JPS63146884A - ピリドピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 イ００発明目的 魔１」Ｊソｍ！ 本発明はすぐれた抗潰瘍作用を示す新規なピリドピリミ
ジン誘導体に関する。

え米五弦オ 従来より、酸分泌抑制作用および粘膜保護作用などを考
慮して抗潰瘍剤の開発が盛んに行われてきた。中でも、
粘膜保護作用により抗潰瘍を示す化合物としてはソファ
ルフン（ｓｏｆａｌｃｏｎ）、カルベノキソロン（ｃａ
ｒｂｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）　：　（米国特許第３．０７
０．６２３号明細書）の他、特開昭５２−８３７５６号
明細書に記載のＦＰＬ−５２６９４などが挙げられる。

またピリドピリミジン骨格を有する化合物が米国特許第
４．０２２．８９７号明細書に開示されているが、本発
明化合物とは構造が異なるだけでなく、中枢神経系に対
する作用を目標としているため、抗潰瘍作用を対象とす
る本発明化合物とは、その用途も異なる。

明が　決しようとする−　１、 抗潰瘍作用を増大させ、好ましからぬ副作用を軽減許せ
た化合物の開発が望まれている。

口０発明の構成 間　点を　決するための　段 本発明者らは、下記一般式（Ｉ）で示きれる化合物また
はその塩がすぐれた抗潰瘍作用を示すことを見出して、
本発明を完成した。

（以下余白） 一般式： ［式中、 ｎは０または１、 Ｒｉｔ式ニーＣＯＲ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’ｔたｔｔ−Ｃ
ＨＡＲ’を表わし、 Ｒ１はＣｔ−Ｃｓアルキル、ｃｓ−ｃｔシクロアルキル
、アリルチオ、スチリル、フェノキシメチル、チェニル
メチル、置換もしくは非置換のＣ６−〇　＋ｓアリル、
置換もしくは非置換のベンジルまたは置換もしくは非置
換のへテロ環残基、Ｒ２とＲ３はそれぞれ水素、ＣＩ−
Ｃｓアルキル、カルボキシ、Ｃ，−Ｃ，アルフキジカル
ボニル置換もしくは非置換のベンジルオキシカルボニル
を表わし、 Ｒ４とＲ５はそれぞれ水素、ｃ、−Ｃｍアルキル、Ｃ，
−Ｃ，シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフ
ェニル、 Ｒ６は置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジルを
表わす］ 上記定義中で用いた用語について次に説明する。

アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅａ−ブチル、イソブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、５
ａＣ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンデル等の０１〜Ｃ，アル
キルなどが挙げられる。

シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
などのＣ８〜Ｃ，シクロアルキルを例示し得る。

アルコキシカルボニル ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニルなどが挙げられる。

アリールとしてはフェニル、ナフチルなどが挙げられる
。

ヘテロ環残基としては、フリル、チェニル、ピリジル、
オキサシリル、チアゾリル、インキサゾリルなどが挙げ
られ、またアリール上に存在しうる置換基としては、ハ
ロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
Ｃ．−Ｃ．アルコキシ、Ｃ．−Ｃ．アルキル、Ｃ．−Ｃ
．シクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
ノ、アセチル、アセチルオキシ、Ｃ．−Ｃ．アルコキシ
カルボニル、スＪレファモイル、Ｃ．−Ｃ．アルカンス
ルホニル 示される。

ヘテロ環上に存在しうる置換基としてはＣ，−〇，アル
キル、Ｃ．−Ｃ．アルコキシ、Ｃ　ｓ　−　Ｃ　ｉシク
ロアルキルなどが挙げられる．ベンジル基上に存在しう
る置換基としてはＣ　Ｉ−　Ｃ　ｓアルキル、Ｃ．−Ｃ
．アルコキシ、ハロゲン、ニトロなどが挙げられる。

アルカンスルホニルとしてはメタンスルホニル、エタン
スルホニル、プロパンスルホニルなど０１〜Ｃ，アルカ
ンスルホニルが挙げられる。

置換もしくは非置換のフェニルにおいて、置換基として
はハロゲン、０１〜Ｃ，アルキル％　Ｃｌ〜Ｃ，アルレ
フキシ、アルフキジカルボニルロ、トリフルオロメチル
などが挙げられる。

本発明のピリドピリミジン誘導体（１）は次に示す製造
法Ａ、製造法Ｂ、製造法Ｃまたは製造法りにより製造す
ることができる。

ＵＬｔＡ（Ｒが一Ｃｏ−ＮＨＲ　’のとき）（Ｉｆ）　
　　　　　　　　　　　　（Ｉａ）（式中、Ｒ１、Ｒ３
、およびＲ４はそれぞれ前記と同意義である．） 一般式（１）においてＲが一Ｃｏ−ＮＨＲ　’の化合物
は上記工程図に従って製造し得る．即ち、９−メルカプ
ト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１．２−ａコピリミジ
ン体（Ｉ［）とインシアナート類（ＩＩＩ）を適当な溶
媒中、約０〜約８０°Ｃ、好ましくは室温付近の温度（
１０〜３０’Ｃ，以下同様）にて約１〜１０時間反応さ
せて、目的化合物（Ｉａ）を得る。

反応に用い得る溶媒としてぼ、ジクロロメタン、１．２
−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素類；シクロペンクン、シクロヘキサン、
ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒などの他、ベンゼン、
酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、あ
るいはアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類など
が用いられる。

イソシアナート類（Ｉｌｌ）は対応するアミンとホスゲ
ンとの反応［Ｒ．Ｊ．Ｓｌｏｃｏｍｂｅら、Ｊ．Ａｍ．
ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．。

７２、　１８８８（１９５Ｇ）］あるいは、対応するア
ミンと塩化オキサリルとの反応［１．　ｌｌｒｉｃｈら
、Ｊ．　Ｏｒｇ．　ｃｈｅｍ．。

３４、　３２００（　１９６９　）１などにより製造で
きる。

（以下余白） １産盈Ｂ（Ｒが−Ｃｏ−Ｎ４：　　のとき）（式中、Ｒ
１、Ｒ１、Ｒ１、およびＲ“は前記と同意義である。） 一般式（！）においてＲが−ｃｏ’−Ｎ＜Ｈ：の化合物
は上記工程図に従って製造し得る。

次に第１工程と第２工ａについて説明する。

亀上工１ ９−メルカプト−４−才キソー４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン体（Ｉ）と１．１°−カルボニルジイミ
ダゾールを反応させて化合物（ＩＶ）を得る。

但し、１．１’−カルボニルジイミダゾール以外のカル
ボニル化試薬を用いることもできる０反応に用いられる
溶媒としては、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
酢酸エチルなどが挙げられる。

反応は約Ｏ〜約１００℃、好ましくは室温付近の温度で
行えばよい。

基１工１ 得られた化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）とを反応させれ
ば目的化合物（Ｉｈ）が得られる。

溶媒としては、第１工程に用いたのと同様の溶媒を用い
ることができ、本反応は、室温から加熱下の温度（約４
０〜約１００°Ｃ）で行えば、数時間から数十時間で完
了する。

第１工程と第２工程は連続して行うことも可能゛であり
、また必要に応じて中間体（ｍＶ）を単離することがで
きる。

１産羞Ｃ（Ｒが−ＣＨＩ−Ｒ’のとき）（式中、Ｒ１、
Ｒ１およびＲ′はそれぞれ前記と同意義であり、Ｈａｌ
はハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素など）を表わす、） 一般式（１）においてＲが−ＣＨ，−Ｒ“の化合物は上
記工程図に従って製造し得る。

次に第１工程および第２工程についてそれぞれ説明を加
える。

墓上工１ ９−メルカプト−４−才キソー４Ｈ−ピリド［１，２−
ＩＬＩピリミジン体（Ｉ［）を塩基の存在下に適当な溶
媒中約１０〜約１００℃で化合物（■）と反応きせれば
、化合物（Ｉｃ）が得られる。

反応に用いられ得る塩基としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム等の無機塩基、およびトリエチルアミン、
Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピペリジン、モルホ
リン、ピリジン、ピコリン等の有機塩基などが挙げられ
る。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
パツール等のアルカノール類；アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン系溶媒；エーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを例示し得
る。

第２工程 きらに得られた化合物（１ｃ）を適当な溶媒中、冷却下
の温度（例えば、約−５０〜約１０℃、以下同様）で過
酸化物を加えた後、冷却下の温度または室温にて数時間
反応させれば目的化合物（Ｉｄ）得られる０反応に用い
られ得る溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメチル
、１．２−ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン
化炭化水素系溶媒；エタノール、イソプロパツールなど
のア゛レカノールｗ４ニジオキサン、ベンゼン、トルエ
ンなどの非プロトン性溶媒などが挙げられ、用いる過酸
化物の性質に応じて適宜選択すればよい、過酸化物とし
ては、過酸化水素、ヒドロ過酸化エチル、ヒドロ過酸化
ｔａｒｔ−ブチルなとのヒドロ過酸化物；または過酢酸
、過安息香酸、ハロゲン化過安息香酸（例えば、３−塩
化過安息香酸）などの過酸を用いればよい、ヒドロ過酸
化物を用いる場合は、塩酸、硫酸などの鉱酸：ｐ−トル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸；
ルイス酸などの酸触媒を加えれば反応が促進される場合
がある。

ｋ盈盈工（Ｒが−ＣＯＲ’のとき） （式中、ｘはハロゲン、水酸基または活性エステル基を
表わし、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１は前記と同意義を有する
。） すなわち、９−メルカプト−４−才キソー４Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン（Ｉ［）とアシル化剤（■）
を適当な溶媒中、必要により塩基の存在下に約０〜約８
０℃、好ましくは室温付近の温度（１０〜３０℃）にて
１〜１０時間反応させると、目的物質（Ｉｅ）が得られ
る０反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキ
サン、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、アセトニ
トリル、テトラヒドロフランなどが例示移れる。

反応に使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化
ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルピロリジン、Ｎ−エチルピペリジン、モルホリン、
ピリジン、ピッリンなどの有機塩基、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、塩基性イオン交換樹脂な
どが例示される。

有機酸ハロゲニド（■）は常法により相当する有機酸に
塩化デ才二ルなどのハロゲン化剤を反応させて得られる
。

別法としてカルボン酸（■）によるアシル化は溶媒中Ｄ
ＣＣ等の脱水剤の存在下に反応を行なうことによって達
成される。さらにカルボン酸（■）−クロロ炭酸低級ア
ルキルエステル−トリエチルアミンによるアシル化は溶
媒中０〜１００℃で行なわれる。これらの反応はアシル
化の常法により実施浮れる。

本発明化合物（Ｉｅ）を製造する別法としては、９−メ
ルカプト体（Ｉ［）と、有機酸（Ｒ’Ｃｏ　＊　Ｈ）よ
り誘導された有機酸の活性化エステルとを適当な溶媒中
、約−１０〜約８０℃、好ましくは室温付近の温度（１
０〜３０℃）にて１〜１０時間反応さける方法である０
反応に用いる溶媒としては、上記の他に、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサ
イドなどを挙げることができる。

（以下余白） 本発明化合物（ＩＣ）を製造するもう一つの方法として
、下記の反応式で示すように （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ’ｇｔそれぞ
れ前記と同意義である。） ヨウ化亜鉛、塩化亜鉛、塩化アルミニウムなどのルイス
酸の存在化にカルバモイル体（Ｉｂ）にカルボン酸ハラ
イド（■）を反応させる方法がある０本反応は１，２−
ジクロロエタン、塩化メチレン、トルエンなどの適当な
溶媒中で溶媒の沸点程度に加熱還流許せて実施すればよ
い。

原料物質（ｎ）の製造法を以下に説明する。

原料化合　（Ｉｔ）の製造法 原料化合物（Ｉ［）におけるチオール基の導入は、１ザ
・ケミストリー・オブ・ザ・チオールグループ（Ｔｈｅ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｔｈｉｏｌ　ｇ
ｒｏｕｐ）」、サウル・パタイ（Ｓａｕｌ　Ｐａｔａｉ
）編、インターサイエンス出版（Ａｎ　Ｉｎｔｅｒｓｃ
ｉｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）、　ｐ１６３〜
２６９（１９７４）に記載のいずれかの方法により行え
ばよいが、以下にヒドロキシ基からチオール基に導く方
法を例示する。

（以下余白） 」す辷Ｌ」立上ｌ （式中、Ｒ１、Ｒ３は前記と同意義であり、Ｘは／１０
ゲン（塩素、臭素、ヨウ素など）、メトキシ、エトキシ
、トシルオキシ、メシルオキシ、ンメチルアミノ、アル
キルチオ（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブ
チルチオなど）などの脱離基、ＡＩ、Ａ２は低級アルキ
ルを表わす、）亀上工１ 化合物（■）に適当な溶媒中、適当な塩基の存在下にチ
オカルバモイルクロリド体（ＩＸ）と反応許せ化合物（
Ｘ）を得る０反応に用いられる塩基としては、炭酸ソー
ダ、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水素化ナトリウム等の無機塩、トリエチルアミン、Ｎ
−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピペリジン、モルホリ
ン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロ
リジルピリジン等の有機塩基、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド、塩基性イオン交換樹脂等が例示
される０本反応は０〜８０℃、好ましくは室温にて行な
えばよい、溶媒としては、アセトン、トルエン、エーテ
ル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、メチルエチル
ケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが例示さ
れる。

第２工程 アミノピリジン体（Ｘ）と化合物（ＸＩ）を溶媒の存在
下もしくは不存在下に、室温から加熱下の温度（例えば
、約４０〜約１００℃）で反応移せてエナミン体（Ｘｌ
ｌ）を得る工程である。

溶媒の存在下に反応を行う場合には、製造法Ｃの第２工
程で用い得るのと同様の非プロトン性溶媒が用いられる
０本反応では、必要に応じて製造法Ｃの第１工程で用い
得る塩基を使用してもよい。

ぶ料化合物＜ｘｘ＞ｒよＲ，Ｍ、　Ｃａｒｌｓｏｎら、
τｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　４８１９（
１９７３）、およびＧ、　Ｈ，Ｐｏ５ｎａｒら、Ｃｈｅ
ｗ。

Ｃｏｍｍｕｎ、　９０７（１９７３）に記載の方法、な
いし、それらに引用きれている方法により製造し得る。

第３工程 エナミン体（Ｘ　Ｉ　）を閉環反応に付して目的化合物
（Ｉｂ）を得る工程である。

反応は溶媒の加熱還流下に行えば数分間乃至数時間で達
成きれる。

溶媒としては、トルエン、キシレン、あるいはジフェニ
ルエーテルの沸点が約１００℃以上、好ましくは約２０
０°Ｃ以上の溶媒を用いればよい。

亀土工１ 化合物（Ｉｂ）に適当な溶媒中プロピルメルカプトナト
リウムを反応させて、化合物（Ｉ［）に導く工程である
０本反応は窒素気流中０〜８０℃、好ましくは０℃〜室
温にて行なえばよい、溶媒としてはＴＨＦ、ジオキサン
、エタノール、トルエン、ジメチルスルホキシドなどが
例示される。

（以下余白） 」す辷１え立ｌ】 ０　　（Ｉｂ）　　　　　　　　　（Ｉｆ）（式中、Ｒ
１、Ｒｊ、ＡＩ、Ａ’、およびＸはそれぞれ前記と同意
義である　Ａ３は低級アルキルを表わす、） １上工１ アミノピリジン類（■）とβ−オキソカルボン酸エステ
ル類（ＸＩＶ）を酸性縮合剤の存在下に適当な溶媒中で
反応させて目的化合物（ＸＶ）を得る工程である。

酸性縮合剤としては、ポリリン酸や、酢酸、プロピオン
酸等のアルカン酸などおよびそれらの混合物を用いれば
よく、溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イ
ンプロパツール、ブタノール停のフルカノール類な′ど
およびそれらの混合溶媒が用いられる。

原料β−オキソカルボン酸エステル類（ＸＩＶ）ｉｔＣ
，Ｒ，Ｈａｕｓｅｒら、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ　ｉ、２６６（１９４２）に記載の方法に従って
製造できる。

別法として上記β−オキソカルボン酸エステル類（ＸＩ
Ｖ）の代わりに、化合物（ＸＩ）を使用して化合物ＣＸ
Ｖ）に導いてもよい。本反応は、製法（１）の第２工程
と同様に塩基の存在下に行なえばよい。

第２工程 本工程は製法（１）の第１工程と同様にして行なうこと
ができる。

第３工稈 本工程は製法（１）の第３工程より低い温度で行なうこ
とができる。

溶媒としては、トルエン、キシレン、アニソール、ジエ
チレングリコール、テトラクロルエタン等の沸点が１０
０℃〜１７０℃の溶媒を用いて行なう事ができる。

第４工程 本工程は製法（１）の第４工程と同様にして行なうこと
ができる。

上記ＡからＤの各製造法で得られた目的化合物において
Ｒ１および／またはＲ３がアルコキシカルボニル ボキシル基に導くことができる。

本発明目的化合物（Ｉ）は塩に変換可能であり、置換基
等の種類によりアルカリ金属塩（リチウム、ナトリウム
、またはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カル
シウムまたはマグネシウム塩など）に変換できる．また
目的化合物（Ｉ）を酸付加塩に変換可能な場合もあり、
この場合使用してもよい酸としては塩酸、臭化水素酸、
リン酸などの無機酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フ
マル酸、クエン酸、リンゴ酸、アジピン酸、フハク酸な
どの有機酸などが挙げられる。

本発明目的化合物＜１＞および／またはその塩はヒトま
たは動物に経口または非経口的に投与し得る．例えば、
化合物（Ｉ）は錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤
などとして経口的に、また注射剤、坐剤などとして非経
口的に投与される．これらの製剤は賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散剤
、溶解補助剤、防腐剤などの添加剤を用いて濁知の方法
に従って製造される．賦形剤としては、乳糖、ショ糖、
でんぷん、セルロース、ソルビットなど；結合剤として
は、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドンな
ど；滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、シリカゲルなどがそれぞれ例示される。

本発明目的化合物（Ｉ）を成人の消化性潰瘍疾患の治療
に使用する場合、１日約１〜１　０　０　ｍｇ／ｋｇを
１回または数回に分けて経口的または非経口的に投与す
ればよい。

以下に実施例、参考例、および製剤例を示して本発明実
施の態様を明らかにする。

但し、実施例、参考例、および表中で使用する略号は次
の意味を有するものとする。

Ｍｅ＝メチルＨＥｔ：エチル；　ｎ−Ｐｒ８ｎ−プロピ
ル；ｔ−Ｂｕｓｔ−ブチル；　ＣＨｔＣ１＊　ニジクロ
ロメタン：ＣＨＣｌ．　：クロロホルム；　ＡｃＯＥｔ
　：酢酸エチル；ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン；　Ｋ
ｘＣＯｓ　：　炭Ｗｌｋカリウム；ＤＭＦニジメチルホ
ルムアミド；　ＮａＨ　：水素化すｌＪウム（６０％油
性懸濁液）　；　ｍ−ＣＰＢＡ　：　３−クロロ過安息
香酸；（ｄ）：分解点。

（以下余白） 衷】己１−１ ピリド　１　２−ａ　ピリミジンＩａ−１の製造：Ｒ ３−エトキシカルボニル− −才キソー４Ｈ−ピリド［１．２−ａコビリミジンｎ−
１０．４ｇを乾燥ＣＨｓＣ１ｍ　１　０　ｍｌに懸濁し
、４−メチルフェニルイソシアナートＩＩＩ−１０、３
５ｇを加え、室温にて４時間攪拌した。

このとき反応混合物は、一旦溶解した後、再び結晶する
ので、これを濾取し、Ａｃ０Ｅｔにて洗浄後、Ａｃ０Ｅ
ｔから再結晶して、標記化合物Ｉａ−１０，４４１ｇを
得た。

収率ニア２％ ｍ、ｐ、：１７０〜１７２℃ 元素分析（Ｃ＋ｓＨ＋ｔＯ−ＮｓＳとして）：計算値＜
Ｘ）　ＦＣ，５９，５２；　Ｈ，４，４７：　Ｎ、１０
．９６；　Ｓ、８．３８実測値ｍ：ｃ、５９．５２；　
Ｈ，４，５５、Ｎ、１０．８４　、　Ｓ、８．４７（Ｉ
Ｉ）　　　　　　　　　　　　（Ｉａ）（式中、Ｒ’、
Ｒ”、　およびＲ１は前記と同意義である。） ９−メルカプト−４−才キソー４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン体（Ｉ［）を適当な溶媒に懸濁し、イン
シアナート類（ＩＩＩ）を加え、室温にて約１〜５時間
攪拌した。析出する結晶を濾取し、Ａｃ０Ｅｔにて洗浄
後、Ａｃ０Ｅｔから再結晶して、目的化合物（Ｉａ）を
得た。

表１に化合物（Ｉａ）の製造のための反応条件の詳細（
反応物の構造およびその仕込量、溶媒、反応時間など）
ならびに得られた目的化合物（Ｉａ）の構造および物理
恒数（融点、元素分析値）を示す。

（以下余白） Ｘ遍」［−り且 裂盪； ｂ−２０ ３−エトキシカルボニル−９−メルカプト−４−才キソ
ー４Ｈ−ピリド［１，２−ミコピリミジン［−１０，４
１３ｇを乾燥ＣＨｔＣ１＊　１０　ｍｌに懸濁し、攪拌
下に１．１′−カルボニルジイミダゾール０．３ｇを加
え、１時間攪拌した。混液にＮ−エチルアニリンＶ−１
０，２ｇを加え１６時間攪拌した０反応終了後、溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
標記化合物旦−２００，３３ｇを粘稠油状物として得た
。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ＞δ：　１１１　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７）１ｚ）　、　１．２７　（３Ｈ。

ｄ、、Ｃ７Ｈｚ）　、　３．２２　（２Ｈ，ｑＪ＝７）
１ｚ）　。

４、１５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＞　、　６．８０−
７．８０（８Ｈ，ｍ）　、　７．９８　（ＩＨＩ）゛質
量スペクトル　Ｍ責％）：３９７ （以下余白） 宜」■Ｌ　２工 ３−エトキシカルボニル−９−メルク。ブドー４−オキ
ソー４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンｌニュ　０
．３ｇを無水ＤＭＦ　４　ｍｌに懸濁し、臭化ベンジル
亘ニュ　０．３ｇとＫｓＣＯｓ　Ｏ、５ｇを加え、室温
にて５時間攪拌した０反応混合物を水で希釈し、析出す
る結晶を濾取した後、ＣＨＣｌ、に溶解した。無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して原２化合物１ｃ
ｍ２１　０．３８９ｇを得た。収率：９５．３％ ｍ、ｐ、：１７３〜１７４℃（Ａｃ０Ｅｔより再結晶）
元素分析（Ｃ１ａＨ＋　５ＯｓＮｔ５として〉２計算値
（％）ＦＣ，６３，５１、Ｈ，４，７４、Ｎ、８．２３
　；　Ｓ、９．４２実測値（％）ｉｃ、６３．４８　、
　Ｈ，４，６３、Ｎ、８．１７　；　Ｓ、９．３０−ａ
　ピリミジンＩｄ−２２の製造： 前記（１）で得た３−エトキシカルボニル−９−ベンジ
ルメルカプト−４−才キソー４Ｈ−ピリド［１，２−ａ
コピリミジンＩｃ−２１をＣＨＣ１゜２５ｍ１に溶かし
、０℃に冷却した。攪拌下にｍ−σＢＡ０．５ｇを固形
のまま加え、同温度で４時間攪〜 拌した０反応混合物を５％チオ硝酸ナトリウム水溶液、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、さらに水
洗した。これを無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
留去し、残渣（１ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー
に付し、　Ａｃ０Ｅｔにて溶出した。溶出液から得られ
た固体をＡｃ０Ｅｔより再結晶して標記化合物１ｄ−２
２０，６ｇを得た。

収率：８１．９％ ｍ、ｐ、：１７５〜１７６℃ 元素分析（Ｃ＋ａＨ＋５Ｏ４ＮｎＳとして〉：計算値（
％）　Ｃ，８０，６６、１（，４，５３、Ｎ、７．８６
　、　Ｓ、９．００実測値（％）　Ｃ，６０，７２；　
Ｈ，４，６４，Ｎ、７．７５；５．８．８０施ｆ　２２
〜２３ ｎ−１（１）　　　（Ｉｃ） （式中、Ｒ′は前記と同意義である。）（１）３−エト
キシカルボニル−９−メルカプト−４−才キソー４Ｈ−
ピリド［１，２−ａｌピリミジンｌニュを無水ＤＭＦに
懸濁し、化合物（ＶＩ）とＫ　＊　Ｃｏ　ｓを加え、室
温にて数時間攪拌した０反応混合物を水で希釈し、析出
する結晶を濾取した後、Ｃ１（Ｃ１，に溶解した。無水
硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去して化合物（Ｉ
ｃ）を得た。

表２に化合物（Ｉｃ）の製造のための反応条件の詳細（
反応物の構造およびモの仕込量、溶媒の使用量、反応時
間など）ならびに得られた化合物（Ｉ　ｃ）の構造およ
び物理恒数（融点、元素分析値）を示す。

（以下余白） （２）化合物（Ｉｃ）をＣＨＣｌ　Ａに溶かし、冷却、
攪拌下にｍ−ＣＰＢＡを加え、同温にて数時間攪拌した
０反応混合物を５％デチオ酸ナトリウム水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、きらに水洗した
。これを無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し
、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付し、Ａｃ０
Ｅｔにて溶出した。溶出液から得られた固体をＡｃ０Ｅ
ｔより再結晶して化合物（Ｉｄ）を得た。

表３に化合物（Ｉｄ）の製造のための反応条件の詳細（
反応物の構造およびその仕込量、溶媒、反応時間など）
ならびに得られた目的化合物（Ｉｄ）の構造および物理
恒数（融点、元素分析値）を示す。

（以下金白） 大ＪＬＩ玉 澁： ３−エトキシカルボニル−９−メルカプト−４−才キソ
ー４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンＩ［−１０，
８ｇ、細粉化した炭酸カリウム０．５ｇ、アセトン２５
ｍ１の混合物に、攪拌下に、４−ｎ−ブトキシベンゾイ
ルクロライド０．７ｇを加え室温にて２時間攪拌する。

得られる沈殿を濾取し、水−クロロホルムに分配する。

クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、
溶媒を留去する。残渣１．１ｇをシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて溶出す
ると、０．７ｇの標題化合物Ｉｅ−２７を得る。収率５
１％、融点１４Ｂ−１４９℃。

元素分析（Ｃ＊　＊　Ｈ＊　＊　Ｏａ　Ｎ　ｔ　Ｓとし
て）：計算値（Ｘ）　：　Ｃ，６１，９６ｉ　Ｈ，５，
２０ｉ　Ｎ、６．５７；Ｓ、７．５２ 実測値（χ）：　Ｃ，６１，７３；　Ｈ，５，２２；　
Ｎ、６．４７ｉＳ、７．６５ 寒１」目口Ｑ−５１ ９−メルカプト−４−才キソー４Ｈ−ピリド［１，２−
ａコピリミジン体（ＩＦ）を適当な溶媒に懸濁ないし溶
解し、適当な塩基、次いで、酸塩化物類（ＩＩＩ）を加
え、室温にて約１〜５時間攪拌する。

反応混合物を減圧下に乾固し、残分を水−クロロホルム
に分配し、有機層を水洗し、乾燥後溶媒を留去し、残分
を適当な溶媒にて再結晶あるいはクロマトグラフィーに
よって精製して、目的化合物（Ｉｅ）を得る。

表１に化合物（Ｉｅ）の製造のための反応条件の詳細（
反応物の構造およびその仕込量、溶媒、反応時間など）
ならびに得られた目的化合物（Ｉ　ｅ）の構造および物
理恒数（融点、元素分析値）を示す・　　　　　　　　
　　　　　　　（以下余白）叉１［Ｌ−１１ １ｓ−５４の製造： ３−カルボキシ−５−メチルイソキサゾール■　０．２
３ｇを乾燥ベンゼン５ｍｌにとかし、塩化チオニル０．
３９ｇを加え、次いで、乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３滴を加えて油浴上５時間加熱還流する。減圧下に
溶媒を留去し、残渣をアセトン１０ｍ１に溶かし、細粉
化した炭酸カリウム１．１ｇ、チオールイ本（Ｉｆ）０
．４ｇを加えて室温にて１時間攪拌する。減圧下に溶媒
を留去したのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル溶出し、０．２ｇの標記化合物を得
る。融点１４７−１５０℃、（クロロホルム−ｎ−ヘキ
サンより再結晶）収率３３．８％元素分析（Ｃｒ　ｓ　
Ｈ＋　ｓ　Ｏｓ　Ｎ　ｓ　Ｓ−’　／　ｓ　Ｈ＊　Ｏと
して）：計算値（％）　：　Ｃ，’５２．１７；Ｈ，３
，９３；Ｎ、１１．４１；Ｓ、８．７１実測値（Ｘ）　
：　Ｃ，５２，４２；Ｈ，３，６９ｉＮ、　１１．３ｓ
；ｓ、　ａ、　８７３−カルボキシ−５−シクロプロピ
ルインキサゾール０．２８ｇを乾燥ベンゼン５ｍｌにと
かし、塩化チオニル０．３９ｇを加え、次いで、乾燥Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド３滴を加えて油浴上５時間
加熱還流する。減圧下に溶媒を留去し、残渣をアセトン
１０ｍ１にとかしたのち、細粉化した炭酸カリウム１．
１ｇ、チオール体（１）０．４ｇを加え、室温にて１時
間攪拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ムに溶かし、不溶物を除去し、クロロホルム溶液を減圧
下に乾固し、残分ヲクロロホルムーｎ−ヘキサンより再
結晶して、０．３２ｇの標記化合物Ｉｅ−５５を得る。

収率５２％　融点１８９−１９１°Ｃ（分解）元素分析
（ＣｒａＨｌｓｏａＮｓｓ−’／ｓＨ＊ｏ　とＬｒ）二
計算値（Ｘ）　：　Ｃ，５５，５７：１．３．９９：Ｎ
、　１０．８０ｉＳ、　８．２４実測値（Ｘ）　：　Ｃ
，５５，ｓａｇＨ，３，９９；Ｎ、　１０．７２：５．
８．１７（以下余白） 叉１１し−１１ −ピリド　１．２−＊　　ピリミジンＩｅ−５６の　造
：Ｒ ４−エトキシカルボニル安息香酸（■）１．４７ｇ（２
，４ミリモル）、ＤＭＦ３滴、ベンゼン１０ｍ１の混合
物に、塩化チオニル０．５２　ｇ（４，４ミリモル）を
加え、攪拌下に３時間加熱還流する０反応混合物を減圧
下に乾固し、残渣をアセトン１０ｍ１に溶解し、固形炭
酸カリ１．４ｇを加えたのち、３−エトキシカルボニル
−９−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジン（Ｉｆ−１）０．５ｇ（２ミリモル）
を加えて、室温で２０分間激しく攪拌する。

反応混合物を減圧下に乾固し、残渣をクロロホルム−水
に分配する。有機層を芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチルにて溶出し、標記化合物１ｅ−５６０，９ｇ
を得る。

収率：約１００％ 融点：１４６〜１４８°Ｃ（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ン） 元素分析　Ｃ＊　ｌＨｔ　＊　Ｎ　ｔ　Ｏ＊　Ｓとして
：計算値（Ｘ）　：　Ｃ，５９，１４；　Ｈ，４，２５
ｉ　Ｎ、　６．５７　ｉＳ、　７．５２ 実測値（％）　：　Ｃ，５ｇ、９２　；　Ｈ，４，２３
；　Ｎ、　６．５５　；Ｓ、　７．４４ 族イタ−５４−５７ Ｓ）Ｉ Ｉ［−１ υ 置換アリールカルボン酸（■）を適当な溶媒（溶媒ａ）
に懸濁ないし溶解し、触媒量のＤＭＦ。

次いで塩化チオニルを加え、加熱下約１〜５時間還ｆｉ
（反応時間ｈ＋）する６反応混合物を減圧下に乾固し、
残渣を適当な溶媒（溶媒ｂ）に溶解する。適当な塩基、
および９−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１
，２−ａ］ピリミジンエニュを加え、室温にて約０．５
〜３時間（反応時間り、）攪拌する０反応混合物を減圧
下に乾固し、残渣をクロロホルム−水に分配する。有機
層を水洗し、乾燥後溶媒を留去する。残渣を適当な溶媒
にて再結晶、あるいはシリカゲルクロマトグラフィーを
付して精製し、目的化合物（Ｉｅ）を得る。

表５に化合物（Ｉｅ）の製造のための反応条件の詳細（
反応物の構造およびその仕込量、溶媒、反応時間など）
、ならびに得られた目的化合物（Ｉｅ）の構造および物
理恒数（融点、元素分析値）を示す。

（以下余白） 太１」Ｌ−Ｌｌ リド　１２−ａ　ピリミジンｍ５−６１の　゛　：５）
Ｉ （Ｉｔ−１） ４−スルファモイル安息香酸ｏ、ａｓｇ（２゜４ミリモ
ル）をＤＭＦｌｏｍｌに溶かし、ＥｔｓＮＯ，２９ｇを
加えたのち、室温にてクロル炭酸エチル０゜２８ｇを加
えて、１時間攪拌する。９−メルカプト−４−オキソ−
４Ｈ−ピリド［１，２−ａｌピリミジン（１−１）０．
５ｇを固型のまま加え２時間攪拌する０反応混合物を水
１００ｍ１で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗後乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残渣を酢酸エチ
ルで洗浄し、０．６８ｇの標記化合物Ｉｅ−６１を得る
。収率ニアｇ、５％、酢酸エチルーテトラヒドロフラン
より再結晶して結晶を得る。融点：２１４−２１７℃（
分解） 元素分析　ＣＩ−Ｈ１ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ＠　Ｓ　＊として
：計算値（Ｘ）　：　Ｃ，４９，８７ｉ　Ｈ，３，４９
ｉ　Ｎ、　９．７０　；Ｓ、　１４．８０ 実測値（％）　：　Ｃ，４９，８６；　Ｈ，３，５７；
　Ｎ、　９．４９　ｉＳ、１４．６４ 例５９−６２ 置換アリールカルボン酸（■）を適当な溶媒に懸濁ない
し溶解し、適当な塩基、次いでクロル炭酸エチルを加え
て０℃〜室温にて約０．５〜２時間（反応時間り、）攪
拌する。９−メルカプト−４−才キソー４Ｈ−ピリド［
１，２−ａコピリミジン１ニユを固形のまま、ないし適
当な溶媒に溶かして加え、０〜１００℃にて約０．５〜
５時間（反応時間り、）攪拌る０反応部合物を水と適当
な有機溶媒に分配し、有機層を水洗後乾燥し、減圧下で
乾固する。残渣を再結晶、あるいはシリカゲルクロマト
グラフィーを付して精製し目的化合物（Ｉｅ）を得る。

表６に化合物（ＩＣ）の製造のための反応条件の詳細（
反応物の構造およびその仕込量、溶媒、反応時間など）
、ならびに得られた目的化合物（Ｉｅ）の構造、および
物理恒数（融点、元素分析値）を示す。

（以下余白） 大ｆｆｉユ ３−エトキシカルボニル−９−メルカプト−４−才キソ
ー４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン（ＩＩ−１）
３０ｇ、＃Ｂ粉化した炭酸カリウム２．４９ｇ、アセト
ン５００ｍ１の混合物に、攪拌下４−メトキシカルボニ
ルベンゾイルクロライド２３．８ｇを加え、室温にて１
時間撹拌する０反応混合物を減圧下に乾固し、残渣を水
−クロロホルムに分配する。クロロホルム層を飽和食塩
水で洗浄後、芒硝で乾燥し、１ｌｉｌＥＥ下に溶媒を留
去する。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物Ｉｅ
−６６４３ｇを得る。

収率：　８６　、９　（１）融点：１７４〜１７６（”
Ｃ）元素分析　Ｃ＊　＊　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　＊　Ｏ＠　Ｓ
として計算値（Ｘ）　：　Ｃ，５８，２４；　Ｈ，３，
９１；　Ｎ、　６．７９　；Ｓ、　７．７８ 実測値（１）　：　Ｃ，５７，８８；　Ｈ，３，８３、
Ｎ、　６．６２゜Ｓ、　　７．５７ 流側　６４−７４ Ｒ （ＩＩ） ９−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン（Ｉ）を適当な溶媒に懸濁ないし溶解し
、適当な塩基、次いで醜塩化物（■）を加え、室温にて
約１〜５時間攪拌する０反応混合物を減圧下に乾固し、
残渣を水−クロロホルムに分配し、有機層を水洗後乾燥
し、溶媒を留去する。残渣を適当な溶媒で再結晶あるい
は、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、
目的化合物（Ｉｅ）を得る０表７は化合物の製造のため
の反応条件の詳細（反応物の構造、およびその仕込量、
溶媒、反応時間等）ならびに得られた目的化合物（Ｉｅ
）の構造及び物理恒数（融点、元素分析値）を示す。

（以下余白） 叉３ｊ［−Ｌｉ ７８の製造： （１）２．２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６
−シオン６、Ｏｇ、オルト蟻酸エチル３０ｍ１の混合物
を油浴上２時間加熱還流したのち、２−アミノ−３−ジ
メチルチオカルバモイルオキシ−ピリジン８．０ｇを加
え、さらに、２時間還流下に加熱攪拌する。冷後、析出
する結晶を濾取、エーテルにて洗浄して、６．４ｇの２
−（２、２−ジメチル−４，６−シオキソー１，３−ジ
オキサン−５−イリデンメチル）アミノ−３−ジメチル
チオカルバモイルオキシピリジンを得る。酢酸エチルよ
り再結晶して結晶を得る。　融点＝２２３〜２２５℃（
分解） 元素分析　ＣＩ−Ｈ、ｙ　Ｏ＊　Ｎ　ｓ　Ｓとして計算
値（Ｘ）　：　Ｃ，５１，２７；　Ｈ，４，８ｇ　、　
Ｎ、　１１．９６　ＦＳ、　９．１２ 実測値（Ｘ）　：　ｃ：　５１．２９：　）１．４．７
８；　Ｎ、　１１．８４；Ｓ、　８．９９ （２）上記精製物２．５ｇをダウサーム（Ｄｏｗｔｈｅ
ｒｍＡ　ダウケミカル社製）１００ｍｌに溶かし、５分
間還流下に加熱する。

冷却後、反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー
に付し、最初、ｎ−ヘキサンにて溶出してダウサームを
除去したのち、酢酸エチルにて溶出して、１．４ｇの標
記化合物１ｂ−７８を得ろ。

融点＝１５１〜１５２℃（酢酸エチル）元素分析　Ｃｒ
　ｌＨ、Ｏ！　Ｎ　ｓ　Ｓとして計算値（Ｘ）　：　Ｃ
，５３，００、Ｈ，４，４５、Ｎ、　１６．８６　；Ｓ
、　１２．８６ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，５２，８９；　Ｈ，４，３６、
Ｎ、　１６．７４　。

Ｓ、　１２．８３ ピリミジンＩｅ−８０の製造： ９−（ベンジルカルボニル）チオ−３−（４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）−４−才キソー４Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジン１ヱ−７９０，８７２ｇ、
アニソール２．５ｇ、乾燥塩化メチレン１０ｍ１の混合
物を氷水にて冷却し、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加えて
、３時間氷水冷却下に攪拌する。／Ｉ！圧下に反応混合
物を乾固し、残渣（０，４９４ｇ）を酢酸エチルより再
結晶し、標記化合物１ｅ−８０を得る。

融点；１４３〜１４４°Ｃ 元素分析　Ｃｌｔ　Ｈｌｔ　Ｏ−Ｎ　＊　Ｓとして計算
値（Ｘ）　：　Ｃ，５９，９９，Ｈ，３，５５，Ｎ、　
８．２３゜Ｓ、　９．４２ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６０，００，Ｈ，３，６８，Ｎ
、　８．２０゜Ｓ、　９．２７ ９−（ジメチルカルバモイル）チオ−３−（４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）−４−才キソー４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａコピリミジンＩｂ−８１０，５０８ｇ
、アニソール２．５ｇ、乾幽塩化メチレン５ｍｌの混合
物を氷水にて冷却し、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え３
時間氷水冷却下に攪拌する。減圧下に反応混合物を乾固
し、残渣をエーテルで洗浄して得られる粗生成物（０，
３２ｇ）を９５％エタノールより再結晶して、標記化合
物１ｂ−８２を得る。

、融点：２２３〜２２４℃ 元素分析　Ｃｌｓ　Ｈ＋　ｒ　Ｏ−Ｎ　ｓ　Ｓとして計
算値（％）：Ｃ，４９，１４ｉ）１．３．７Ｂ、Ｎ、　
１４．３３ｉＳ、　１０．９３ 実ｍ（直（Ｘ）：　　Ｃ，４９，０８；　　）ｌ、　　
３．８０．Ｎ、　　１４．２４゜Ｓ、　１０．９８ （以下余白） 衷１」Ｌ−−１ ａ　ピリミジンＩｆ−２の製造＝ 工ｌ Ｉ［−２ Ｈ）４−メトキシベンジルオキシメチレンマロン酸ジー
（４−メトキシベンジル）エステル１４．４ｇ、２−ア
ミノ−３−（ジメチルチオカルバモイルオキシ）ピリジ
ンＸ−Ｉ　　５．９ｇの混合物を油浴上、１２０−’Ｃ
で１時間攪拌下、加熱する。シリカゲルクロマトグラフ
ィーに１寸して、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：　１
）の混液で精製し、３−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−２−［２，２−ビス（４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル）エチニルアミノコピリジン１１１３．３ｇ
を得る。

融点：１１７〜１１８°Ｃ（酢酸エチル−エーテル） 元素分析　Ｃ＊　ａ　Ｈ＊　＊　Ｏｔ　Ｎ　ｓ　Ｓとし
て計算値（Ｘ）　：　Ｃ，６０，９７：　ｎ、　５．３
０．　Ｎ、　７．６２゜Ｓ、　　５．８１ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ，６０，９１：　Ｈ，５，３１、
Ｎ、　７．５５　。

Ｓ、　　５．８０ く２）上記精製物Ｘｎ［１１ｇをジフェニールエーテル
１００ｍ１に溶かし、還流下に３０分間加熱する。冷後
、これをｎ−ヘキサンにて充填したシリカゲルカラムに
てクロマトグラフィーに付す、最初ｎ−ヘキサンでジフ
ェニールエーテルを１出して除いたのち、酢酸エチルで
溶出し、９−ジメチルカルバモイルチオ− ルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１
．２−ａ］ピリミジンＩｂ−８１　　４．３ｇを得る。

融点：１５３〜１５４℃（酢酸エチル）元素分析　Ｃ　
ａ　＊　Ｈ　ｌｔ　Ｏ　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｓとして計算値（
χ）：Ｃ．　ｓｓ．ｔｏ；ｕ，　４．６３．Ｎ，　ｉｏ
．ｔａ；Ｓ．　７．７５ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ．　５７．９８．　Ｈ．　４．７
５．　Ｎ．　１０．０７。

Ｓ，　７．６４ （３）水素化ナトリウム（６０％油性）０．５ｇを乾燥
し、テトラヒドロフラン５０ｍ１に懸濁する。

窒素気流中、室温にてｎ−プロピルメルカプタン１．１
３ｍ１を滴下後、１時間攪拌する０次いで、上記精製物
１ｂ−８１４，３ｇをテトラヒドロフラン３００ｍ１に
溶かし、一度に加える１反応混合物を室温にて２４時間
攪拌したのち、酢酸０．９ｇを加え、減圧下に乾固する
。残渣をクロロホルム−水に分配して、有機層を集め、
水洗し、乾燥後、減圧下で溶媒を留去する。残渣をエー
テル−酢酸エチルで洗浄し、赤褐色の標記化合物に遣　
１．８ｇを得る。

融点＝２３０℃以上。

９−（ジメチルカルバモイル キシカルボニル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１、２−
ａ］ピリミジンＩｂ−８３　　０．１２９ｇを１，２−
ジクロロエタン５ｍｌに溶かし、フェニルアセチルクロ
ライド６５μｍ、ヨウ化亜鉛０。

１３ｇを加え、窒素気流中４５分間還流下で加熱する．
反応混合物を冷却後、Ｎ−ＭＣ　Ｉ水溶液を振とうし、
有機層を飽和量ソウ水、次いで飽和食塩水で洗浄する．
乾燥後、減圧下に溶媒を留去する．残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチルにて溶出し、標記
化合物１ｅ−８４　　０、１１８ｇを得る。

収率：５８％ 融点：１２６〜１２８℃ 元素分析　Ｃ１．Ｈ．ＩＮ．０．８として：計算値（Ｘ
）　：　Ｃ．　６１．９４　、　Ｈ．　４．３８　；　
Ｎ．　７．６０　ｉ５、　８。７０ 実測値（Ｘ）　：　Ｃ．　６２．０９　；　Ｈ，　４．
２９　；　Ｎ，　７．４８　。

５、　８．６４ 豊」１１１ Ｉ［−１ （ｌ）２−アミノ−３−ジメチルチオ力ルバモイルピリ
ジンｌ二１の製造 ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン■４５ｇをアセト
ン７００ｍｌに溶解し、Ｋ＊ＣＯｓ　５　８　ｇを加え
て攪拌した．これにジメチルチオカルバモイルクロリド
４９息を加えた後、室温にて４８時間攪拌した．不溶物
を濾別し、アセトンで洗浄後、濾液を合わせて溶媒を留
去した．残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し，
　ＡｃＯＥｔにて溶出する両分より標記化合物又ニュ４
４．２ｇ（収率；５４、８％）を得た。

ｍ．ｐ．：１３４〜１３６℃（　ＡｃＯＥｔより再結晶
）元素分析　６ 計算値（％）　（Ｃ．Ｈ，、ＯＮ．Ｓとして）：Ｃ．　
４８．　７１　ｉＨ．　５．　６２：Ｎ，　２１．　３
ｏｂｓ，　ｔｓ．　２５実測値（％）　：　Ｃ．　４８
．　４３；Ｈ．　５．　５９；Ｎ．　２０．　７７；ｓ
．　１６．　２９（２）２−（　２’，２°−ビス（エ
トキシカルボニル）エチレンアミノ）−３−（Ｎ．Ｎ’
−ジメチルチオカルバモイルオキシ）ピリジンＸＩ［−
１の製造 （１）で得た化合物Ｘ二１　１３．７ｇとジエチル請エ
トキシメチレンマロナートＸｌ−１１４ｇを１００°Ｃ
にて１時間加熱した０反応混合物をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、ベンゼン／Ａｃ０Ｅｔ　＝　／ｉ　
（ｖ／／）にて溶出する画分より標記化合物ＸＵ−１１
９，３ｇを得た。

ｍ、ｐ、　：　９　ｉ〜９２．５℃（エーテルより再結
晶）元素分析（Ｃ＋ｓＨ＊＋０ＪｓＳとして）：計算値
（％’）：　Ｃ，５２，３０；Ｈ，５，７６；Ｎ、１１
．４４；Ｓ、８．７３実測値（％）　：　Ｃ，５２，ａ
７；ｕ、　ｓ、　８２ｉＮ、　１１．４８ｉＳ、　８．
５０（３）３−エトキシカルボニル−９−ジメチル力ル
バモイルデオー４−オキソー４Ｈ−ピリド［１，２−ａ
コピリミジンＩｂ−１３の製造　　　　　　− （２）テ得た化合物ｘｉ−ｔ　　８．０ｇをジフェニル
エーテル２０ｍ１に溶かし、油浴上で３０分間加熱還流
した１反応混合物をｎ−ヘキサン１リツトル中に加え、
析出する結晶を濾取し、シリカゲルクロマトグラフィー
に付してＡｃ０Ｅｔにて溶出する画分より標記化合物Ｉ
ｂ−８３４，０ｇを得た。（収率：５３％） ｍ、ｐ、：　１３３＝１３４℃（Ａｃ０Ｅｔより再結晶
）元素分析（Ｃ，、）１．　ｉｏ、Ｎ、ｓとして）：計
算値（％’）　：　Ｃ，５２，３３；Ｈ，４，７１；Ｎ
、１３．０８；Ｓ、９．９８実測値（％）　：　Ｃ，５
２，ｔｓ；ｕ、　４．　ａｓ；ｕ、　１２．９９ｉＳ、
　９．７５（４）３−エトキシカルボニル−９−メルカ
プト−４−才キソー４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジンｌニュの製造 ＮａＨｏ　、　３　ｇを無水ｒＨＦ３０ｍｌに懸濁し、
窒素気流中、０℃にてｎ−プロピルメルカプタンｍｌを
滴下し、１５分間攪拌した．混液に（３）で得た化合物
Ｉｂ−８３　　２．０ｇの無水ＴＨＦＩ　Ｏ　０ｗｌ溶
液を加え、室温に戻して８時間攪拌し、さらに−夜装置
した．反応混合物に酢酸０．５ｇを加え、減圧下に乾固
し、残分に約１５０ｍｌの水を加え、攪拌して標記化合
物１ニュ１．３ｇ（収率：８１％）を得た。

ｍ．ｐ．：　１５１〜１５２℃（　ＡｃＯＥｔより再結
晶）元素分析（Ｃ．Ｈｔ＊ＯＪ＊Ｓとして）：計算値（
％）　：　Ｃ．　５２．　７９；Ｈ．　４．　０３ｉＮ
．　１１．　１９；Ｓ．　１２．　８１実測値（％）　
：　Ｃ．５２．８８：Ｈ．３．９７ｉＮ．１１．２４；
Ｓ．１２．６６奢２目ｉ主 Ｈ 〈ｌ）９−ヒドロキシ−２−メチル−４−才キソー４Ｈ
−ピリド［ｔ．２−ａｌピリミジンＸＶ−１の製造 ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン■１、１ｇおよび
エチルアセトアセテート１．３ｇを酢酸４ｍｌとポリリ
ン酸４ｍｌの混液に加え、１００℃の油浴上で４時間、
加熱攪拌した．反応混合物を氷水中に加え、２Ｎ＊酸化
ナトリウム水溶液でｐＨ４とし、さらに炭酸ナトリウム
を加えてｐＨ７に調節した．　ＣＨＣＩ，にて抽出し、
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去して標記化合物ｘｖ−１　０．９ｇ（収率：５５
、５％）を得た。

（２）２−メチル−９−ジメチルチオカルバモイルオキ
シ−４−才キソー４Ｈ−ピリド［１、２−ａ］ピリミジ
ンＸＶＩ−１の製造前記（１）で得た化合物ＸＶ−１０
．３ｇとアセトン１５ｍｌの混液にＫｍＣＯｓｏ　、　
３　ｇおよびジメチルチオカルバモイルクロリド０．３
ｇを加え、室温にて８時間攪拌した．固形物を濾別し、
アセトンにて洗浄後、濾液を合わせて溶媒を留去した。

残渣を水洗後、乾燥して標記化合物ＸＶＩ−１０，３ｇ
（収率：６６．９％）を得た。

ｍ、ｐ、：１Ｂ６〜１８７℃（Ａｃ０Ｅｔより再結晶）
元素分析（Ｃ１Ｊ＋＊０ＪｓＳとして）：計算値（％）
　：　Ｃ，５４，７９；Ｈ，４，８８：Ｎ、　１５．９
４；Ｓ、　１２．０７実１ｆｌｌｌｆ直（％ン：　Ｃ，
５４，７Ｃ）１．４．９８：Ｎ、１５．９６；５，１２
．１８ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）　８　：　２．３７　（３
Ｈ，ｓ）　、　３．４６　（６Ｈ，５）（３）　２−メ
チル−９−ジメチルカルバモイルチオ−ａコビリミジン
Ｉｂ−８５の製造 前記（２）で得た化合物ＸＶＩ−１　　５．２ｇをダウ
サーム（　Ｄｏｗｔｈｅｒｍ　Ａ．ダウケミカル社製）
　４　０　ｍｌに懸濁し、還流下に２０分間加熱した．
反応混合物を冷却後、ｎ−ヘキサン８００ｍｌ中に加え
、析出する標記化合物Ｉｂ−８５　　５．０ｇを濾取し
た。

ｍ．ｐ．：１６５〜１６７°Ｃ　（ＡｃＯＥｔより再結
晶）元素分析Ｃｃ．．ｕ．ｓｏ＊ＮｓＳとして）：計算
値（％）　：　Ｃ，　５４．　７４；Ｈ，　４．　９１
Ｎ．　１５．　９５；５，　１２．　１８実測値〈％）
　：　Ｃ，　５４．　７８ｉＨ．　４．　９０ＦＮ．　
１５．　９４；Ｓ．　１２．　１ＯＮＭＲ　（ＣＤＣ１
．）　ｌ；　：　２．４３　（３Ｈ．ｓ）　、　３．１
０　（６Ｈ．ｓ）（４）９−メルカプト−２−メチル−
４−オキソ−４Ｈーピリド［１．２−ａｌピリミジンｌ
ニュの製造 ＮａＨｏ　、　４　ｇを無水ｒＨＦ２０ｍｌに懸濁し、
０℃に冷却してｎ−プロピルメルカプタン１．４ｍｌを
滴下し、２０分間攪拌した．混液に前記（３）で得た化
合物１ｂ−８５　　４．１ｇの無水ＴＨＦ１３０ｍｌ溶
液を加え、室温に戻して２４時間攪拌した．反応混合物
を減圧下に乾固し、残分に水１００ｍｌを加えて溶解し
、酢酸２ｇを加え、析出する結晶を濾取した．これを乾
燥して標記化合物１［−３３。

０ｇを得た。

ｍ．ｐ．　：　２　４　０〜２　４　１℃（ＣＨＣＩｓ
より再結晶）元素分析（Ｃ．Ｈ．ＯＮＩＳとして）：計
算値（％）　：　Ｃ．　５６．　２３；Ｈ．　４．　１
９；Ｎ，　１４．　ｓ７；ｓ，　１６．　５９実測値（
％）　：　Ｃ．５６．１１：）１．４．１１；Ｎ．１４
．５２；Ｓ．１６．５９（以下余白） １亙］ ３−エトキシカルボニル−９−（４−メチルフェニルカ
ルバモイルチオ）−４−才キソー４Ｈ−ピリド［１．２
−ａＥピリミジンＩａ−１・・・・・・・・・・２５ｆ
ｆ＠ 乳糖　　　　　　　　　　　甲申・・１００ｍｇ小麦粉
でんぷん　　　　　　　・・・山中・１５＠ゼラチン　
　　　　　　　　　・山・・山・・・５■ステアリン酸
マグネシウム　　・・・・・・・・・・・５■計　　１
５０ｍｇ 以上を充填してカプセル剤とする。

（以下余白） ハ．発明の効果 −　例１（ストレス潰　に対する作用 ｍ羞 ２４時間絶食したＳＤ系雄性ラット（体重：２６０〜２
９０ｇ）を金網拘束ストレスケージに入れ、２３℃の水
中に胸部まで浸漬した．７時間後に動物を殺し、胃を摘
出、切開し、腺胃部に発生した潰瘍の長さの総和を求め
、対照群と比較して潰瘍発生抑制率を算出した．被験化
合物は５％アラビアゴム懸懸濁として、ストレス負荷の
３０分前に経口投与した。

１象上皇１ 結果の表中に示す化合物番号は実施例中で用いた化合物
番号に対応する。

対照薬としてはシメチジン（　ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ　
）を用いた。

泉丞韮 ストレス負荷による潰瘍発生を ７０％以上抑制する場合　　　　　＋＋５０〜７０％抑
制する場合　　　　　十試験結果は表８に示す。

表８ （表８のつづき） 上記の結果から、本発明化合物（１）は、優れた抗潰瘍
作用を示すことが明らかである。従って、本発明化合物
（Ｉ）は消化器系潰瘍の治療、手助、投与中止後の再発
防止などに有効である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｎは０または１、 Ｒは式：−ＣＯＲ＾１、−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５または−
   ＣＨ＿２Ｒ＾６を表わし、 Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿５アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シク
   ロアルキル、アリルチオ、スチリル、フェノキシメチル
   、チエニルメチル、置換もしくは非置換のＣ＿６−Ｃ＿
   １＿０アリル、置換もしくは非置換のベンジルまたは置
   換もしくは非置換のヘテロ環残基、 Ｒ＾２とＲ＾３はそれぞれ水素、Ｃ＿１−Ｃ＿５アルキ
   ル、カルボキシ、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルコキシカルボニル
   または置換もしくは非置換のベンジルオキシカルボニル
   を表わし、 Ｒ＾４とＲ＾５はそれぞれ水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、または置換もしく
   は非置換のフェニル、 Ｒ＾６は置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジル
   を表わす］ で示される化合物またはその塩。
2. （２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 ｎは０または１、 Ｒ＾は式：−ＣＯＲ＾１、−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５または
   −ＣＨ＿２Ｒ＾６を表わし、 Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シク
   ロアルキル、アリルチオ、スチリル、フェノキシメチル
   、チエニルメチル、置換もしくは非置換のＣ＿６−Ｃ＿
   １＿０アリル、置換もしくは非置換のベンジルまたは置
   換もしくは非置換のヘテロ環残基、 Ｒ＾２とＲ＾３はそれぞれ水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ル、カルボキシ、Ｃ＿２−Ｃ＿６アルコキシカルボニル
   または置換もしくは非置換のベンジルオキシカルボニル
   を表わし、 Ｒ＾４とＲ＾５はそれぞれ水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキ
   ルＣ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、または置換もしくは
   非置換のフェニル、 Ｒ＾６は置換もしくは非置換のフェニルまたはピリジル
   を表わす］ で示される化合物またはその塩を有効成分として含有す
   ることを特徴とする抗潰瘍剤。