JPS63170366A - イミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含有する抗菌剤 - Google Patents
イミダゾール誘導体、その製造方法及びこれを含有する抗菌剤Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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-
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- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規イミダゾール誘導体、その製造置換された
アミノフェネチラゾール誘導体が記載されている。これ
は農業及び園芸に対する抗カビ剤として使用される。し
かし２−チオアルバンス及びプラクチカル出版、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、ｓｏｃ。
アミノフェネチラゾール誘導体が記載されている。これ
は農業及び園芸に対する抗カビ剤として使用される。し
かし２−チオアルバンス及びプラクチカル出版、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、ｓｏｃ。
巻、第５５−５６頁、ベルガモンプレスオックスフォー
ド１９８３年から、アゾールの化合物クラスの中で極め
て構造上類似しているにもがかわらず、しばしば生物学
的性質の点で太きい相異があることは公知である。した
がって本発明者が、医学及び獣医学で使用した場合、優
れた抗菌性質を有する新規イミダゾール誘導体を見い出
したことｉくべきことである。
ド１９８３年から、アゾールの化合物クラスの中で極め
て構造上類似しているにもがかわらず、しばしば生物学
的性質の点で太きい相異があることは公知である。した
がって本発明者が、医学及び獣医学で使用した場合、優
れた抗菌性質を有する新規イミダゾール誘導体を見い出
したことｉくべきことである。
しだがって本発明の対象は一般式（Ｉ）■
Ａｒ−ＣＨ−Ｎ−Ａｌｋ−Ｙ（−ｃＨ２）ｎ（ｚ）ｍＲ
２ＣＨ２（Ｉ） （式中 Ａｒは場合によりハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基によって置換されたフェニル基、ビフェ
ニリル基、ナフチル基又はチェニル基であり、 Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基であり、ＡｌｋはＣ
−原子数１〜１０の直鎖状又は分枝状アルキレン基であ
り、 Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又はスルホ
ニル基であり、 ｎは０，１又は２の数を示し、 Ｚはイオウ原子又はスルフィニル基であり、ｍま０又は
１の数であシ、 但しＹがイオウ原子、スルフィニル基又はスルホニル基
を示す場合、ｍはＯを、Ｙが酸素原子を示す場合、ｍは
１を示し、 Ｒ２はシクロヘキシル基、場合によりヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオルメチル基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基によって置換されたフェニル基又は
ナフチル基、ビフェニリル基又はピリジル基を示す。） なるイミダゾール誘導体及びその薬学的に妥当な酸付加
塩である。
２ＣＨ２（Ｉ） （式中 Ａｒは場合によりハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基によって置換されたフェニル基、ビフェ
ニリル基、ナフチル基又はチェニル基であり、 Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基であり、ＡｌｋはＣ
−原子数１〜１０の直鎖状又は分枝状アルキレン基であ
り、 Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又はスルホ
ニル基であり、 ｎは０，１又は２の数を示し、 Ｚはイオウ原子又はスルフィニル基であり、ｍま０又は
１の数であシ、 但しＹがイオウ原子、スルフィニル基又はスルホニル基
を示す場合、ｍはＯを、Ｙが酸素原子を示す場合、ｍは
１を示し、 Ｒ２はシクロヘキシル基、場合によりヒドロキシ基、ハ
ロゲン原子、トリフルオルメチル基、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基によって置換されたフェニル基又は
ナフチル基、ビフェニリル基又はピリジル基を示す。） なるイミダゾール誘導体及びその薬学的に妥当な酸付加
塩である。
更に本発明者は、一般式（ｎ）
（式中Ａｒは上述の意味を有する。）
なる化合物と一般式（Ｉ［［）
Ｒ２（Ｚ）ｍ（ＣＨ２）ｎＹ Ａｌｋ ＮＨ２（Ｉ［［
）（式中Ｒ２＋ Ｚ ＋ ｍ ｒ ｎ ＋ Ｙ及びＡｌ
ｋは上述の意味を有する。） なる化合物とを、場合により不活性希釈剤の存在下に反
応させ、一般式（ＩＶ） Ａｒ Ｃ＝Ｎ Ａｌｋ Ｙ（ＣＨ２）ｎ（Ｚ）ｍ Ｒ２
（式中Ａｒ、Ａｌｋ 、 Ｙ 、 Ｚ Ｆ Ｒ２，ｎ及
びｍは上述の意味を有する。） なる得られだイミノ化合物を場合により不活性希釈剤の
存在下に還元し、所望の場合には一般式（Ｉ）なる得ら
れた化合物（式中Ｒ１は水素原子である。）を通常のア
ルキル化法によってＲ１が低級アルキル基を示す一般式
（Ｉ）なる化合物に変えることによって本発明による物
質が得られることを見い出した。
）（式中Ｒ２＋ Ｚ ＋ ｍ ｒ ｎ ＋ Ｙ及びＡｌ
ｋは上述の意味を有する。） なる化合物とを、場合により不活性希釈剤の存在下に反
応させ、一般式（ＩＶ） Ａｒ Ｃ＝Ｎ Ａｌｋ Ｙ（ＣＨ２）ｎ（Ｚ）ｍ Ｒ２
（式中Ａｒ、Ａｌｋ 、 Ｙ 、 Ｚ Ｆ Ｒ２，ｎ及
びｍは上述の意味を有する。） なる得られだイミノ化合物を場合により不活性希釈剤の
存在下に還元し、所望の場合には一般式（Ｉ）なる得ら
れた化合物（式中Ｒ１は水素原子である。）を通常のア
ルキル化法によってＲ１が低級アルキル基を示す一般式
（Ｉ）なる化合物に変えることによって本発明による物
質が得られることを見い出した。
化合物（ＩＩ）と（Ｉ［Ｉ）との反応は、たとえば有機
希釈剤中で反応混合物を加熱して行われる。化合物（Ｉ
ＩＩ）をその塩の形で使用する場合、塩基、る。
希釈剤中で反応混合物を加熱して行われる。化合物（Ｉ
ＩＩ）をその塩の形で使用する場合、塩基、る。
希釈剤としてクロル化されていてよい脂肪族又は芳香族
炭化水素、たとえば石油留分、・（−クロルエチレン、
ペンゾール、ドルオール、クロルベンゾール、キジロー
ル、エーテル、タトえばジブチルエーテル、ジオキサン
、アルコール、たとえばブタノール、ペンタノール、エ
チレングリコール、酸アミド、たとえばジメチルホルム
アミド及びこれと上述の希釈剤との混合物を使用する。
炭化水素、たとえば石油留分、・（−クロルエチレン、
ペンゾール、ドルオール、クロルベンゾール、キジロー
ル、エーテル、タトえばジブチルエーテル、ジオキサン
、アルコール、たとえばブタノール、ペンタノール、エ
チレングリコール、酸アミド、たとえばジメチルホルム
アミド及びこれと上述の希釈剤との混合物を使用する。
成分を水分離器でもはや反応水が分離されなくなるまで
還流加熱する。希釈剤の除去後得られるイミノ化合物（
ＩＶ）を有機希釈剤中に溶解又は懸濁し、冷却する。希
釈剤として特にアルコール、好ましくはメタノ−１し、
エーテル、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒドロ
フランを使用する。次いで還元は還元剤、特に鉛金属水
素化物、たとえばアルカリポルヒドリド、アルカリシア
ノポルヒドリド、アルミニウムポルヒドリド、リチウム
アルミニウムヒドリド、好ましくはナトリウムポルヒド
リドの度で行われる。
還流加熱する。希釈剤の除去後得られるイミノ化合物（
ＩＶ）を有機希釈剤中に溶解又は懸濁し、冷却する。希
釈剤として特にアルコール、好ましくはメタノ−１し、
エーテル、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒドロ
フランを使用する。次いで還元は還元剤、特に鉛金属水
素化物、たとえばアルカリポルヒドリド、アルカリシア
ノポルヒドリド、アルミニウムポルヒドリド、リチウム
アルミニウムヒドリド、好ましくはナトリウムポルヒド
リドの度で行われる。
アルキル基Ｒ１の導入に通常のすべてのアルキル化法を
適用する。メチル基の導入に、たとえば一般式（Ｉ）な
る化合物（式中Ｒ１は水素原子である。）にアルコ・−
ル性、たとえばメタノール性溶液の形で水性ホルムアル
デヒド溶液を加え、混合物を沸騰加熱し、反応溶液にそ
の冷却後還元剤、好ましくはナトリウムポルヒドリドを
作用させる。
適用する。メチル基の導入に、たとえば一般式（Ｉ）な
る化合物（式中Ｒ１は水素原子である。）にアルコ・−
ル性、たとえばメタノール性溶液の形で水性ホルムアル
デヒド溶液を加え、混合物を沸騰加熱し、反応溶液にそ
の冷却後還元剤、好ましくはナトリウムポルヒドリドを
作用させる。
もう一つの方法によれば、一般式（ＩＩ）Ａｒ−Ｃ０
■
ＣＨ２（ＩＩ ）
（式中Ａｒは上述の意味を有する。）
なる化合物と一般式（Ｖ）
Ｈ２Ｎ−Ａ１に一０Ｈ（■）
（式中Ａｌｋは上述の意味を有する。）なるアミノアル
コールとを反応させ、反応生成物として得られた一般式
（ＶＩ） Ａｒ−Ｃ＝Ｎ−Ａｌｋ−ＯＨ ＣＨ２’ （’ＶＩ）（式中Ａｒ及び
Ａｌｋは上述の意味を有する。）なるイミノ化合物を還
元し、一般式（■）Ａｒ−ＣＨ−ＮＨ−Ａｌｋ−ＯＨ Ｉ ＣＨ２（■） 「 （式中Ａｒ及びＡｌｋは上述の意味を有する。）なる得
られたヒドロキシアルキルアミノ化合物を一般式（■） ＡｒＣＨ−ＮＨ−Ａｌｋ−（（ａｌ ■ （式中Ａｒ及びＡｌｋは上述の意味を有し、Ｈａｌはハ
ロゲン原子を示す。） なる対応する４アルキルアミノ化合物 に変え、これと一般式（ＩＸ） ＨＹ（ＣＨ２）ｎ（Ｚ）ｍ Ｒ２（ＩＸ）（式中Ｙ ｒ
ｎ ｒ ｍｐ Ｚ及びＲ２は上述の意味を有する。） なる化合物とを反応させ、所望の場合には一般式（Ｉ）
なる得られた化合物（式中Ｒ１は水素原子である。）を
通常のアルキル化法によってＲ１が低級アルキル基を示
す一般式（Ｉ）なる化合物に変えることによって本発明
による物質が得られる。
コールとを反応させ、反応生成物として得られた一般式
（ＶＩ） Ａｒ−Ｃ＝Ｎ−Ａｌｋ−ＯＨ ＣＨ２’ （’ＶＩ）（式中Ａｒ及び
Ａｌｋは上述の意味を有する。）なるイミノ化合物を還
元し、一般式（■）Ａｒ−ＣＨ−ＮＨ−Ａｌｋ−ＯＨ Ｉ ＣＨ２（■） 「 （式中Ａｒ及びＡｌｋは上述の意味を有する。）なる得
られたヒドロキシアルキルアミノ化合物を一般式（■） ＡｒＣＨ−ＮＨ−Ａｌｋ−（（ａｌ ■ （式中Ａｒ及びＡｌｋは上述の意味を有し、Ｈａｌはハ
ロゲン原子を示す。） なる対応する４アルキルアミノ化合物 に変え、これと一般式（ＩＸ） ＨＹ（ＣＨ２）ｎ（Ｚ）ｍ Ｒ２（ＩＸ）（式中Ｙ ｒ
ｎ ｒ ｍｐ Ｚ及びＲ２は上述の意味を有する。） なる化合物とを反応させ、所望の場合には一般式（Ｉ）
なる得られた化合物（式中Ｒ１は水素原子である。）を
通常のアルキル化法によってＲ１が低級アルキル基を示
す一般式（Ｉ）なる化合物に変えることによって本発明
による物質が得られる。
一般式（ＩＩ）なる化合物と一般式（Ｖ）なるアミノア
ルコールとの反応を有機希釈剤中にＯ℃〜１８０℃の温
度で、好ましくは使用される希釈剤の還流温度で実施す
る。希釈剤としてクロル化されていてよい脂肪族又は芳
香族炭化水素、たとえば石油留分、パークロルエチレン
、ペンゾール、ドルオール、キジロール、クロルベンゾ
ール、エーテル、たとえばジプチルエーテル、ジオキサ
ン、アルコール、たとえばブタノール、ペンタノール、
エチレングリコール、酸アミド、たとえばジメチルホル
ムアミド及びこれと上述の希釈剤との混合物を使用する
。希釈剤の除去アルコール、好マシ＜ハメタノール、エ
ーテル、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒドロフ
ランを使用する。還元は還元剤、特に錯金属水で、好ま
しくは一５℃〜＋２０℃の温度で行われる。通常の後処
理の後に得られるヒドロキシアルキルアミノ−化合物（
■）を有機希釈剤中で、好ましくはクロル化された脂肪
族炭化水素、たとえばクロロホルム中に溶解し、溶液を
冷却する。ハロゲン化剤、たとえばホスホル） ＩＪプ
ロミドの添加によってヒドロキシ化合物（■）の対応す
るハロゲン化合物（■）への変化が行わ五る。
ルコールとの反応を有機希釈剤中にＯ℃〜１８０℃の温
度で、好ましくは使用される希釈剤の還流温度で実施す
る。希釈剤としてクロル化されていてよい脂肪族又は芳
香族炭化水素、たとえば石油留分、パークロルエチレン
、ペンゾール、ドルオール、キジロール、クロルベンゾ
ール、エーテル、たとえばジプチルエーテル、ジオキサ
ン、アルコール、たとえばブタノール、ペンタノール、
エチレングリコール、酸アミド、たとえばジメチルホル
ムアミド及びこれと上述の希釈剤との混合物を使用する
。希釈剤の除去アルコール、好マシ＜ハメタノール、エ
ーテル、たとえばジエチルエーテル又はテトラヒドロフ
ランを使用する。還元は還元剤、特に錯金属水で、好ま
しくは一５℃〜＋２０℃の温度で行われる。通常の後処
理の後に得られるヒドロキシアルキルアミノ−化合物（
■）を有機希釈剤中で、好ましくはクロル化された脂肪
族炭化水素、たとえばクロロホルム中に溶解し、溶液を
冷却する。ハロゲン化剤、たとえばホスホル） ＩＪプ
ロミドの添加によってヒドロキシ化合物（■）の対応す
るハロゲン化合物（■）への変化が行わ五る。
この場合反応を約−５０℃〜室温、好ましくは一２０℃
〜０℃の温度で実施する。ハロゲンアルキルアミノ−化
合物（■）と一般式（ＩＸ）なる化合物との反応は、好
ましくはアルコール性、たとえばメタノール性溶液の形
で塩基、たとえばナトリウムメチラート又は水酸化アル
カリの存在下に約−２０℃〜１２０℃、好ましくは２０
℃〜８０℃の温度で行われる。
〜０℃の温度で実施する。ハロゲンアルキルアミノ−化
合物（■）と一般式（ＩＸ）なる化合物との反応は、好
ましくはアルコール性、たとえばメタノール性溶液の形
で塩基、たとえばナトリウムメチラート又は水酸化アル
カリの存在下に約−２０℃〜１２０℃、好ましくは２０
℃〜８０℃の温度で行われる。
一般式（Ｉ）〜（ＩＸ）に於てＲ１は水素原子又はＣ−
原子数１〜４のアルキル基、好ましくは水素原子又はメ
チル基を示す。Ａｒはハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基によって置換すれたフェニル基、ビ
フェニリル基、ナフチル基又はチェニル基、好ましくは
２，４−ジクロルフェニル基ヲ示ス。
原子数１〜４のアルキル基、好ましくは水素原子又はメ
チル基を示す。Ａｒはハロゲン原子、低級アルキル基又
は低級アルコキシ基によって置換すれたフェニル基、ビ
フェニリル基、ナフチル基又はチェニル基、好ましくは
２，４−ジクロルフェニル基ヲ示ス。
ＡｌｋはＣ−原子数１〜１０の直鎖状又は分枝状飽和炭
化水素を示す。この様な残基の例はメチル−、エチル−
１ｎ−プロピル−１ｉ−−ｙ”ロピルー、ブチル−１Ｓ
−ブチル−１ｔ−ブチル基、直鎖状又は分枝状ペンチル
−、ヘキシル−、ヘプチル−及びオクチル基である。
化水素を示す。この様な残基の例はメチル−、エチル−
１ｎ−プロピル−１ｉ−−ｙ”ロピルー、ブチル−１Ｓ
−ブチル−１ｔ−ブチル基、直鎖状又は分枝状ペンチル
−、ヘキシル−、ヘプチル−及びオクチル基である。
Ｙはイオウ原子、スルフィニル−又はスルホニル基、特
に好ましくはイオウ原子であシ、ｍが１である場合酸素
原子を示す。
に好ましくはイオウ原子であシ、ｍが１である場合酸素
原子を示す。
Ｚはイオウ原子又はスルフィニル基を示すこ子数１〜４
のアルキル−又はアルコキシ基又はトリフルオルメチル
基によって１−又は数回置換すしていてよい云去六ム砿
ヒ鯰士コ；、フェニルー又ハナフチル基、ビフェニリル
−又はピリジル基、好−！Ｌ＜は４−１０ルフエニル基
、４−ブロムフェニル基、シクロヘキシル基又ハナフチ
ル基を示す。
のアルキル−又はアルコキシ基又はトリフルオルメチル
基によって１−又は数回置換すしていてよい云去六ム砿
ヒ鯰士コ；、フェニルー又ハナフチル基、ビフェニリル
−又はピリジル基、好−！Ｌ＜は４−１０ルフエニル基
、４−ブロムフェニル基、シクロヘキシル基又ハナフチ
ル基を示す。
本発明による化合物及びその薬理学的に相容な塩は重要
な抗菌性質を有し、薬剤として医学及び獣医学に於て使
用することができる。この作用は酵母、糸状菌及び皮膚
生菌に於て最小阻害物質濃度（ＭＥＥＫ）の測定によっ
て検出することができる。
な抗菌性質を有し、薬剤として医学及び獣医学に於て使
用することができる。この作用は酵母、糸状菌及び皮膚
生菌に於て最小阻害物質濃度（ＭＥＥＫ）の測定によっ
て検出することができる。
本発明による有効物質は常法で固形、半固形又は液状製
剤として錠剤、カプセル、粉末、坐に使用される薬学的
に相容な、非毒性担体又は賦形剤はたとえばリン酸トリ
カルシウム、炭酸カルシウム、カオリン、ベントナイト
、タルク、ゼラチン、乳糖、でんぷんである。半固形の
製剤にはたとえば水、植物油及び低沸点溶剤、たとえば
１−プロパツール、水素化ナフタリン等々が適する。
剤として錠剤、カプセル、粉末、坐に使用される薬学的
に相容な、非毒性担体又は賦形剤はたとえばリン酸トリ
カルシウム、炭酸カルシウム、カオリン、ベントナイト
、タルク、ゼラチン、乳糖、でんぷんである。半固形の
製剤にはたとえば水、植物油及び低沸点溶剤、たとえば
１−プロパツール、水素化ナフタリン等々が適する。
本発明による有効物質を含有する薬剤は慣用の薬学的処
理、たとえば滅菌処理に付され、慣用の薬学的賦形剤、
たとえば保存剤、安定剤、乳化剤、浸透圧を調整するた
めの塩及び緩衝剤を含有することができる。この剤は本
発明による化合物と共にその他の治療上有効な物質を官
学的に相容な非毒性担体及び有効量の本発明による化合
物１又は数種から成る。これは特異的に処置されるべき
状態の緩和又は予防を生じる。
理、たとえば滅菌処理に付され、慣用の薬学的賦形剤、
たとえば保存剤、安定剤、乳化剤、浸透圧を調整するた
めの塩及び緩衝剤を含有することができる。この剤は本
発明による化合物と共にその他の治療上有効な物質を官
学的に相容な非毒性担体及び有効量の本発明による化合
物１又は数種から成る。これは特異的に処置されるべき
状態の緩和又は予防を生じる。
本発明による有効物質は広い濃度範囲にわたって抗菌作
用を示すので、有効量は変化することができる。局所製
剤の場合、その量は製剤全体の約０．１〜１０％である
。これに反してその他の製剤の場合その量は約５〜約９
５％又はそれ以上であることができる。本発明による薬
剤を適用を容易にするために投与単位として、形成する
のが好ましい。
用を示すので、有効量は変化することができる。局所製
剤の場合、その量は製剤全体の約０．１〜１０％である
。これに反してその他の製剤の場合その量は約５〜約９
５％又はそれ以上であることができる。本発明による薬
剤を適用を容易にするために投与単位として、形成する
のが好ましい。
本発明による化合物及び剤をヒト及び動物に薬学的に使
用するために慣用法、たとえば局所、経口、腸管外又は
類似方法で投与することができる。本発明による化合物
及び剤を薬学的適用するだめの正確な処方は必ず個々の
場合の要求、処置の種類−これはたとえば予防及び治療
することができるー、関係器官の種類に基づく。
用するために慣用法、たとえば局所、経口、腸管外又は
類似方法で投与することができる。本発明による化合物
及び剤を薬学的適用するだめの正確な処方は必ず個々の
場合の要求、処置の種類−これはたとえば予防及び治療
することができるー、関係器官の種類に基づく。
器官系の、たとえば経口又は腸管外投与に一般に有効物
質を１日あたり約１−１２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は１日あたり５−１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与する
のが好都合である。この場合この量を数回の投与に（た
とえば１日３回）分けても良好な結果を得ることができ
る。しかし局所投与に対しては対応して少量の有効物質
が必要である。
質を１日あたり約１−１２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましく
は１日あたり５−１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与する
のが好都合である。この場合この量を数回の投与に（た
とえば１日３回）分けても良好な結果を得ることができ
る。しかし局所投与に対しては対応して少量の有効物質
が必要である。
例１（化合物Ａ２３）’
ａ）中間体の製造
１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（８−
（４−ブロムフェニルチオ）プロピルイミノ））エチル
−ＩＨ−イミダゾール ２１４−ジクロルフェナシルイミダゾール１４、８ ｇ
（０，００５８モル）、４−ブロムフェニルチオプロ
ピルアミンヒドロクロリド１６．８ｇ（０，０５９モル
）及びトリエチルアミン６．０ｇ（０，０５９モル）を
ドルオール１００ｍ１中に懸濁又は溶解し、混合物を水
分離器で反応水がもはや分離されなくなるまで還流加熱
する。その後反応溶液を水洗し、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶剤の蒸発後、１−（２−（２，４−ジク
ロルフェニル）−２−（３−（４−ブロムフェニルチオ
）−プロピルイミノ））エチル−ＩＨ−イミダゾール２
７．９ ｇが粘性油として得られる（収率：９８％）。
（４−ブロムフェニルチオ）プロピルイミノ））エチル
−ＩＨ−イミダゾール ２１４−ジクロルフェナシルイミダゾール１４、８ ｇ
（０，００５８モル）、４−ブロムフェニルチオプロ
ピルアミンヒドロクロリド１６．８ｇ（０，０５９モル
）及びトリエチルアミン６．０ｇ（０，０５９モル）を
ドルオール１００ｍ１中に懸濁又は溶解し、混合物を水
分離器で反応水がもはや分離されなくなるまで還流加熱
する。その後反応溶液を水洗し、有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶剤の蒸発後、１−（２−（２，４−ジク
ロルフェニル）−２−（３−（４−ブロムフェニルチオ
）−プロピルイミノ））エチル−ＩＨ−イミダゾール２
７．９ ｇが粘性油として得られる（収率：９８％）。
ｂ）最終生成物の製造
１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（８−
（４−７”ロムフェニルチオ）フロビルアミン））エチ
ル−ＩＨ−イミダゾール１−（２−（２，４−（ジクロ
ルフェニル）−２− （３−（４−ブロムフェニルチオ
）フロビル・イミノ））エチル−ＩＨ−イミダゾール２
７、９ ｇ（０，０５７モル）をメタ、ノール１５０ｍ
Ａ中に溶解し、溶液を一５℃に冷却し、温度が５℃以上
に上昇しない様に一部づつナトリウムポルヒドリド６゜
４ｇ（０，１６９モル）を加える。次いで更に１時間３
０℃で攪拌し、その後蒸発乾固し、反応混合物を半分濃
縮された塩酸でｐＨ＝１となす。次いで反応溶液を４０
％苛性ソーダ溶液でｐＨ−約１２とし、数回ジクロルメ
タンで抽出する。−緒にされた抽出物を水洗し、乾燥し
、溶剤を減圧で除去した後、油が得られる。これからア
セトンと硝酸との処理によって、融点１６２−１７９℃
の１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（８
−（４−ブロムフェニルチオ）プロピルアミン）エチル
−ＩＨ−イミダゾールのジニトラー）１０．６ｇが得ら
れる（収率：３２％）。
（４−７”ロムフェニルチオ）フロビルアミン））エチ
ル−ＩＨ−イミダゾール１−（２−（２，４−（ジクロ
ルフェニル）−２− （３−（４−ブロムフェニルチオ
）フロビル・イミノ））エチル−ＩＨ−イミダゾール２
７、９ ｇ（０，０５７モル）をメタ、ノール１５０ｍ
Ａ中に溶解し、溶液を一５℃に冷却し、温度が５℃以上
に上昇しない様に一部づつナトリウムポルヒドリド６゜
４ｇ（０，１６９モル）を加える。次いで更に１時間３
０℃で攪拌し、その後蒸発乾固し、反応混合物を半分濃
縮された塩酸でｐＨ＝１となす。次いで反応溶液を４０
％苛性ソーダ溶液でｐＨ−約１２とし、数回ジクロルメ
タンで抽出する。−緒にされた抽出物を水洗し、乾燥し
、溶剤を減圧で除去した後、油が得られる。これからア
セトンと硝酸との処理によって、融点１６２−１７９℃
の１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（８
−（４−ブロムフェニルチオ）プロピルアミン）エチル
−ＩＨ−イミダゾールのジニトラー）１０．６ｇが得ら
れる（収率：３２％）。
例２（化合物厘２ｏ）：
ａ）中間体の製造
１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３−
ヒドロキシプロピルイミノ））エチル−ＩＨ−イミダゾ
ール Ｎ−（２，４−ジクロルフェナシル）−イミダゾール１
５３．２ｇ（０，６０モル）及び３−アミノ−１−プロ
パツール５３．０ｇ（０，７ゝメ５モル）をドルオール
４００ ｒｎ４中に懸濁又は溶解し、混合物を水分離器
で反応水がもはや分離されなくなるまで還流加熱する。
ヒドロキシプロピルイミノ））エチル−ＩＨ−イミダゾ
ール Ｎ−（２，４−ジクロルフェナシル）−イミダゾール１
５３．２ｇ（０，６０モル）及び３−アミノ−１−プロ
パツール５３．０ｇ（０，７ゝメ５モル）をドルオール
４００ ｒｎ４中に懸濁又は溶解し、混合物を水分離器
で反応水がもはや分離されなくなるまで還流加熱する。
その後反応溶液を３回水洗し、有機相を値数ナトリウム
で乾燥し、溶剤の蒸発後高粘性油として１−（２−Ｃ２
，４−ジクロルフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロ
ピルイミノ））エチル−ＩＨ−イミダゾール１７９ｇが
得られる（収率：９５．６％）。
で乾燥し、溶剤の蒸発後高粘性油として１−（２−Ｃ２
，４−ジクロルフェニル）−２−（３−ヒドロキシプロ
ピルイミノ））エチル−ＩＨ−イミダゾール１７９ｇが
得られる（収率：９５．６％）。
１− （２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３
−ヒドロキシプロピルアミン））エチル−ＩＨ−イミダ
ゾール １−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３−
ヒドロキシプロピルイミノ））−エチル−ＩＨ−イミダ
ゾール１７９．０ｇ（０，５す３７モ・し）をメタノー
ル３００ ｍＡ！中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、温
度が５℃以上に上昇しない様に一部づつナトリウムポル
ヒドリド５０．０ｇ（１，３２２モル）を加える。水素
化硼素の添加後、更に２時間室温で攪拌し、次いで蒸発
乾固し、反応混合物を半分濃縮された塩酸でｐＨ＝１と
なす。次いで反応溶液を４０％苛性溶液でｐＨ＝約１２
となし、数回ジクロルメタンで抽出するっ一緒にされた
有機抽出物を水洗し、乾燥し、溶剤を減圧で除去した後
、油として粗生成物１６９ｇが得られる。アセトンから
油を再結晶した後、融点７７−７９℃の純粋な１−（２
−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３−ヒドロキ
ンプロピルアミン））エチル−ＩＨ−イミダゾール１０
７ｇが得られる。（収率：５１％）。
−ヒドロキシプロピルアミン））エチル−ＩＨ−イミダ
ゾール １−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３−
ヒドロキシプロピルイミノ））−エチル−ＩＨ−イミダ
ゾール１７９．０ｇ（０，５す３７モ・し）をメタノー
ル３００ ｍＡ！中に溶解し、溶液を０℃に冷却し、温
度が５℃以上に上昇しない様に一部づつナトリウムポル
ヒドリド５０．０ｇ（１，３２２モル）を加える。水素
化硼素の添加後、更に２時間室温で攪拌し、次いで蒸発
乾固し、反応混合物を半分濃縮された塩酸でｐＨ＝１と
なす。次いで反応溶液を４０％苛性溶液でｐＨ＝約１２
となし、数回ジクロルメタンで抽出するっ一緒にされた
有機抽出物を水洗し、乾燥し、溶剤を減圧で除去した後
、油として粗生成物１６９ｇが得られる。アセトンから
油を再結晶した後、融点７７−７９℃の純粋な１−（２
−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３−ヒドロキ
ンプロピルアミン））エチル−ＩＨ−イミダゾール１０
７ｇが得られる。（収率：５１％）。
１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−Ｃ３−
フロムプロピルアミン））エチル−ＩＨ−イミダゾール １−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３−
ヒドロキシプロピルアミン））エチル−ＬＨ−イミダゾ
ール１２．６ ｇ （０，０４モル）をクロロホルム３
０ｍ１中に溶解し、溶液を一５℃に冷却する。温度が０
℃以上に上昇しない様に、攪拌下にＣＨＣｌ３２０ ｍ
ｌｌ中に溶解されたホスホルトリプロミド２０ｍＡを徐
々に滴下する。滴下後、反応混合物に石油エーテル１０
０ｍ１を加える。この場合融点１４０〜１５０℃のジヒ
ドロプロミドとシテ結に’Ｎ−（２−（２，４−ジクロ
ルフェニル）−２−（３−ブロムプロピルアミン））エ
チル−ＩＨ−イミダゾール２０．５ ｇが得られる（収
率：９５％）。これを安定性の理由から直ちに再び反応
させる。
フロムプロピルアミン））エチル−ＩＨ−イミダゾール １−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３−
ヒドロキシプロピルアミン））エチル−ＬＨ−イミダゾ
ール１２．６ ｇ （０，０４モル）をクロロホルム３
０ｍ１中に溶解し、溶液を一５℃に冷却する。温度が０
℃以上に上昇しない様に、攪拌下にＣＨＣｌ３２０ ｍ
ｌｌ中に溶解されたホスホルトリプロミド２０ｍＡを徐
々に滴下する。滴下後、反応混合物に石油エーテル１０
０ｍ１を加える。この場合融点１４０〜１５０℃のジヒ
ドロプロミドとシテ結に’Ｎ−（２−（２，４−ジクロ
ルフェニル）−２−（３−ブロムプロピルアミン））エ
チル−ＩＨ−イミダゾール２０．５ ｇが得られる（収
率：９５％）。これを安定性の理由から直ちに再び反応
させる。
ｂ）最終生成物の製造
１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３−
（４−クロルフェニルチオ）プロピルアミノ））エチル
−ＩＨ−イミダゾール 新たに調製された１−（２−（２，４−ジクロルフェニ
ル） −，２−（３−フロムブロビルアミノ））エチル
−ＩＨ−イミダゾールジヒドロプロミド５．４ｇ（０，
０１モル）及び４−クロルチオフェノール１．４５ｇ（
０，０１モル）をメタノール５０ｍ１中に溶解し、３０
％ナトリウムメチラート溶液６ｍｌを加える。反応混合
物を２時間還流加熱し、次いで更に１４時間室温で攪拌
する。その後メタノールを減圧で蒸発し、残留物をジク
ロルメタン中に取り、５％苛性ソーダ溶液で振とうし、
有機相を水洗する。乾燥し、溶剤を減圧で除去した後、
残留物をアセトン中に溶解し、濃硝酸を滴下する。この
場合ジニトラートとして１−（２−（２，４−ジクロル
フェニル）−２−（３−（４−クロルフェニルチオ）プ
ロピルアミン））エチル−ＩＨ−イミダゾール３．０ｇ
が得られる。アルコールから再結晶して、融点１６８−
１７７℃の無色結晶２．２ｇが得られる。（収率：４１
％）。
（４−クロルフェニルチオ）プロピルアミノ））エチル
−ＩＨ−イミダゾール 新たに調製された１−（２−（２，４−ジクロルフェニ
ル） −，２−（３−フロムブロビルアミノ））エチル
−ＩＨ−イミダゾールジヒドロプロミド５．４ｇ（０，
０１モル）及び４−クロルチオフェノール１．４５ｇ（
０，０１モル）をメタノール５０ｍ１中に溶解し、３０
％ナトリウムメチラート溶液６ｍｌを加える。反応混合
物を２時間還流加熱し、次いで更に１４時間室温で攪拌
する。その後メタノールを減圧で蒸発し、残留物をジク
ロルメタン中に取り、５％苛性ソーダ溶液で振とうし、
有機相を水洗する。乾燥し、溶剤を減圧で除去した後、
残留物をアセトン中に溶解し、濃硝酸を滴下する。この
場合ジニトラートとして１−（２−（２，４−ジクロル
フェニル）−２−（３−（４−クロルフェニルチオ）プ
ロピルアミン））エチル−ＩＨ−イミダゾール３．０ｇ
が得られる。アルコールから再結晶して、融点１６８−
１７７℃の無色結晶２．２ｇが得られる。（収率：４１
％）。
例３（化合物Ａ ８６ ） ：
Ｎ−アルキル化合物の製造
１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（３−（４−クロルベンジルチオ）プロピ
ルアミノ） ） ） ニーｙ−ルー Ｉ Ｈ−イミダゾ
ール １−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３−
（４−クロルベンジルチオ）プロピルアミン））エチル
−ＩＨ−イミダゾール８．１８ｇ（０，０１８モル）
ヲメタ／−ル１００ｍ１中ｉ’ｉｌ：溶解し、３５％水
性ホルムアルデヒド溶液３４３ｇを加え、混合物を２時
間沸騰加熱する。反応溶液の冷却後、ナトリウムポルヒ
ドリド１４．６ｇを加え、室温で１４時間攪拌する。そ
の後メタノールを減圧蒸発し、残留物に半分濃縮された
塩酸を加え、次いでｐＨ＝１２まで４０％０％苛性ソー
ダ溶液え、３回ジクロルメタンで抽出する。−緒にされ
た抽出物を水洗し、次いで溶剤を減圧蒸発する。この場
合前が生じる。粗生成物をシリカゲルを介してクロマト
グラフィー分離する（展開剤：酢酸エステル／メタノー
ル＝１０：１）。油が得られる。これからエタノール性
塩酸で処理して、融点１７０〜１８０℃の、ジヒドロク
ロリドとして１− （，２−（２，４−ジクロルフェニ
ル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−クロルベン
ジルチオ）プロピルアミン）））エチル−ＩＨ−イミダ
ゾール２．０ｇが得られる。（収率：２１％） 記載した処理の１つに従って次の化合物が得られる： 表１ ＡＡｔ’ ＲｌＡｌｋ Ｙ ｎＺｌ ４−ク
ロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）２− Ｓ
−−２２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）２
− Ｓ −−３２，４−ジクロル−フェニル Ｈ
−（ＣＨ２）２− Ｓ −−４２，４−ジクロル
−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）２− Ｓ −−５
２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−ＣＣＨ２）２−
Ｓ −−６２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−（Ｃ
Ｈ２）２−８ −−７２．４−ジクロル−フェニル
Ｈ−（Ｃ）（２）２−８ １−８２．４−ジクロル
−フェニル ）Ｉ −（ＣＨ２）２− Ｓ
１ −９２．４−ジクロル−フェニル ）（−（ＣＨ
２）２−８ １−１０ ２．４−ジクロル−フェニル
Ｈ−（ＣＨ２）２−８ １−１１４−ブロム−フ
ェニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ −−１２
４−メチル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）３” Ｓ
−−１３４−メトキシ−フェニル Ｈ−（ｃＨ
２）３− ｓ −−１４４−ビフェニルイル
Ｈ−（ＣＨ２）２− Ｓ −−１５２，４
−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ
−−１６２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２
）３− Ｓ −−１７２，４−ジクロル−フェニ
ル ）Ｉ −（ＣＨ２）３− Ｓ−−−１８２，
４−′）クロル−フェニル ）（−（Ｃ）（２）３−
Ｓ −−１９２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−
（ＣＨ２）３− ８ − −２０ ２．４−ジクロル
−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ −−２１
２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）３−
Ｓｏ −−Ｒ２塩 融点 ４−クロル−フェニル ２ＨＣ１，Ｒ２０１２４−１
２７シクローヘキシル ２ＨＮＯ５１４９−１６
０４−クロル−フェニル ２ＨＣ１２０６−２１２４
−ブロム−フェニル ２ＨＮＯ５１８３−１８６４−
メトキシ−フェニル ２ＨＮＯ５１６８−１７４２−ナ
フチル ２！（ＮＯ３１８８−１９５、伸 ４−クロル−フェニル − 粘性針、
′、Φ ４−クロル−フェニル − 粘性−４
−クロルーフェニル ２ＨＣ１１９０−１９７シクロ
ーヘキシル ２ｌ−ＩＮＯ５１７０−１７４フエ
ニル ２ＨＣ１，Ｒ２０樹脂４−メチル−
フェニル ２ＨＮＯ５１９６−２００４−フルオル−
フェニル ２ＨＮ０３ １６０−１６５４−ク
ロル−フェニル ２ＨＣ１１９３−２００４−クロル
−フェニル ２ＨＮ０３ １６８−１７７、
を由 ４−クロル−フェニル − 粘性Ｏ中
ｙＦａＡｒＲＡｌｋＹｎＺ ２２ ２．４−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）５
− ｓｏ２− −２３ ２．４−ジクロル−フェニル
Ｈ−（ＣＨ２）、−Ｓ −−２４２，４−ジクロ
ル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）５− Ｓ −−２
５２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）３−
Ｓ２６ ２．４−ジクロル−フェニル ）（−（ＣＨ
２）５− Ｓ −−２７２，４−ジクロル−フェ
ニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ −−２８２，４
−ノクロルーフェニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ
−−２９２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−−（Ｃ
Ｈ２）３− Ｓ−−−３０２，４−ジクロル−フェニ
ル Ｈ−−１：ＣＨ２）５− Ｓ −−３１２
−チェニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ
−−３２１−ナフチル Ｈ−（ＣＨ２
）５− Ｓ −−３３１−ナフチル
ＣＨ５−（ＣＨ２）３− Ｓ −−３４２，４
−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ
１ −３５ ２．４−ジクロル−フェニル ）Ｉ
−（ＣＨ２）３− ３ １ −３６ ２．４−ジ
クロル−フェニル ＣＨ３−（ＣＨ２）３− ８ １
−３７ ２．４−ジクロル−フェニル Ｈブチレン（
２）Ｓ−−３８２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−（Ｃ
Ｈ２）５−８ − −８９ ２．４−ジクコルーフェ
ニル Ｈ−（ＣＨ２）２− ０ ２ Ｓ４０ ２
．４−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）２− ０
２ ε４１ １−ナフチル Ｈ−（ｃ
ｎ２）、−Ｓ −−Ｒ塩 融点 屯田 ４−クロル−フェニル − 粘性例４
−ブロムーフｘニル ２ＨＮＯ５１６２−１７９４−
ブロム−フェニル ２Ｉ（Ｃ１１７８−１８７４−フ
エノリル ２ＨＣ１２０２−２１６２，６−
ジクロル−フェニル２ＨＮ０３ １８０−１
９０２−ナフチル ２ＨＮＯ３１９６カ ２−ピリジル 粘性例
２−ピリジル ２ＨＮＯ３１７８−１７９４
−ピリジル ３ＨＣ］・２，５Ｈ２０融化、
樹脂シぢ ４−クロル−フェニル − 粘性−４
−フルオルーフェニル ＨＣＩ １５
Ｂ−１５６４−フルオル−フェニル ２ＨＣ１１７５−
１９０フエニル ２ＨＨＯｓ
１２８−１３７４−クロル−フェニル ２ＨＮＯ
ｓ １０８−１３３４−クロル−フェニル
２ＨＣ１１７０−１８０４−クロル−フェニル
２ＨＮ０３ １４８−１４７４−クロル−フ
ェニル ２ＨＮＯ３１５６−１６１４−クロル−フェ
ニル ２ＨＮＯ３８１−８５０４−クロル−フェニル
− 樹脂４−クロル−フェニル
ＨＣＩ １７２−１７６例Ａ 有効物質２００ｍｇを含有する、経口投与用錠剤化合物
ＮＯ，１９２ｇ及び乳糖１ｇを１０％水性Ｊ、″ｌ）祠
ビニルピロリドンに２５−溶液１ｍｌで顆粒化する。混
合物をメツシュの大きさ８−５ ｍｍの篩によってふる
い、乾燥する。この乾燥混合物をメツシュの大きさ０．
８−１．２５ｍｍの篩によって均一化し、次いで微品質
セルロース （Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）−０，５８ｇ 、 Ｎａ
−カルボキシメチルでんぷん８０ｍｇ及びステアリン酸
マグネシウム２ｍｇを混合する。得られた混合物を錠剤
１０個にプレスする。
メチル−Ｎ−（３−（４−クロルベンジルチオ）プロピ
ルアミノ） ） ） ニーｙ−ルー Ｉ Ｈ−イミダゾ
ール １−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３−
（４−クロルベンジルチオ）プロピルアミン））エチル
−ＩＨ−イミダゾール８．１８ｇ（０，０１８モル）
ヲメタ／−ル１００ｍ１中ｉ’ｉｌ：溶解し、３５％水
性ホルムアルデヒド溶液３４３ｇを加え、混合物を２時
間沸騰加熱する。反応溶液の冷却後、ナトリウムポルヒ
ドリド１４．６ｇを加え、室温で１４時間攪拌する。そ
の後メタノールを減圧蒸発し、残留物に半分濃縮された
塩酸を加え、次いでｐＨ＝１２まで４０％０％苛性ソー
ダ溶液え、３回ジクロルメタンで抽出する。−緒にされ
た抽出物を水洗し、次いで溶剤を減圧蒸発する。この場
合前が生じる。粗生成物をシリカゲルを介してクロマト
グラフィー分離する（展開剤：酢酸エステル／メタノー
ル＝１０：１）。油が得られる。これからエタノール性
塩酸で処理して、融点１７０〜１８０℃の、ジヒドロク
ロリドとして１− （，２−（２，４−ジクロルフェニ
ル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（４−クロルベン
ジルチオ）プロピルアミン）））エチル−ＩＨ−イミダ
ゾール２．０ｇが得られる。（収率：２１％） 記載した処理の１つに従って次の化合物が得られる： 表１ ＡＡｔ’ ＲｌＡｌｋ Ｙ ｎＺｌ ４−ク
ロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）２− Ｓ
−−２２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）２
− Ｓ −−３２，４−ジクロル−フェニル Ｈ
−（ＣＨ２）２− Ｓ −−４２，４−ジクロル
−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）２− Ｓ −−５
２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−ＣＣＨ２）２−
Ｓ −−６２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−（Ｃ
Ｈ２）２−８ −−７２．４−ジクロル−フェニル
Ｈ−（Ｃ）（２）２−８ １−８２．４−ジクロル
−フェニル ）Ｉ −（ＣＨ２）２− Ｓ
１ −９２．４−ジクロル−フェニル ）（−（ＣＨ
２）２−８ １−１０ ２．４−ジクロル−フェニル
Ｈ−（ＣＨ２）２−８ １−１１４−ブロム−フ
ェニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ −−１２
４−メチル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）３” Ｓ
−−１３４−メトキシ−フェニル Ｈ−（ｃＨ
２）３− ｓ −−１４４−ビフェニルイル
Ｈ−（ＣＨ２）２− Ｓ −−１５２，４
−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ
−−１６２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２
）３− Ｓ −−１７２，４−ジクロル−フェニ
ル ）Ｉ −（ＣＨ２）３− Ｓ−−−１８２，
４−′）クロル−フェニル ）（−（Ｃ）（２）３−
Ｓ −−１９２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−
（ＣＨ２）３− ８ − −２０ ２．４−ジクロル
−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ −−２１
２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）３−
Ｓｏ −−Ｒ２塩 融点 ４−クロル−フェニル ２ＨＣ１，Ｒ２０１２４−１
２７シクローヘキシル ２ＨＮＯ５１４９−１６
０４−クロル−フェニル ２ＨＣ１２０６−２１２４
−ブロム−フェニル ２ＨＮＯ５１８３−１８６４−
メトキシ−フェニル ２ＨＮＯ５１６８−１７４２−ナ
フチル ２！（ＮＯ３１８８−１９５、伸 ４−クロル−フェニル − 粘性針、
′、Φ ４−クロル−フェニル − 粘性−４
−クロルーフェニル ２ＨＣ１１９０−１９７シクロ
ーヘキシル ２ｌ−ＩＮＯ５１７０−１７４フエ
ニル ２ＨＣ１，Ｒ２０樹脂４−メチル−
フェニル ２ＨＮＯ５１９６−２００４−フルオル−
フェニル ２ＨＮ０３ １６０−１６５４−ク
ロル−フェニル ２ＨＣ１１９３−２００４−クロル
−フェニル ２ＨＮ０３ １６８−１７７、
を由 ４−クロル−フェニル − 粘性Ｏ中
ｙＦａＡｒＲＡｌｋＹｎＺ ２２ ２．４−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）５
− ｓｏ２− −２３ ２．４−ジクロル−フェニル
Ｈ−（ＣＨ２）、−Ｓ −−２４２，４−ジクロ
ル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）５− Ｓ −−２
５２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）３−
Ｓ２６ ２．４−ジクロル−フェニル ）（−（ＣＨ
２）５− Ｓ −−２７２，４−ジクロル−フェ
ニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ −−２８２，４
−ノクロルーフェニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ
−−２９２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−−（Ｃ
Ｈ２）３− Ｓ−−−３０２，４−ジクロル−フェニ
ル Ｈ−−１：ＣＨ２）５− Ｓ −−３１２
−チェニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ
−−３２１−ナフチル Ｈ−（ＣＨ２
）５− Ｓ −−３３１−ナフチル
ＣＨ５−（ＣＨ２）３− Ｓ −−３４２，４
−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）３− Ｓ
１ −３５ ２．４−ジクロル−フェニル ）Ｉ
−（ＣＨ２）３− ３ １ −３６ ２．４−ジ
クロル−フェニル ＣＨ３−（ＣＨ２）３− ８ １
−３７ ２．４−ジクロル−フェニル Ｈブチレン（
２）Ｓ−−３８２，４−ジクロル−フェニル Ｈ−（Ｃ
Ｈ２）５−８ − −８９ ２．４−ジクコルーフェ
ニル Ｈ−（ＣＨ２）２− ０ ２ Ｓ４０ ２
．４−ジクロル−フェニル Ｈ−（ＣＨ２）２− ０
２ ε４１ １−ナフチル Ｈ−（ｃ
ｎ２）、−Ｓ −−Ｒ塩 融点 屯田 ４−クロル−フェニル − 粘性例４
−ブロムーフｘニル ２ＨＮＯ５１６２−１７９４−
ブロム−フェニル ２Ｉ（Ｃ１１７８−１８７４−フ
エノリル ２ＨＣ１２０２−２１６２，６−
ジクロル−フェニル２ＨＮ０３ １８０−１
９０２−ナフチル ２ＨＮＯ３１９６カ ２−ピリジル 粘性例
２−ピリジル ２ＨＮＯ３１７８−１７９４
−ピリジル ３ＨＣ］・２，５Ｈ２０融化、
樹脂シぢ ４−クロル−フェニル − 粘性−４
−フルオルーフェニル ＨＣＩ １５
Ｂ−１５６４−フルオル−フェニル ２ＨＣ１１７５−
１９０フエニル ２ＨＨＯｓ
１２８−１３７４−クロル−フェニル ２ＨＮＯ
ｓ １０８−１３３４−クロル−フェニル
２ＨＣ１１７０−１８０４−クロル−フェニル
２ＨＮ０３ １４８−１４７４−クロル−フ
ェニル ２ＨＮＯ３１５６−１６１４−クロル−フェ
ニル ２ＨＮＯ３８１−８５０４−クロル−フェニル
− 樹脂４−クロル−フェニル
ＨＣＩ １７２−１７６例Ａ 有効物質２００ｍｇを含有する、経口投与用錠剤化合物
ＮＯ，１９２ｇ及び乳糖１ｇを１０％水性Ｊ、″ｌ）祠
ビニルピロリドンに２５−溶液１ｍｌで顆粒化する。混
合物をメツシュの大きさ８−５ ｍｍの篩によってふる
い、乾燥する。この乾燥混合物をメツシュの大きさ０．
８−１．２５ｍｍの篩によって均一化し、次いで微品質
セルロース （Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）−０，５８ｇ 、 Ｎａ
−カルボキシメチルでんぷん８０ｍｇ及びステアリン酸
マグネシウム２ｍｇを混合する。得られた混合物を錠剤
１０個にプレスする。
例Ｂ
局所治療用１％溶液
蒸留水５０喧中に化合物Ａｌ９１ｇを含有する溶液に、
溶液全体が１００ｍ１になる様にポリエチレングリコー
ル４００を加える。
溶液全体が１００ｍ１になる様にポリエチレングリコー
ル４００を加える。
例Ｃ
局所治療用１％軟膏
液状ワセリン６６ｇを水浴でＡｌｆｏｌ １６ （セチ
ルアルコール）３．５ｇ及びコレステリン０．１ｇで懸
濁し、蒸留水２９．４ｇ中に化合物屋１９を含有する溶
液を加える。徐々に冷却下この混合物を均一化し、軟膏
１００ｇとなす。
ルアルコール）３．５ｇ及びコレステリン０．１ｇで懸
濁し、蒸留水２９．４ｇ中に化合物屋１９を含有する溶
液を加える。徐々に冷却下この混合物を均一化し、軟膏
１００ｇとなす。
例Ｄ
１％注射用溶液（有効物質１００ｍｇのアンプル）化合
物Ａｌ９８ｇ及びｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステ
ル２部とｐ−ヒドロキン安息香０．２μｍの膜フィルタ
ーによって滅菌及び微粒子不含に濾過し、次いで無菌条
件下でアンプル中に１０ｍ１充填する。
物Ａｌ９８ｇ及びｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステ
ル２部とｐ−ヒドロキン安息香０．２μｍの膜フィルタ
ーによって滅菌及び微粒子不含に濾過し、次いで無菌条
件下でアンプル中に１０ｍ１充填する。
例Ｅ
化合物の抗菌活性の検査は酵母、糸状菌及び皮膚生菌に
於ける最小阻害濃度（ＭＨＫ）の測定によって行われる
。
於ける最小阻害濃度（ＭＨＫ）の測定によって行われる
。
真菌類による試験に関して、皮膚生菌６個、酵母２個及
び糸状菌４個を使用する： 最小阻害物質濃度（ＭＨＫ）の測定は一連の希釈テスト
で試験管内で行われる。液状栄養培地の容量は試験管あ
たり４．５部１Ｍ！である。
び糸状菌４個を使用する： 最小阻害物質濃度（ＭＨＫ）の測定は一連の希釈テスト
で試験管内で行われる。液状栄養培地の容量は試験管あ
たり４．５部１Ｍ！である。
物質をＤＭＳＯ中に溶解し、滅菌蒸留水で１０の濃度（
１００，５０、２５，１２，５、６，２５，３，１２、
１，５６゜乃ひ゛ ｏ、７８ 、 ｏ、ａ９ｍ ０．１９ μｇ／ｍｌ）に
希釈する。この希釈段階から夫々０．５ｍｌを液状栄養
培地に加える。
１００，５０、２５，１２，５、６，２５，３，１２、
１，５６゜乃ひ゛ ｏ、７８ 、 ｏ、ａ９ｍ ０．１９ μｇ／ｍｌ）に
希釈する。この希釈段階から夫々０．５ｍｌを液状栄養
培地に加える。
しだがってすべての栄養培地中の溶剤の一定濃度が有効
物質濃度と無関係に保証される。
物質濃度と無関係に保証される。
溶剤しか対応する濃度で含有しない比較溶液を試験の実
施にあたり夫々あわせて考慮する。
施にあたり夫々あわせて考慮する。
個々の株をサボウラウトーピールヴイルツェーシュレガ
ーゲ／ｌ／ （Ｂａｂｏｕｒａｎｄ−Ｂｉｅｒｗ’Ｓ＃
ｚｅ −８ｃｈｒＫｇａｇｅｒ）で培養し、その試験開
始前に変性されたサボウラウトー液状栄養培地上に接種
する。次いで株を再生し、洗滌し、酵母及び糸状菌の場
合はＭｃＦ ａｅｒｌａｎｄ ３の懸濁液に、皮膚生菌
の場合はＭＣＦ ａｅｒｌａｎｄ ４−５の懸濁液に加
える。
ーゲ／ｌ／ （Ｂａｂｏｕｒａｎｄ−Ｂｉｅｒｗ’Ｓ＃
ｚｅ −８ｃｈｒＫｇａｇｅｒ）で培養し、その試験開
始前に変性されたサボウラウトー液状栄養培地上に接種
する。次いで株を再生し、洗滌し、酵母及び糸状菌の場
合はＭｃＦ ａｅｒｌａｎｄ ３の懸濁液に、皮膚生菌
の場合はＭＣＦ ａｅｒｌａｎｄ ４−５の懸濁液に加
える。
植菌の量（種つけ）は１００μｌ／試験管である（種つ
け濃度：酵母約１０３／ｍ７、糸状菌約１ｏ４／ｍｌ、
皮膚生菌的１０４７ｍ１！ ）。液状栄養培地のｐＨ−
値は６．０である。植菌の後、真菌類を２２′Ｃで１４
日間培養する。
け濃度：酵母約１０３／ｍ７、糸状菌約１ｏ４／ｍｌ、
皮膚生菌的１０４７ｍ１！ ）。液状栄養培地のｐＨ−
値は６．０である。植菌の後、真菌類を２２′Ｃで１４
日間培養する。
次いで■■−値を測定する。■■−値の測定に、夫々の
濃度段階を適用し、その段階では顕微鏡でもはや可視で
きる増殖が認められない。
濃度段階を適用し、その段階では顕微鏡でもはや可視で
きる増殖が認められない。
比較物質として１−（２−（２，４−ジクロルフェニル
）−２−（（２，４−ジクロルフェニル）−メトキン−
エチル）−１−Ｈ−イミダゾールをニドラードとして使
用する（化合物Ａ）。
）−２−（（２，４−ジクロルフェニル）−メトキン−
エチル）−１−Ｈ−イミダゾールをニドラードとして使
用する（化合物Ａ）。
２、／
・７＼−
表ＩＩ ＭＨＫ−値（μｇ／ｍｌ）
化合物＆ Ｔｒｉ、 Ｔｒｉ、 Ｔｒｉ、 Ｍ
ｉ、 Ｅｐ、 Ｍｉ。
ｉ、 Ｅｐ、 Ｍｉ。
ｍｅ、 ｒｕ、ｖｅ、ｃａｎ ｆｌｏ ｇｙｐ
８ ０．７８ ０，７８ ０，７８ ０，７８
０，７８ ０，７８４ １．５６ １，５６
１，５６ ６，２５ １，５６ ０，７８５
６．２５ ６，２５ ６，２５ １２．５ １２，５
６，２５６ ６．２５ ３．１２ ：１３，
１２ ８，１２ ６，２５ ８，１２１６ ２５
．０ １，５６ １，５６ ３，１２ ３，１２ ８，
１２１７ ０．７８ ０，７８ ０．７８ ８，
１２ ０，７８ ０，７８１８ ６．２５ ０，
７８ ０，３９ ６，２５ ３，１２ ３，１２１９
０．３９ ０，１９ ０，３９ ０，３９ ０，
１９ ０，８９２０ １２．５ ０，１９ ０，
３９ １，５６ ６，２５ ８，１２２３ ０．
３９ ０，８９ ０，３０ １，５６ ０，７８ ０，
８９２６ ８．１２ ８，１２ ８，１２ １２
，５ ８，１２ ８，１２２７ ．９，１２ １
，５６ １，５６ ０，７８ ．９，１２ ３，１２．
９６ ６，２５ ６，２５ ６，２５ １，５６
１，５６ ６，２５３８ ０．７８ ３，１２
６，２５ １２，５ ０，７８ ３，１２６
６．２５ ３，１２ ３，１２ １２，５ ３，１２
３，１２１１ ６．２５ ８，１２ ６，２５
６，２５ ６，２５ ６，２５２４ ０．１０
０，１０ ０，１０ ０，７８ ０，１０ ０，３９
１４ ０．７８ １，５６ ０，７８ ６，２５
０，７８ ８，１２４１ ３．１２ １，５６
１，５６ １，５６ ８，１２ １，５６３１
１２．５ ３，１２ ３，１２ ２５ ８，１２
６，２５Ａ １，５６ ６，２５ ６，２５
６，２５ １，５６ ３，１２Ｃ，Ｃ，Ａｓｐ、 Ｍ
ｕ、 Ｍｕ、 Ａｂｓ。
８ ０．７８ ０，７８ ０，７８ ０，７８
０，７８ ０，７８４ １．５６ １，５６
１，５６ ６，２５ １，５６ ０，７８５
６．２５ ６，２５ ６，２５ １２．５ １２，５
６，２５６ ６．２５ ３．１２ ：１３，
１２ ８，１２ ６，２５ ８，１２１６ ２５
．０ １，５６ １，５６ ３，１２ ３，１２ ８，
１２１７ ０．７８ ０，７８ ０．７８ ８，
１２ ０，７８ ０，７８１８ ６．２５ ０，
７８ ０，３９ ６，２５ ３，１２ ３，１２１９
０．３９ ０，１９ ０，３９ ０，３９ ０，
１９ ０，８９２０ １２．５ ０，１９ ０，
３９ １，５６ ６，２５ ８，１２２３ ０．
３９ ０，８９ ０，３０ １，５６ ０，７８ ０，
８９２６ ８．１２ ８，１２ ８，１２ １２
，５ ８，１２ ８，１２２７ ．９，１２ １
，５６ １，５６ ０，７８ ．９，１２ ３，１２．
９６ ６，２５ ６，２５ ６，２５ １，５６
１，５６ ６，２５３８ ０．７８ ３，１２
６，２５ １２，５ ０，７８ ３，１２６
６．２５ ３，１２ ３，１２ １２，５ ３，１２
３，１２１１ ６．２５ ８，１２ ６，２５
６，２５ ６，２５ ６，２５２４ ０．１０
０，１０ ０，１０ ０，７８ ０，１０ ０，３９
１４ ０．７８ １，５６ ０，７８ ６，２５
０，７８ ８，１２４１ ３．１２ １，５６
１，５６ １，５６ ８，１２ １，５６３１
１２．５ ３，１２ ３，１２ ２５ ８，１２
６，２５Ａ １，５６ ６，２５ ６，２５
６，２５ １，５６ ３，１２Ｃ，Ｃ，Ａｓｐ、 Ｍ
ｕ、 Ｍｕ、 Ａｂｓ。
ａｌｂ ｔｒｏｐ ｆｕ、 ｍｕ＋ｍｕ−ｒａ。
８．１２ ３，１２ ６，２５ ３，１２ ３，１２
６，２５６．２５ ６，２５ ６，２５ ６，２５ ６
，２５ １２，５２５．０ １２，５ １２，５ １２
，５ １２，５ ２５，０６．２５ ６，２５ １２，
５ １２，５ １２，５ １２，５６．２５ ８，１２
３，１２ ６，２５ ３，１２ １２，５１２．５
１２，５ ０，７８ ０，７８ ３，１２ ６，２５１
２．５ ６，２５ １２，５ １２，５ １２，５ ６
，２５０．３９ ０，７８ ０，７８ １，５６ １，
５６ １，５６８．１２ １，５６ ８，１２ １２，
５ ２５，０ ８，１２８．１２ １，５６ １，５６
６，２５ ６，２５ ３，１２６．２５ ６，２５
１２，５ ６，２５ １２，５ １２，５８．１２ ６
，２５ ０，７８ ６，２５ ３，１２ ６，２５８．
１２ ０，７８ ２５，０ ６，２５ ６，２５ ５０
，０６．２５ ３，１２ ６，２５ ０，７８ ３，１
２ ６，２５６．２５ ２５ ６，２５ １２，５
２５ １２，５３．１２ １２，５ ６，２５ １２
．５ ２５ ６，２５３．１２ ８，１２ ０，３９
８，１２ ３，１２ １２，５１２．５ １２，５
８，１２ ６，２５ ６，２５ ５０３．１２ １２，
５ ８，１２ ８，１２ ８，１２ ８，１２１２．５
２５ １２，５ １２，５ １２，５ ２，５１２
．５ １２；’５ ８，１２ １２，５ １２，５ １
２．５例Ｆ １回投与でマウス及びラットに於ける（１−（２−（２
，４−ジクロルフェニル）−２−（３−（４−クロルフ
ェニルチオ）−フロビルアミド）エチル−１−Ｈ−イミ
ダゾール−ジヒドロクロリド（化合物Ａ−１９）の致死
量の測定。
６，２５６．２５ ６，２５ ６，２５ ６，２５ ６
，２５ １２，５２５．０ １２，５ １２，５ １２
，５ １２，５ ２５，０６．２５ ６，２５ １２，
５ １２，５ １２，５ １２，５６．２５ ８，１２
３，１２ ６，２５ ３，１２ １２，５１２．５
１２，５ ０，７８ ０，７８ ３，１２ ６，２５１
２．５ ６，２５ １２，５ １２，５ １２，５ ６
，２５０．３９ ０，７８ ０，７８ １，５６ １，
５６ １，５６８．１２ １，５６ ８，１２ １２，
５ ２５，０ ８，１２８．１２ １，５６ １，５６
６，２５ ６，２５ ３，１２６．２５ ６，２５
１２，５ ６，２５ １２，５ １２，５８．１２ ６
，２５ ０，７８ ６，２５ ３，１２ ６，２５８．
１２ ０，７８ ２５，０ ６，２５ ６，２５ ５０
，０６．２５ ３，１２ ６，２５ ０，７８ ３，１
２ ６，２５６．２５ ２５ ６，２５ １２，５
２５ １２，５３．１２ １２，５ ６，２５ １２
．５ ２５ ６，２５３．１２ ８，１２ ０，３９
８，１２ ３，１２ １２，５１２．５ １２，５
８，１２ ６，２５ ６，２５ ５０３．１２ １２，
５ ８，１２ ８，１２ ８，１２ ８，１２１２．５
２５ １２，５ １２，５ １２，５ ２，５１２
．５ １２；’５ ８，１２ １２，５ １２，５ １
２．５例Ｆ １回投与でマウス及びラットに於ける（１−（２−（２
，４−ジクロルフェニル）−２−（３−（４−クロルフ
ェニルチオ）−フロビルアミド）エチル−１−Ｈ−イミ
ダゾール−ジヒドロクロリド（化合物Ａ−１９）の致死
量の測定。
雌雄の動物の夫々４つのグループに０．５００．１００
０及び３０００ｍｇ／ｋｇ体重の経口薬用量を投与する
。
０及び３０００ｍｇ／ｋｇ体重の経口薬用量を投与する
。
（コントロール：２回蒸留水）
次の臨床症状を観察した。
マウス：不活性、全身症れん
ラノト：不活性、しわのよった皮、全身症れんマウス：
ＬＤｌｏ。
ＬＤｌｏ。
雌 ＞１０００ｍｇ／ｋｇ ＜３０００ｍ
ｇ／ｋｇ雄 ＞５００ｍｇ／ｋｇ ＜１
０００ｍｇ／ｋｇラット 雌 ＞５００ｍｇ／ｋｇ ＜１０００ｍ
ｇ／ｋｇ雄 ）１０００ｍｇ／ｋｇ （３
０００ｍｇ／ｋｇ例Ｇ 雌雄の動物の夫々５グループに静脈内投与してマウス及
びラットの（１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）
−２−（３−（４−クロルフェニルチオ）−フロピルア
ミド）エチル−１−Ｈ−イミダゾール−ジヒドロクロリ
ド（化合物体重で静脈内注射する。
ｇ／ｋｇ雄 ＞５００ｍｇ／ｋｇ ＜１
０００ｍｇ／ｋｇラット 雌 ＞５００ｍｇ／ｋｇ ＜１０００ｍ
ｇ／ｋｇ雄 ）１０００ｍｇ／ｋｇ （３
０００ｍｇ／ｋｇ例Ｇ 雌雄の動物の夫々５グループに静脈内投与してマウス及
びラットの（１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）
−２−（３−（４−クロルフェニルチオ）−フロピルア
ミド）エチル−１−Ｈ−イミダゾール−ジヒドロクロリ
ド（化合物体重で静脈内注射する。
次の臨床症状を観察した。
マウス：不活性、壊死した尾
ラソト：不活性、壊死した尾、全身症れんＤ５０
マウス
雌 ８４．１（２０，８−３４０，０）ｍｇ／
ｋｇ雄 ４２．０（１３，９−１２７，５）
ｍｇ／ｋｇラット 雌 ５６．１（３５，４−８９，１）ｍｇ／ｋ
ｇ雄 ７０．７ ｒｎｇ／ｋｇ 例Ｈ 化合物煮１９を、５つのサルモネラタイフイｈ ム（Ｓ
ａｌｒｎｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｕｍ）株ＴＡ
１５８５．ＴＡ１５３７゜ＴＡ １５３８ 、 ＴＡ
９８及びＴＡｌｏｏに引き起こされるそのポテンシャル
遺伝子突然変異について検査する。
ｋｇ雄 ４２．０（１３，９−１２７，５）
ｍｇ／ｋｇラット 雌 ５６．１（３５，４−８９，１）ｍｇ／ｋ
ｇ雄 ７０．７ ｒｎｇ／ｋｇ 例Ｈ 化合物煮１９を、５つのサルモネラタイフイｈ ム（Ｓ
ａｌｒｎｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｕｍ）株ＴＡ
１５８５．ＴＡ１５３７゜ＴＡ １５３８ 、 ＴＡ
９８及びＴＡｌｏｏに引き起こされるそのポテンシャル
遺伝子突然変異について検査する。
次の濃度を物質代謝活性剤（Ｓ９ｍｉｘ）含有及び物質
代謝活性剤不含で試験する。
代謝活性剤不含で試験する。
Ｉ ： １０，３３，３．１００，０，３３８，８
．１０００μｇ／プレートＩＩ ： ３，３，１０
，８３，３，１００，３３３．３μｇ／プレート物質代
謝活性剤含有又は不含のいずれでも、突然変異誘発活性
は全く観察されなかった。
．１０００μｇ／プレートＩＩ ： ３，３，１０
，８３，３，１００，３３３．３μｇ／プレート物質代
謝活性剤含有又は不含のいずれでも、突然変異誘発活性
は全く観察されなかった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中 Ａｒは場合によりハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基によって置換 されたフェニル基、ビフエニリル基、ナ フチル基又はチエニル基であり、 Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基であり、Ａｌｋは
Ｃ−原子数１〜１０の直鎖状又は分枝状アルキレン基で
あり、 Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニル 基又はスルホニル基であり、 ｎは０、１又は２の数を示し、 Ｚはイオウ原子又はスルフィニル基であり、ｍは０又は
１の数であり、 但しＹがイオウ原子、スルフィニル基又は スルホニル基を示す場合、ｍは０を、Ｙが 酸素原子を示す場合、ｍは１を示し、 Ｒ＿２はシクロヘキシル基、場合によりヒドロキシ基、
ハロゲン原子、トリフルオルメ チル基、低級アルキル基又は低級アルコ キシ基によって置換されたフェニル基又 はナフチル基、ビフエニリル基又はピリ ジル基を示す。） なるイミダゾール誘導体及びその薬学的に妥当な酸付加
塩。 ２）上記一般式（ I ）に於てＲ＿１は水素原子又はメ
チル基、Ａｒは２，４−ジクロルフェニル−又は４−ク
ロルフェニル基、ＡｌｋはＣ−原子数１〜６の直鎖状又
は分枝状アルキレン基、Ｙはイオウ原子、スルフィニル
基又はスルホニル基、Ｚはイオウ原子又はスルフィニル
基、Ｒ＿２はシクロヘキシル基、フェニル基、４−メチ
ルフェニル基、４−フルオルフェニル基、４−クロルフ
ェニル基、４−ブロムフェニル基、 ２，６−ジクロルフェニル基又はナフチル基を示す特許
請求の範囲第１項記載のイミダゾール誘導体。 ３）１−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（
３−（４−クロルフェニルチオ）プロピルアミノ）エチ
ル−１Ｈ−イミダゾール、１−（２−（２，４−ジクロ
ルフェニル）−２−（２−（２−（２−クロルフェニル
チオ）エトキシ）エチルアミノ））エチル−１Ｈ−イミ
ダゾール、 １−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（２−
（４−ブロムフェニルチオ）エチルアミノ））エチル−
１Ｈ−イミダゾール、 １−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３−
シクロヘキシルチオプロピルアミノ））エチル−１Ｈ−
イミダゾール、 １−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（３−
（２−ナフチルチオ）プロピルアミノ））エチル−１Ｈ
−イミダゾール、 １−（２−（２，４−ジクロルフェニル）−２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−（３−（４−クロルベンジルチオ）プロピ
ルアミノ）））エチル１Ｈ−イミダゾールから選ばれる
特許請求の範囲第１項記載のイミダゾール。 ４）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ａｒは場合によりハロゲン原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基によって 置換されたフェニル基、ビフエニリル基、 ナフチル基又はチエニル基である。） なる化合物と一般式（III） Ｒ＿２（−Ｚ）＿ｍ（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｙ−Ａｌｋ−Ｎ
Ｈ＿２（III）（式中ＡｌｋはＣ−原子数１〜１０の直
鎖状又は分枝状アルキレン基であり、 Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニル 基又はスルホニル基であり、 ｎは０、１又は２の数を示し、 Ｚはイオウ原子又はスルフィニル基であり、ｍは０又は
１の数であり、 但しＹがイオウ原子、スルフィニル基又は スルホニル基を示す場合ｍは０を、Ｙが酸 素原子を示す場合、ｍは１を示し、 Ｒ＿２はシクロヘキシル基、場合によりヒドロキシ基、
ハロゲン原子、トリフルオルメ チル基、低級アルキル基又は低級アルコ キシ基によって置換されたフェニル基又 はナフチル基、ビフエニリル基又はピリ ジル基を示す。） なる化合物とを、場合により不活性希釈剤の存在下に反
応させ、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ａｒ、Ａｌｋ、Ｙ、Ｚ、Ｒ＿２、ｎ及びｍは上述
の意味を有する。） なる得られたイミノ化合物を場合により不活性希釈剤の
存在下に還元し、所望の場合には一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は水素原子である。） なる得られた化合物を通常のアルキル化法によってＲ＿
１が低級アルキル基を示す一般式（ I ）なる化合物に
変えることを特徴とする、一般式（ I ）なるイミダゾ
ール誘導体の製造方法。 ５）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ａｒは場合によりハロゲン原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基によって 置換されたフェニル基、ビフエニリル基、 ナフチル基又はチエニル基である。） なる化合物と一般式（Ｖ） Ｈ＿２Ｎ−Ａｌｋ−ＯＨ（Ｖ） （式中ＡｌｋはＣ−原子数１〜１０の直鎖状又は分枝状
アルキレン基である。） なるアミノアルコールとを反応させ、反応生成物として
得られた一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ａｒ及びＡｌｋは上述の意味を有する。）なるイ
ミノ化合物を還元し、一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ａｒ及びＡｌｋは上述の意味を有する。）なる得
られたヒドロキシアルキルアミノ化合物を一般式（VII
I） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中Ａｒ及びＡｌｋは上述の意味を有し、Ｈａｌはハ
ロゲン原子を示す。） なる対応するアルキルアミノ化合 物に変え、これと一般式（IX） ＨＹ（−ＣＨ＿２）＿ｎ（−Ｚ）＿ｍ−Ｒ＿２（IX）（
式中Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又はス
ルホニル基であり、 ｎは０、１又は２の数を示し、 Ｚはイオウ原子又はスルフィニル基であり、ｍは０又は
１の数であり、 但しＹがイオウ原子、スルフィニル基又は スルホニル基を示す場合、ｍは０を、Ｙが 酸素原子を示す場合、ｍは１を示し、 Ｒ＿２はシクロヘキシル基、場合によりヒドロキシ基、
ハロゲン原子、トリフルオルメ チル基、低級アルキル基又は低級アルコ キシ基によって置換されたフェニル基又 はナフチル基、ビフエニリル基又はピリ ジル基を示す。） なる化合物とを反応させ、所望の場合には 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は水素原子である。） なる得られた化合物を通常のアルキル化法によってＲ＿
１が低級アルキル基を示す一般式（ I ）なる化合物に
変えることを特徴とする、一般式（ I ）なるイミダゾ
ール誘導体の製造方法。 ６）有効物質として少なくとも１個の一般式（ I ）▲
数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中 Ａｒは場合によりハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシ基によって置換 されたフェニル基、ビフエニリル基、ナ フチル基又はチエニル基であり、 Ｒ＿１は水素原子又は低級アルキル基であり、Ａｌｋは
Ｃ−原子数１〜１０の直鎖状又は分枝状アルキレン基で
あり、 Ｙは酸素原子、イオウ原子、スルフィニル 基又はスルホニル基であり、 ｎは０、１又は２の数を示し、 Ｚはイオウ原子又はスルフィニル基であり、ｍは０又は
１の数であり、 但しＹがイオウ原子、スルフィニル基又は スルホニル基を示す場合、ｍは０を、Ｙが 酸素原子を示す場合、ｍは１を示し、 Ｒ＿２はシクロヘキシル基、場合によりヒドロキシ基、
ハロゲン原子、トリフルオルメ チル基、低級アルキル基又は低級アルコ キシ基によって置換されたフェニル基又 はナフチル基、ビフエニリル基又はピリ ジル基を示す。） なるイミダゾール誘導体及びその薬学的に妥当な酸付加
塩を含有する抗菌剤。
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|---|---|---|---|
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| DE3644616.5 | 1986-12-29 |
Publications (1)
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|---|---|
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Family Applications (1)
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