α，７β−ジヒドロキシ−２４−オキ
   ソ−コラン−２４−イル〕アミノ酢酸； （１１）３α，６α，１２α−トリヒドロキシ−５β−
   コール酸； （１２）２−〔〔３α，６α，１２α−トリヒドロキシ
   −２４−オキソ−５β−コラン−２４−イル〕アミノ〕
   −エタン−スルホン酸； （１３）Ｎ−〔３α，６α，１２α−トリヒドロキシ−
   ２４−オキソ−コラン−２４−イル〕アミノ酢酸；（１
   ４）３α，６α−ジヒドロキシ−５β−コール酸；（１
   ５）２−〔〔３α，６α−ジヒドロキシ−２４−オキソ
   −５β−コラン−２４−イル〕アミノ〕−エタン−スル
   ホン酸； （１６）Ｎ−〔３α，６α−ジヒドロキシ−２４−オキ
   ソ−コラン−２４−イル〕アミノ酢酸； （１７）３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−２３−
   ヒドロキシ−５β−コール酸； （１８）２−〔〔３α，７α，１２α−トリヒドロキシ
   −２３−ヒドロキシ−２４−オキソ−５βコラン−２４
   −イル〕アミノ〕−エタン−スルホン酸； （１９）Ｎ−〔３α，７α，１２α−トリヒドロキシ−
   ２３−ヒドロキシ−２４−オキソ−コラン−２４−イル
   〕アミノ酢酸； （２０）３α，７β，１２α−トリヒドロキシ−２３−
   ヒドロキシ−５β−コール酸； （２１）２−〔〔３α，７β，１２α−トリヒドロキシ
   −２３−ヒドロキシ−２４−オキソ−５β−コラン−２
   ４−イル〕アミノ〕−エタン−スルホン酸； （２２）Ｎ−〔３α，７β，１２α−トリヒドロキシ−
   ２３−ヒドロキシ−２４−オキソ−コラン−２４−イル
   〕アミノ酢酸； （２３）３α，７α−ジヒドロキシ−２３−ヒドロキシ
   −５β−コール酸； （２４）２−〔〔３α，７α−ジヒドロキシ−２３−ヒ
   ドロキシ−２４−オキソ−５β−コラン−２４−イル〕
   アミノ〕−エタン−スルホン酸； （２５）Ｎ−〔３α，７α−ジヒドロキシ−２３−ヒド
   ロキシ−２４−オキソ−コラン−２４−イル〕アミノ酢
   酸； （２６）３α，７β−ジヒドロキシ−２３−ヒドロキシ
   −５β−コール酸； （２７）２−〔〔３α，７β−ジヒドロキシ−２３−ヒ
   ドロキシ−２４−オキソ−５β−コール酸−２４−イル
   〕アミノ〕エタン−スルホン酸； （２８）Ｎ−〔３α，７β−ジヒドロキシ−２３−ヒド
   ロキシ−２４−オキソ−コラン−２４−イル〕アミノ酢
   酸； から選択する化合物、またはその薬学的に許容しうる塩
   または錯体を含み、前記有効成分を１または２種以上の
   賦形剤と配合し、漸進的−釈放または反復−作用タイプ
   で時間にわたり制御しながら釈放でき、および前記有効
   成分を一日一回摂取する薬剤投与に相当する５０〜１２
   ００ｍｇの量で含有させたことを特徴とするコレステロ
   ール代謝変化治療用薬剤。 ２、薬剤を一日に一回摂取する投与単位の形態にした特
   許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３、薬剤を一日に等量で二回摂取する投与単位の形態に
   した特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 ４、時間にわたって制御される釈放を漸進的−釈放また
   は長時間持続−作用タイプとした特許請求の範囲第１項
   記載の薬剤。 ５、時間にわたって制御される釈放を反復−作用タイプ
   とした特許請求の範囲第１項記載の薬剤。