JPH0655740B2 - ピリドピリミジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 イ．発明の目的 産業上の利用分野 本発明はすぐれた抗潰瘍作用を示す新規なピリドピリミ
ジン誘導体に関する。

従来の技術 従来より、酸分泌抑制作用および粘膜保護作用などを考
慮して抗潰瘍剤の開発が盛んに行われてきた。中でも、
粘膜保護作用により抗潰瘍を示す化合物としてはソフア
ルコン(sofalcon)、カルベノキソロン(carbenoxolon
e)：（米国特許第3,070,623号明細書）の他、特開昭52-
83756号明細書に記載のFPL-52694などが挙げられる。

またピリドピリミジン骨格を有する化合物が米国特許第
4,022,897号明細書に開示されているが、本発明化合物
とは構造が異なるだけでなく、中枢神経系に対する作用
を目標としているため、抗潰瘍作用を対象とする本発明
化合物とは、その用途も異なる。

発明が解決しようとする問題点 抗潰瘍作用を増大させ、好ましからぬ副作用を軽減させ
た化合物の開発が望まれている。

ロ．発明の構成 問題点を解決するための手段 本発明者らは、下記一般式（Ｉ）で示される化合物また
はその塩がすぐれた抗潰瘍作用を示すことを見出して、
本発明を完成した。

一般式： ［式中、 ｎは０または１、 Ｒは式：−ＣＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５または−ＣＨ_２
Ｒ^６を表わし、 Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキ
ル、アリルチオ、スチリル、フエノキシメチル、チエニ
ルメチル、置換もしくは非置換のＣ_６−Ｃ_１０アリール
（置換基：ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ
_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、トリフルオロ
メチル、ニトロ、シアノ、アセチル、アセチルオキシ、
Ｃ_２−Ｃ_４アルコキシカルボニル、スルフアモイル、Ｃ
_１−Ｃ_３アルカンスルホニル、テトラゾリール、カルバ
モイル）、置換もしくは非置換のベンジル（置換基：Ｃ
_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ）または置換もしくは非置換のヘテロ環残基（置
換基：Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ
_３−Ｃ_６シクロアルキル）、（ヘテロ環残基：フリル、
チエニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イソ
キサゾリル）、 Ｒ^２とＲ^３はそれぞれ水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、カル
ボキシ、Ｃ_２−Ｃ_５アルコキシカルボニルまたは置換も
しくは非置換のベンジルオキシカルボニル（置換基：Ｃ
_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン、
ニトロ）を表わし、 Ｒ^４とＲ^５はそれぞれ水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３
−Ｃ_７シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフ
ェニル（置換基：ハロゲン、Ｃ_１〜_３アルキル、Ｃ_１〜
Ｃ_３アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、トリ
フルオロメチル）、 Ｒ^６は置換もしくは非置換のフエニル（置換基：ハロゲ
ン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、アル
コキシカルボニル、ニトロ、トリフルオメチル）または
ピリジルを表わす］ 上記定義中で用いた用語について次に説明する。

アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、t
ert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、sec−ペン
チル、neo−ペンチル等のＣ_１〜Ｃ_５アルキルなどが挙
げられる。

シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
などのＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルを例示し得る。

アルコキシカルボニルとしてはメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニルなどが挙げられる。

アリールとしてはフエニル、ナフチルなどが挙げられ
る。

ヘテロ環残基としては、フリル、チエニル、ピリジル、
オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリルなどが挙げ
られ、またアリール上に存在しうる置換基としては、ハ
ロゲン（例えば、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ
_６シクロアルキル、トリフルオロメチル、ニトロ、シア
ノ、アセチル、アセチルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_４アルコキシ
カルボニル、スルフアモイル、Ｃ_１−Ｃ_３アルカンスル
ホニル、テトラゾリール、カルバモイルなどが例示され
る。

ヘテロ環上に存在しうる置換基としてはＣ_１−Ｃ_３アル
キル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキ
ルなどが挙げられる。ベンジル基上に存在しうる置換基
としてはＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、
ハロゲン、ニトロなどが挙げられる。

アルカンスルホニルとしてはメタンスルホニル、エタン
スルホニル、プロパンスルホニルなどＣ_１〜Ｃ_３アルカ
ンスルホニルが挙げられる。

置換もしくは非置換のフエニルにおいて、置換基として
はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキ
シ、アルコキシカルボニル、ニトロ、トリフルオロメチ
ルなどが挙げられる。

本発明のピリドピリミジン誘導体（Ｉ）は次に示す製造
法Ａ、製造法Ｂ、製造法Ｃまたは製造法Ｄにより製造す
ることができる。

製造法Ａ（Ｒが-CO-NHR⁴のとき） （式中、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４はそれぞれ前記と同意
義である。） 一般式（Ｉ）においてＲが-CO-NHR⁴の化合物は上記工程
図に従つて製造し得る。即ち、９−メルカプト−４−オ
キソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン体（II）
とイソシアナート類（III）を適当な溶媒中、約０〜約
８０℃、好ましくは室温付近の温度（１０〜３０℃、以
下同様）にて約１〜１０時間反応させて、目的化合物
（Ia）を得る。

反応に用い得る溶媒としては、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素類；シクロペンタン、シクロヘキサン、
ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒などの他、ベンゼン、
酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、あ
るいはアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類など
が用いられる。

イソシアナート類（III）は対応するアミンとホスゲン
との反応［R.J.Slocombeら、J.Am.chem.Soc.,72,1888(1
950)］あるいは、対応するアミンと塩化オキサリルとの
反応［H.Ulrichら、J.Org.chem.,34,3200(1969)］など
により製造できる。

製造法Ｂ（Ｒが のとき） （式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＲ^５は前記と同意義
である。） 一般式（Ｉ）においてＲが の化合物は上記工程図に従つて製造し得る。

次に第１工程と第２工程について説明する。

第１工程 ９−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン体（II）と１，１′−カルボニルジイミ
ダゾールを反応させて化合物（IV）を得る。

但し、１，１′−カルボニルジイミダゾール以外のカル
ボニル化試薬を用いることもできる。反応に用いられる
溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類；ベンゼン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、
酢酸エチルなどが挙げられる。

反応は約０〜約１００℃、好ましくは室温付近の温度で
行えばよい。

第２工程 得られた化合物（IV）と化合物（Ｖ）とを反応させれば
目的化合物（Ib）が得られる。

溶媒としては、第１工程に用いたのと同様の溶媒を用い
ることができ、本反応は、室温から加熱下の温度（約４
０〜約１００℃）で行えば、数時間から数十時間で完了
する。

第１工程と第２工程は連続して行うことも可能であり、
また必要に応じて中間体（IV）を単離することができ
る。

製造法Ｃ（Ｒが-CH₂-R⁶のとき） （式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^６はそれぞれ前記と同意義
であり、Halはハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素など）を
表わす。） 一般式（Ｉ）においてＲが-CH₂-R⁶の化合物は上記工程
図に従つて製造し得る。

次に第１工程および第２工程についてそれぞれ説明を加
える。

第１工程 ９−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン体（II）を塩基の存在下に適当な溶媒中
約１０〜約１００℃で化合物（VI）と反応させれば、化
合物（Ic）が得られる。

反応に用いられ得る塩基としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム等の無機塩基、およびトリエチルアミン、
Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピペリジン、モルホ
リン、ピリジン、ピコリン等の有機塩基などが挙げられ
る。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等のアルカノール類；アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン系溶媒；エーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどを例示し得
る。

第２工程 さらに得られた化合物（Ic）を適当な溶媒中、冷却下の
温度（例えば、約−５０〜約１０℃、以下同様）で過酸
化物を加えた後、冷却下の温度または室温にて数時間反
応させれば目的化合物（Id）得られる。反応に用いられ
得る溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメチル、
１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化
炭化水素系溶媒；エタノール、イソプロパノールなどの
アルカノール類；ジオキサン、ベンゼン、トルエンなど
の非プロトン性溶媒などが挙げられ、用いる過酸化物の
性質に応じて適宜選択すればよい。過酸化物としては、
過酸化水素、ヒドロ過酸化エチル、ヒドロ過酸化tert−
ブチルなどのヒドロ過酸化物；または過酢酸、過安息香
酸、ハロゲン化過安息香酸（例えば、３−塩化過安息香
酸）などの過酸を用いればよい。ヒドロ過酸化物を用い
る場合は、塩酸、硫酸などの鉱酸；ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸などのスルホン酸；ルイス酸な
どの酸触媒を加えれば反応が促進される場合がある。

製造法Ｄ（Ｒが-COR¹のとき） （式中、Ｘはハロゲン、水酸基または活性エステル基を
表わし、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前記と同意義を有す
る。） すなわち、９−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジン（II）とアシル化剤（VII）
を適当な溶媒中、必要により塩基の存在下に約０〜約８
０℃、好ましくは室温付近の温度（１０〜３０℃）にて
１〜１０時間反応させると、目的物質（Ie）が得られ
る。反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、１、
２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、ｎ−ヘキ
サン、ベンゼンなどの炭化水素系溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、酢酸エチル、アセトニ
トリル、テトラヒドロフランなどが例示される。

反応に使用される塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化
ナトリウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルピロリジン、Ｎ−エチルピペリジン、モルホリン、
ピリジン、ピコリンなどの有機塩基、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、塩基性イオン交換樹脂な
どが例示される。

有機酸ハロゲニド（VII）は常法により相当する有機酸
に塩化チオニルなどのハロゲン化剤を反応させて得られ
る。

別法としてカルボン酸（VII）によるアシル化は溶媒中
ＤＣＣ等の脱水剤の存在下に反応を行なうことによつて
達成される。さらにカルボン酸（VII）−クロロ炭酸低
級アルキルエステル−トリエチルアミンによるアシル化
は溶媒中０〜１００℃で行なわれる。これらの反応はア
シル化の常法により実施される。

本発明化合物（Ie）を製造する別法としては、９−メル
カプト体（II）と、有機酸（Ｒ^１ＣＯ_２Ｈ）より誘導さ
れた有機酸の活性化エステルとを適当な溶媒中、約−１
０〜約８０℃、好ましくは室温付近の温度（１０〜３０
℃）にて１〜１０時間反応させる方法である。反応に用
いる溶媒としては、上記の他に、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイドな
どを挙げることができる。

本発明化合物（Ie）を製造するもう一つの方法として、
下記の反応式で示すように （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ
前記と同意義である。） ヨウ化亜鉛、塩化亜鉛、塩化アルミニウムなどのルイス
酸の存在化にカルバモイル体（Ib）にカルボン酸ハライ
ド（VII）を反応させる方法がある。本反応は１，２−
ジクロロエタン、塩化メチレン、トルエンなどの適当な
溶媒中で溶媒の沸点程度に加熱還流させて実施すればよ
い。

原料物質（II）の製造法を以下に説明する。

原料化合物（II）の製造法 原料化合物（II）におけるチオール基の導入は、「ザ・
ケミストリー・オブ・ザ・チオールグループ(The Chemi
stry of the thilol group)」，サウル・パタイ(Saul P
atai)編，インターサイエンス出版(An Interscience Pu
blication)，p163〜269(1974)に記載のいずれかの方法
により行えばよいが、以下にヒドロキシ基からチオール
基に導く方法を例示する。

原料合成（１） （式中、Ｒ^２、Ｒ^３は前記と同意義であり、Ｘはハロゲ
ン（塩素、臭素、ヨウ素など）、メトキシ、エトキシ、
トシルオキシ、メシルオキシ、ジメチルアミノ、アルキ
ルチオ（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチ
ルチオなど）などの脱離基；Ａ^１、Ａ^２は低級アルキル
を表わす。） 第１工程 化合物（VIII）に適当な溶媒中、適当な塩基の存在下に
チオカルバモイルクロリド体（IX）と反応させ化合物
（Ｘ）を得る。反応に用いられる塩基としては、炭酸ソ
ーダ、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム等の無機塩、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−エチルピペリジン、モルホ
リン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピ
ロリジルピリジン等の有機塩基、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、塩基性イオン交換樹脂等が
例示される。本反応は０〜８０℃、好ましくは室温にて
行なえばよい。溶媒としては、アセトン、トルエン、エ
ーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、メチルエ
チルケトン、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが例
示される。

第２工程 アミノピリジン体（Ｘ）と化合物（XI）を溶媒の存在下
もしくは不存在下に、室温から加熱下の温度（例えば、
約４０〜約１００℃）で反応させてエナミン体（XII）
を得る工程である。

溶媒の存在下に反応を行う場合には、製造法Ｃの第２工
程で用い得るのと同様の非プロトン性溶媒が用いられ
る。本反応では、必要に応じて製造法Ｃの第１工程で用
い得る塩基を使用してもよい。

原料化合物（XI）はR.M.Carlsonら、Tetrahedron Lette
rs,4819(1973)，およびG.H.Posnerら、Chem.Commun.907
(1973)に記載の方法、ないし、それらに引用されている
方法により製造し得る。

第３工程 エナミン体（XII）を閉環反応に付して目的化合物（I
b）を得る工程である。

反応は溶媒の加熱還流下に行えば数分間乃至数時間で達
成される。

溶媒としては、トルエン、キシレン、あるいはジフエニ
ルエーテルの沸点が約１００℃以上、好ましくは約２０
０℃以上の溶媒を用いればよい。

第４工程 化合物（Ib）に適当な溶媒中プロピルメルカプトナトリ
ウムを反応させて、化合物（II）に導く工程である。本
反応は窒素気流中０〜８０℃、好ましくは０℃〜室温に
て行なえばよい。溶媒としてはＴＨＦ、ジオキサン、エ
タノール、トルエン、ジメチルスルホキシドなどが例示
される。

原料合成（２） （式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａ^１、Ａ^２およびＸはそれぞれ前
記と同意義である。Ａ^３は低級アルキルを表わす。） 第１工程 アミノピリジン類（VIII）とβ−オキソカルボン酸エス
テル類（XIV）を酸性縮合剤の存在下に適当な溶媒中で
反応させて目的化合物（XV）を得る工程である。

酸性縮合剤としては、ポリリン酸や、酢酸、プロピオン
酸等のアルカン酸などおよびそれらの混合物を用いれば
よく、溶媒としては、水；メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール、ブタノール等のアルカノール類などお
よびそれらの混合溶媒が用いられる。

原料β−オキソカルボン酸エステル類（XIV）はC.R.Hau
serら、Organic Reactions 1,266(1942)に記載の方法に
従つて製造できる。

別法として上記β−オキソカルボン酸エステル類（XI
V）の代わりに、化合物（XI）を使用して化合物（XV）
に導いてもよい。本反応は、製法（１）の第２工程と同
様に塩基の存在下に行なえばよい。

第２工程 本工程は製法（１）の第１工程と同様にして行なうこと
ができる。

第３工程 本工程は製法（１）の第３工程より低い温度で行なうこ
とができる。

溶媒としては、トルエン、キシレン、アニソール、ジエ
チレングリコール、テトラクロルエタン等の沸点が１０
０℃〜１７０℃の溶媒を用いて行なう事ができる。

第４工程 本工程は製法（１）の第４工程と同様にして行なうこと
ができる。

上記ＡからＤの各製造法で得られた目的化合物において
Ｒ^２および／またはＲ^３がアルコキシカルボニル基のと
きは、常法により加水分解してカルボキシル基に導くこ
とができる。

本発明目的化合物（Ｉ）は塩に変換可能であり、置換基
等の種類によりアルカリ金属塩（リチウム、ナトリウ
ム、またはカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カ
ルシウムまたはマグネシウム塩など）に変換できる。ま
た目的化合物（Ｉ）を酸付加塩に変換可能な場合もあ
り、この場合使用してもよい酸としては塩酸、臭化水素
酸、リン酸などの無機酸、酢酸、シユウ酸、マレイン
酸、フマル酸、クエン酸、リンゴ酸、アジピン酸、コハ
ク酸などの有機酸などが挙げられる。

本発明目的化合物（Ｉ）および／またはその塩はヒトま
たは動物に経口または非経口的に投与し得る。例えば、
化合物（Ｉ）は錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤
などとして経口的に、また注射剤、坐剤などとして非経
口的に投与される。これらの製剤は賦形剤、結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、分散
剤、溶解補助剤、防腐剤などの添加剤を用いて周知の方
法に従つて製造される。賦形剤としては、乳糖、シヨ
糖、でんぷん、セルロース、ソルビツトなど；結合剤と
しては、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ンなど；滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、シリカゲルなどがそれぞれ例示される。

本発明目的化合物（Ｉ）を成人の消化性潰瘍疾患の治療
に使用する場合、１日約１〜１００mg／kgを１回または
数回に分けて経口的または非経口的に投与すればよい。

以下に実施例、参考例、および製剤例を示して本発明実
施の態様を明らかにする。

但し、実施例、参考例、および表中で使用する略号は次
の意味を有するものとする。

Me：メチル；Et：エチル；n-Pr：ｎ−プロピル；t-Bu：
ｔ−ブチル；CH₂Cl₂：ジクロロメタン；CHCl₃：クロロ
ホルム；AcOEt：酢酸エチル；THF：テトラヒドロフラ
ン；K₂CO₃：炭酸カリウム；DMF：ジメチルホルムアミ
ド；NaH：水素化ナトリウム（６０％油性懸濁液）；m-C
PBA：３−クロロ過安息香酸；(d)：分解点。

実施例１ ３−エトキシカルボニル−９−（４−メチルフエニルカ
ルバモイルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジンIa−１の製造： ３−エトキシカルボニル−９−メルカプト−４−オキソ
−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンII−１ ０．
４ｇを乾燥CH₂Cl₂１０mlに懸濁し、４−メチルフエニル
イソシアナートIII−１ ０．３５ｇを加え、室温にて
４時間攪拌した。このとき反応混合物は、一旦溶解した
後、再び結晶するので、これを濾取し、AcOEtにて洗浄
後、AcOEtから再結晶して、標記化合物Ia−１ ０．４
４１ｇを得た。

収率：７２％ m.p.：１７０〜１７２℃ 元素分析（C₁₉H₁₇O₄N₃Sとして）： 計算値（％）：C,59.52：H,4.47；N,10.96；S.8.36 実測値（％）：C,59.52：H,4.55；N,10.84；S.8.47 実施例２〜１９ （式中、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４は前記と同意義であ
る。） ９−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン体（II）を適当な溶媒に懸濁し、イソシ
アナート類（III）を加え、室温にて約１〜５時間攪拌
した。析出する結晶を濾取し、AcOEtにて洗浄後、AcOEt
から再結晶して、目的化合物（Ia）を得た。

表１に化合物（Ia）の製造のための反応条件の詳細（反
応物の構造およびその仕込量、溶媒、反応時間など）な
らびに得られた目的化合物（Ia）の構造および物理恒数
（融点、元素分析値）を示す。

実施例２０ ３−エトキシカルボニル−９−（Ｎ−エチル−Ｎ−フエ
ニルカルバモイルチオ）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジンIb-20の製造： ３−エトキシカルボニル−９−メルカプト−４−オキソ
−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンII−１ ０．
４１３ｇを乾燥CH₂Cl₂１０mlに懸濁し、攪拌下に１，
１′−カルボニルジイミダゾール０．３ｇを加え、１時
間攪拌した。混液にＮ−エチルアニリンＶ−１ ０．２
ｇを加え１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、標記
化合物Ib-20 ０．３３ｇを粘稠油状物として得た。

NMR(CDCl₃)δ：1.11(3H,t,J=7Hz)，1.27(3H,d,J=7Hz)，
3.22(2H,q,J=7Hz)，4.15(2H,q,J=7Hz)，6.80〜7.80(8H,
m)，7.96(1H,s) 質量スペクトル Ｍ⁺(m/e)：３９７ 実施例２１ (1) ３−エトキシカルボニル−９−ベンジルチオ−４
−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンIc-2
1の製造： ３−エトキシカルボニル−９−メルカプト−４−オキソ
−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンII−１ ０．
３ｇを無水DMF４mlに懸濁し、臭化ベンジルVI−１
０．３ｇとK₂CO₃０．５ｇを加え、室温にて５時間攪拌
した。反応混合物を水で希釈し、析出する結晶を濾取し
た後、CHCl₃に溶解した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、溶媒を留去して標記化合物Ic-21 ０．３８９ｇを
得た。収率：９５．３％ m.p.：１７３〜１７４℃（AcOEtより再結晶） 元素分析（C₁₈H₁₆O₃N₂Sとして）： 計算値（％）：C,63.51；H,4.74；N,8.23；S.9.42 実測値（％）：C,63.48：H,4.63；N,8.17；S,9.30 (2) ３−エトキシカルボニル−９−ベンジルスルフイ
ニル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジンId-22の製造： 前記(1)で得た３−エトキシカルボニル−９−ベンジル
メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］
ピリミジンIc-21をCHCl₃２５mlに溶かし、０℃に冷却し
た。攪拌下にm-CPBA０．５ｇを固形のまま加え、同温度
で４時間攪拌した。反応混合物を５％チオ硝酸ナトリウ
ム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、さらに水洗した。これを無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を留去し、残渣（１ｇ）をフラツシユクロマ
トグラフイーに付し、AcOEtにて溶出した。溶出液から
得られた固体をAcOEtより再結晶して標記化合物Id-22
０．６ｇを得た． 収率：８１．９％ m.p.：１７５〜１７６℃ 元素分析（C₁₈H₁₆O₄N₂Sとして）： 計算値（％）C,60.66；H,4.53；N,7.86；S,9.00 実測値（％）C,60.72；H,4.64；N,7.75；S,8.80 実施例２２〜２３ （式中、Ｒ^６は前記と同意義である。） (1)３−エトキシカルボニル−９−メルカプト−４−オ
キソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンII−１を
無水DMFに懸濁し、化合物（VI）とK₂CO₃を加え、室温に
て数時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、析出する
結晶を濾取した後、CHCl₃に溶解した。無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥し、溶媒を留去して化合物（Ic）を得た。

表２に化合物（Ic）の製造のための反応条件の詳細（反
応物の構造およびその仕込量、溶媒の使用量、反応時間
など）ならびに得られた化合物（Ic）の構造および物理
恒数（融点、元素分析値）を示す。

(2)化合物（Ic）をCHCl₃に溶かし、冷却、攪拌下にm-CP
BAを加え、同温にて数時間攪拌した。反応混合物を５％
チオ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液で順次洗浄し、さらに水洗した。これを無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、残渣をフラツシユ
クロマトグラフイーに付し、AcOEtにて溶出した。溶出
液から得られた固体をAcOEtより再結晶して化合物（I
d）を得た。

表３に化合物（Id）の製造のための反応条件の詳細（反
応物の構造およびその仕込量、溶媒、反応時間など）な
らびに得られた目的化合物（Id）の構造および物理恒数
（融点、元素分析値）を示す。

実施例２４ ３−エトキシカルボニル−９−［（４−ｎ−ブトキシベ
ンゾイル）チオ］−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２
−ａ］ピリミジンIe-27の製造： ３−エトキシカルボニル−９−メルカプト−４−オキソ
−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンII−１ ０．
８ｇ、細粉化した炭酸カリウム０．５ｇ、アセトン２５
mlの混合物に、攪拌下に、４−ｎ−ブトキシベンゾイル
クロライド０．７ｇを加え室温にて２時間攪拌する。得
られる沈殿を濾取し、水−クロロホルムに分配する。ク
ロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥し、溶
媒を留去する。残渣１．１ｇをシリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチルにて溶出する
と、０．７ｇの標題化合物Ie-27を得る。収率５１％。
融点１４８−１４９℃。

元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２２Ｏ_５Ｎ_２Ｓとして）： 計算値（％）：C,61.96；H,5.20；N,6.57；S,7.52 実測値（％）：C,61.73；H,5.22；N,6.47；S,7.65 実施例２５−５０ ９−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン体（II）を適当な溶媒に懸濁ないし溶解
し、適当な塩基、次いで、酸塩化物類（III）を加え、
室温にて約１〜５時間攪拌する。反応混合物を減圧下に
乾固し、残分を水−クロロホルムに分配し、有機層を水
洗し、乾燥後溶媒を留去し、残分を適当な溶媒にて再結
晶あるいはクロマトグラフイーによつて精製して、目的
化合物（Ie）を得る。

表１に化合物（Ie）の製造のための反応条件の詳細（反
応物の構造およびその仕込量、溶媒、反応時間など）な
らびに得られた目的化合物（Ie）の構造および物理恒数
（融点、元素分析値）を示す。

実施例５１ ３−エトキシカルボニル−９−（５−メチルイソキサゾ
ール−３−イル）カルボニルチオ−４−オキソ−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジンIe-54の製造： ３−カルボキシ−５−メチルイソキサゾールVII ０．
２３ｇを乾燥ベンゼン５mlにとかし、塩化チオニル０．
３９ｇを加え、次いで、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３滴を加えて油浴上５時間加熱還流する。減圧下に
溶媒を留去し、残渣をアセトン１０mlに溶かし、細粉化
した炭酸カリウム１．１ｇ、チオール体（II）０．４ｇ
を加えて室温にて１時間攪拌する。減圧下に溶媒を留去
したのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに付
し、酢酸エチル溶出し、０．２ｇの標記化合物を得る。
融点１４７−１５０℃。（クロロホルム−ｎ−ヘキサン
より再結晶）収率３３．８％ 元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１３Ｏ_５Ｎ_３Ｓ・1/2Ｈ_２Ｏとし
て）： 計算値（％）：C,52.17；H,3.93；N,11.41；S,8.71 実測値（％）：C,52.42；H,3.69；N,11.32；S,8.87 実施例５２ ３−エトキシカルボニル−９−［［（５−シクロプロピ
ルイソキサゾール−３−イル）カルボニル］チオ］−４
−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンIe-5
5の製造： ３−カルボキシ−５−シクロプロピルイソキサゾール
０．２８ｇを乾燥ベンゼン５mlにとかし、塩化チオニル
０．３９ｇを加え、次いで、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３滴を加えて油浴上５時間加熱還流する。減圧
下に溶媒を留去し、残渣をアセトン１０mlにとかしたの
ち、細粉化した炭酸カリウム１．１ｇ、チオール体（I
I）０．４ｇを加え、室温にて１時間攪拌する。減圧下
に溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶かし、不溶物
を除去し、クロロホルム溶液を減圧下に乾固し、残分を
クロロホルム−ｎ−ヘキサンより再結晶して、０．３２
ｇの標記化合物Ie-55を得る。収率５２％融点１８９−
１９１℃（分解） 元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１５Ｏ_５Ｎ_３Ｓ・1/5Ｈ_２Ｏとし
て）： 計算値（％）；C,55.57；H,3.99；N,10.80；S,8.24 実測値（％）；C,55.53；H,3.99；N,10.72；S,8.17 実施例５３ ３−エトキシカルボニル−９−（４−エトキシカルボニ
ルベンゾイル）チオ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジンIe-56の製造： ４−エトキシカルボニル安息香酸（VII）１．４７ｇ
（２．４ミリモル）、ＤＭＦ３滴、ベンゼン１０mlの混
合物に、塩化チオニル0.52ｇ（４．４ミリモル）を加
え、攪拌下に３時間加熱還流する。反応混合物を減圧下
に乾固し、残渣をアセトン１０mlに溶解し、固形炭酸カ
リ１．４ｇを加えたのち、３−エトキシカルボニル−９
−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン（II−１）０．５ｇ（２ミリモル）を加
えて、室温で２０分間激しく攪拌する。反応混合物を減
圧下に乾固し、残渣をクロロホルム−水に分配する。有
機層を芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフイーに付し、酢酸エチルにて
溶出し、標記化合物Ie-56 ０．９ｇを得る。

収率：約１００％ 融点：１４６〜１４８℃（クロロホルム−ｎ−ヘキサ
ン） 元素分析C₂₁H₁₈N₂O₆Sとして： 計算値（％）：C,59.14；H,4.25；N,6.57；S,7.52 実測値（％）：C,58.92；H,4.23；N,6.55；S,7.44 実施例５４−５７ 置換アリールカルボン酸（VII）を適当な溶媒（溶媒
ａ）に懸濁ないし溶解し、触媒量のＤＭＦ、次いで塩化
チオニルを加え、加熱下約１〜５時間還流（反応時間ｈ
_１）する。反応混合物を減圧下に乾固し、残渣を適当な
溶媒（溶媒ｂ）に溶解する。適当な塩基、および９−メ
ルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピ
リミジンII−１を加え、室温にて約０．５〜３時間（反
応時間ｈ_２）攪拌する。反応混合物を減圧下に乾固し、
残渣をクロロホルム−水に分配する。有機層を水洗し、
乾燥後溶媒を留去する。残渣を適当な溶媒にて再結晶、
あるいはシリカゲルクロマトグラフイーを付して精製
し、目的化合物（Ie）を得る。

表５に化合物（Ie）の製造のための反応条件の詳細（反
応物の構造およびその仕込量、溶媒、反応時間など）、
ならびに得られた目的化合物（Ie）の構造および物理恒
数（融点、元素分析値）を示す。

実施例５８ ３−エトキシカルボニル−９−（４−スルフアモイルベ
ンゾイル）チオ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジンIe-61の製造： ４−スルフアモイル安息香酸０．４８ｇ（２．４ミリモ
ル）をＤＭＦ１０mlに溶かし、Ｅｔ_３Ｎ０．２９ｇを加
えたのち、室温にてクロル炭酸エチル０．２８ｇを加え
て、１時間攪拌する。９−メルカプト−４−オキソ−４
Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン（II−１）０．５
ｇを固型のまま加え２時間攪拌する。反応混合物を水１
００mlで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗
後乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで
洗浄し、０．６８ｇの標記化合物Ie-61を得る。収率：
７８．５％。酢酸エチル−テトラヒドロフランより再結
晶して結晶を得る。融点：２１４−２１７℃（分解） 元素分析C₁₈H₁₅N₃O₆S₂として： 計算値（％）；C,49.87；H,3.49；N,9.70；S,14.80 実測値（％）；C,49.86；H,3.57；N,9.49；S,14.64 実施例５９−６２ 置換アリールカルボン酸（VII）を適当な溶媒に懸濁な
いし溶解し、適当な塩基、次いでクロル炭酸エチルを加
えて０℃〜室温にて約０．５〜２時間（反応時間ｈ_１）
攪拌する。９−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド
［１，２−ａ］ピリミジンII−１を固形のまま、ないし
適当な溶媒に溶かして加え、０〜１００℃にて約０．５
〜５時間（反応時間ｈ_２）攪拌る。反応混合物を水と適
当な有機溶媒に分配し、有機層を水洗後乾燥し、減圧下
で乾固する。残渣を再結晶、あるいはシリカゲルクロマ
トグラフイーを付して精製し目的化合物（Ie）を得る。

表６に化合物（Ie）の製造のための反応条件の詳細（反
応物の構造およびその仕込量、溶媒、反応時間など）、
ならびに得られた目的化合物（Ie）の構造、および物理
恒数（融点、元素分析値）を示す。

実施例６３ ３−エトキシカルボニル−９−（４−メトキシカルボニ
ルベンゾイル）チオ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，
２−ａ］ピリミジンIe-66の製造 ３−エトキシカルボニル−９−メルカプト−４−オキソ
−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジウン（II−１）
３０ｇ、細粉化した炭酸カリウム２．４９ｇ、アセトン
５００mlの混合物に、攪拌下４−メトキシカルボニルベ
ンゾイルクロライド２３．８ｇを加え、室温にて１時間
攪拌する。反応混合物を減圧下に乾固し、残渣を水−ク
ロロホルムに分配する。クロロホルム層を飽和食塩水で
洗浄後、芒硝で乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。残渣
を酢酸エチルで再結晶し、標記化合物Ie-66 ４３ｇを
得る。

収率：８６．９（％）融点：１７４〜１７６（℃） 元素分析C₂₀H₁₆N₂O₆Sとして 計算値（％）：C,58.24；H,3.91；N,6.79；S,7.78 実測値（％）：C,57.88；H,3.83；N,6.62；S,7.57 実施例６４−７４ ９−メルカプト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−
ａ］ピリミジン（II）を適当な溶媒に懸濁ないし溶解
し、適当な塩基、次いで酸塩化物（VII）を加え、室温
にて約１〜５時間攪拌する。反応混合物を減圧下に乾固
し、残渣を水−クロロホルムに分配し、有機層を水洗後
乾燥し、溶媒を留去する。残渣を適当な溶媒で再結晶あ
るいは、シリカゲルクロマトグラフイーによつて精製し
て、目的化合物（Ie）を得る。表７は化合物の製造のた
めの反応条件の詳細（反応物の構造、およびその仕込
量、溶媒、反応時間等）ならびに得られた目的化合物
（Ie）の構造及び物理恒数（融点、元素分析値）を示
す。

実施例７５ ９−（ジメチルカルバモイル）チオ−４−オキソ−４Ｈ
−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンIb-78の製造： (1)２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−
ジオン６．０ｇ、オルト蟻酸エチル３０mlの混合物を油
浴上２時間加熱還流したのち、２−アミノ−３−ジメチ
ルチオカルバモイルオキシ−ピリジン８．０ｇを加え、
さらに、２時間還流下に加熱攪拌する。冷後、析出する
結晶を濾取、エーテルにて洗浄して、６．４ｇの２−
（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオ
キサン−５−イリデンメチル）アミノ−３−ジメチルチ
オカルバモイルオキシピリジンを得る。酢酸エチルより
再結晶して結晶を得る。融点：２２３〜２２５℃（分
解） 元素分析C₁₅H₁₇O₅N₃Sとして 計算値（％）：C,51.27；H,4.88；N,11.96；S,9.12 実測値（％）；C,51.29；H,4.78；N,11.84；S,8.99 (2)上記精製物２．５ｇをダウサーム（DowthermＡ ダ
ウケミカル社製）１００mlに溶かし、５分間還流下に加
熱する。

冷却後、反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフイー
に付し、最初、ｎ−ヘキサンにて溶出してダウサームを
除去したのち、酢酸エチルにて溶出して、１．４ｇの標
記化合物Ib-78を得る。

融点：１５１〜１５２℃（酢酸エチル） 元素分析C₁₁H₁₁O₂N₃Sとして 計算値（％）：C,53.00；H,4.45；N,16.86；S,12.86 実測値（％）：C,52.89；H,4.36；N,16.74；S,12.83 実施例７６ ９−（ベンジルカルボニル）チオ−３−カルボキシ−４
−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンIe-8
0の製造： ９−（ベンジルカルボニル）チオ−３−（４−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリ
ド［１，２−ａ］ピリミジンIe-79 ０．８７２ｇ、ア
ニソール２．５ｇ、乾燥塩化メチレン１０mlの混合物を
氷水にて冷却し、トリフルオロ酢酸５mlを加えて、３時
間氷水冷却下に攪拌する。減圧下に反応混合物を乾固
し、残渣（０．４９４ｇ）を酢酸エチルより再結晶し、
標記化合物Ie-80を得る。

融点：１４３〜１４４℃ 元素分析C₁₇H₁₂O₄N₂Sとして 計算値（％）：C,59.99；H,3.55；N,8.23；S,9.42 実測値（％）：C,60.00；H,3.68；N,8.20；S.9.27 実施例７７ ３−カルボキシ−９−（ジメチルカルバモイル）チオ−
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンIb
-82の製造： ９−（ジメチルカルバモイル）チオ−３−（４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジンIb-81 ０．５０８ｇ、
アニソール２．５ｇ、乾燥塩化メチレン５mlの混合物を
氷水にて冷却し、トリフルオロ酢酸５mlを加え３時間氷
水冷却下に攪拌する。減圧下に反応混合物を乾固し、残
渣をエーテルで洗浄して得られる粗生成物（０．３２
ｇ）を９５％エタノールより再結晶して、標記化合物Ib
-82を得る。

融点２２３〜２２４℃ 元素分析C₁₂H₁₁O₄N₃Sとして 計算値（％）：C,49.14；H,3.78；N,14.33；S,10.93 実測値（％）：C,49.08；H,3.80；N,14.24；S,10.98 実施例７８ ３−（４−メトキシベンジルオキシ）−９−メルカプル
ト−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジ
ンII-2の製造： (1)４−メトキシベンジルオキシメチレンマロン酸ジ−
（４−メトキシベンジル）エステル１４．４ｇ、２−ア
ミノ−３−（ジメチルチオカルバモイルオキシ）ピリジ
ンＸ−Ｉ ５．９ｇの混合物を油浴上、１２０℃で１時
間攪拌下、加熱する。シリカゲルクロマトグラフイーに
付して、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）の混液で
精製し、３−ジメチルチオカルバモイルオキシ−２
［２，２−ビス（４−メトキシベンジオキシカルボニ
ル）エテニルアミノ］ピリジンXIII １３．３ｇを得
る。

融点：１１７〜１１８℃（酢酸エチル−エーテル） 元素分析C₂₈H₂₉O₇N₃Sとして 計算値（％）：C,60.97；H,5.30；N,7.62；S,5.81 実測値（％）：C,60.91：H,5.31，N,7.55；S,5.80 (2)上記精製物XIII １１ｇをジフエニールエーテル１
００mlに溶かし、還流下に３０分間加熱する。冷後、こ
れをｎ−ヘキサンにて充填したシリカゲルカラムにてク
ロマトグラフイーに付す。最初ｎ−ヘキサンでジフエニ
ールエーテルを溶出して除いたのち、酢酸エチルで溶出
し、９−ジメチルカルバモイルチオ−３−（４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）−４−オキソ−４Ｈ−ピ
リド［１，２−ａ］ピリミジンIb-81 ４．３ｇを得
る。

融点：１５３〜１５４℃（酢酸エチル） 元素分析C₂₀H₁₉O₅N₃Sとして 計算値（％）：C,58.10；H,4.63；N,10.16；S,7.75 実測値（％）：C,57.98；H,4.75；N,10.07；S,7.64 (3)水素化ナトリウム（６０％油性）０．５ｇを乾燥
し、テトラヒドロフラン５０mlに懸濁する。窒素気流
中、室温にてｎ−プロピルメルカプタン１．１３mlを滴
下後、１時間攪拌する。次いで、上記精製物Ib-81
４．３ｇをテトラヒドロフラン３００mlに溶かし、一度
に加える。反応混合物を室温にて２４時間攪拌したの
ち、酢酸０．９ｇを加え、減圧下に乾固する。残渣をク
ロロホルム−水に分配して、有機層を集め、水洗し、乾
燥後、減圧下で溶媒を留去する。残渣をエーテル−酢酸
エチルで洗浄し、赤褐色の標記化合物II−２ １．８ｇ
を得る。

融点：２３０℃以上。

実施例７９ ９−（ベンジルカルボニル）チオ−３−エトキシカルボ
ニル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミ
ジンIe-84の製造 ９−（ジメチルカルバモイル）チオ−３−エトキシカル
ボニル−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジンIb-83 ０．１２９ｇを１，２−ジクロロエタン
５mlに溶かし、フエニルアセチルクロライド６５μ１、
ヨウ化亜鉛０．１３ｇを加え、窒素気流中４５分間還流
下で加熱する。反応混合物を冷却後、Ｎ−ＨＣｌ水溶液
を振とうし、有機層を飽和重ソウ水、次いで飽和食塩水
で洗浄する。乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残渣を
シリカゲルクロマトグラフイーに付し、酢酸エチルにて
溶出し、標記化合物Ie-84 ０．１１８ｇを得る。

収率：５８％ 融点：１２６〜１２８℃ 元素分析C₁₉H₁₆N₂O₄Sとして： 計算値（％）：C,61.94；H,4.38；N,7.60；S,8.70 実測値（％）：C,62.09；H,4.29；N,7.48；S,8.64 参考例１ (1)２−アミノ−３−ジメチルチオカルバモイルピリジ
ンｃ−１の製造 ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンVIII４５ｇをアセ
トン７００mlに溶解し、K₂CO₃５８ｇを加えて攪拌し
た。これにジメチルカルバモイルクロリド４９ｇを加え
た後、室温にて４８時間攪拌した。不溶物を濾別し、ア
セトンで洗浄後、濾液を合わせて溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、AcOEtにて溶
出する画分より標記化合物Ｘ−１ ４４．２ｇ（収率：
５４．８％）を得た。

m.p.：１３４〜１３６℃（AcOEtより再結晶） 元素分析 計算値（％）（C₈H₁₁ON₃Sとして）： C,48.71；H,5.62；N,21.30；S,16.25 実測値（％）：C,48.43；H,5.59；N,20.77；S,16.29 (2)２−｛２′，２′−ビス（エトキシカルボニル）エ
チレンアミノ｝−３−（Ｎ，Ｎ′−ジメチルチオカルバ
モイルオキシ）ピリジンVII−１の製造 (1)で得た化合物Ｘ−１ １３．７ｇとジエチル＝エト
キシメチレンマロナートXI−１ １４ｇを１００℃にて
１時間加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラ
フイーに付し、ベンゼン／AcOEt＝4/1（V/V）にて溶出
する画分より標記化合物XII−１ １９．３ｇを得た。

m.p.：９１〜９２．５℃（エーテルより再結晶） 元素分析（C₁₆H₂₁O₅N₃Sとして）： 計算値（％）：C,52.30；H,5.76；N,11.44；S,8.73 実測値（％）：C,52.37；H,5.82；N,11.48；S,8.50 (3)３−エトキシカルボニル−９−ジメチルカルバモイ
ルチオ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリ
ミジンIb-83の製造 (2)で得た化合物XII−１ ８．０ｇをジフエニルエーテ
ル２０mlに溶かし、油浴上で３０分間加熱還流した。反
応混合物をｎ−ヘキサン１リツトル中に加え、析出する
結晶を濾取し、シリカゲルクロマトグラフイーに付して
AcOEtにて溶出する画分より標記化合物Ib-83 ４．０ｇ
を得た。（収率：５３％） m.p.：１３３〜１３４℃（AcOEtより再結晶） 元素分析（C₁₄H₁₅O₄N₃Sとして）： 計算値（％）：C,52.33；H,4.71；N,13.08；S,9.98 実測値（％）：C,52.13；H,4.66；N,12.99；S,9.75 (4)３−エトキシカルボニル−９−メルカプト−４−オ
キソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジンII−１の
製造 NaH０．３ｇを無水THF３０mlに懸濁し、窒素気流中、０
℃にてｎ−プロピルメルカプタン０．６mlを滴下し、１
５分間攪拌した。混液に(3)で得た化合物Ib-83 ２．０
ｇの無水THF１００ml溶液を加え、室温に戻して８時間
攪拌し、さらに一夜放置した。反応混合物に酢酸０．５
ｇを加え、減圧下に乾固し、残分に約１５０mlの水を加
え、攪拌して標記化合物II−１ １．３ｇ（収率：８１
％）を得た。

m.p.：１５１〜１５２℃（AcOEtより再結晶） 元素分析（C₁₁H₁₀O₃N₂Sとして）： 計算値（％）：C,52.79；H,4.03；N,11.19；S,12.81 実測値（％）：C,52.88；H,3.97；N,11.24；S,12.66 参考例２ (1)９−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジンXV−１の製造 ２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンVIII１．１ｇおよ
びエチルアセトアセテート１．３ｇを酢酸４mlとポリリ
ン酸４mlの混液に加え、１００℃の油浴上で４時間、加
熱攪拌した。反応混合物を氷水中に加え、２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液でpH４とし、さらに炭酸ナトリウムを加
えてpH７に調節した。CHCl₃にて抽出し、有機層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して標
記化合物XV−１ ０．９ｇ（収率：５５．５％）を得
た。

(2)２−メチル−９−ジメチルチオカルバモイルオキシ
−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン
XVI−１の製造 前記(1)で得た化合物XV−１ ０．３ｇとアセトン１５m
lの混液にK₂CO₃０．３ｇおよびジメチルチオカルバモイ
ルクロリド０．３ｇを加え、室温にて８時間攪拌した。
固形物を濾別し、アセトンにて洗浄後、濾液を合わせて
溶媒を留去した。残渣を水洗後、乾燥して標記化合物XV
I−１ ０．３ｇ（収率：６６．９％）を得た。

m.p.：１８６〜１８７℃（AcOEtより再結晶） 元素分析（C₁₂H₁₃O₂N₃Sとして）： 計算値（％）：C,54.79；H,4.88；N,15.94；S,12.O7 実測値（％）：C,54.74；H,4.98；N,15.96；S,12.18 NMR(CDCl₃)δ：2.37(3H,s)，3.46(6H,s) (3)２−メチル−９−ジメチルカルバモイルチオ−４−
オキソ−４Ｈ−ピリド［１．２−ａ］ピリミジンIb-85
の製造 前記(2)で得た化合物XVI−１ ５．２ｇをダウサーム
（Dowtherm A，ダウケミカル社製）４０mlに懸濁し、還
流下に２０分間加熱した。反応混合物を冷却後、ｎ−ヘ
キサン８００ml中に加え、析出する標記化合物Ib-85
５．０ｇを濾取した。

m.p.：１６５〜１６７℃（AcOEtより再結晶） 元素分析（C₁₂H₁₃O₂N₃Sとして） 計算値（％）：C,54.74；H,4.98；N,15.96；S,12.18 実測値（％）：C,54.78；H,4.90，N,15.94；S,12.10 NMR(CDCl₃)δ；2.43(3H,s)，3.10(6H,s) (4)９−メルカプト−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−
ピリド［１，２−ａ］ピリミジンII−３の製造 NaH０．４ｇを無水THF２０mlに懸濁し、０℃に冷却して
ｎ−プロピルメルカプタン１．４mlを滴下し、２０分間
攪拌した。混液に前記(3)で得た化合物Ib-85４．１ｇの
無水THF１３０ml溶液を加え、室温に戻して２４時間攪
拌した。反応混合物を減圧下に乾固し、残分に水１００
mlを加えて溶解し、酢酸２ｇを加え、析出する結晶を濾
取した。これを乾燥して標記化合物II−３ ３．０ｇを
得た。

m.p.：２４０〜２４１℃（CHCl₃より再結晶） 元素分析（C₉H₈ON₂Sとして）： 計算値（％）：C,56.23；H,4.19；N,14.57；S,16.59 実測値（％）：C,56.11；H,4.11；N,14.52；S,16.59 製剤例 以上を充填してカプセル剤とする。

ハ．発明の効果 実験例１（ストレス潰瘍に対する作用） 試験方法 ２４時間絶食したＳＤ系雄性ラツト（体重：２６０〜２
９０ｇ）を金網拘束ストレスケージに入れ、２３℃の水
中に胸部まで浸漬した。７時間後に動物を殺し、胃を摘
出、切開し、腺胃部に発生した潰瘍の長さの総和を求
め、対照群と比較して潰瘍発生抑制率を算出した。被験
化合物は５％アラビアゴム懸濁液として、ストレス負荷
の３０分前に経口投与した。

被験化合物 結果の表中に示す化合物番号は実施例中で用いた化合物
番号に対応する。

対照薬としてはジメチジン（cimetidine）を用いた。

表示法 ストレス負荷による潰瘍発生を ７０％以上抑制する場合 ＋＋ ５０〜７０％抑制する場合 ＋ 試験結果は表８に示す 上記の結果から、本発明化合物（Ｉ）は、優れた抗潰瘍
作用を示すことが明らかである。従つて、本発明化合物
（Ｉ）は消化器系潰瘍の治療、予防、投与中止後の再発
防止などに有効である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： ［式中、 ｎは０または１、 Ｒは式：−ＣＯＲ^１、−ＣＯＮＲ^４Ｒ^５または−ＣＨ_２
   Ｒ^６を表わし、 Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキ
   ル、アリルチオ、スチリル、フエノキシメチル、チエニ
   ルメチル、置換もしくは非置換のＣ_６−Ｃ_１０アリール
   （置換基：ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ
   _３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、トリフルオロ
   メチル、ニトロ、シアノ、アセチル、アセチルオキシ、
   Ｃ_２−Ｃ_４アルコキシカルボニル、スルフアモイル、Ｃ
   _１−Ｃ_３アルカンスルホニル、テトラゾリール、カルバ
   モイル）、置換もしくは非置換のベンジル（置換基：Ｃ
   _１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン、
   ニトロ）または置換もしくは非置換のヘテロ環残基（置
   換基：Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ
   _３−Ｃ_６シクロアルキル）、（ヘテロ環残基：フリル、
   チエニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イソ
   キサゾリル）、 Ｒ^２とＲ^３はそれぞれ水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、カル
   ボキシ、Ｃ_２−Ｃ_５アルコキシカルボニルまたは置換も
   しくは非置換のベンジルオキシカルボニル（置換基：Ｃ
   _１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン、
   ニトロ）を表わし、 Ｒ^４とＲ^５はそれぞれ水素、Ｃ_１−Ｃ_５アルキル、Ｃ_３
   −Ｃ_７シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフ
   ェニル（置換基：ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１
   〜Ｃ_３アルコキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、ト
   リフルオロメチル）、 Ｒ^６は置換もしくは非置換のフエニル（置換基：ハロゲ
   ン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、アル
   コキシカルボニル、ニトロ、トリフルオメチル）または
   ピリジルを表わす］ で示される化合物またはその塩。