JPS6317823B2 - - Google Patents
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description
若干の実験的および臨床的腫瘍の処置のために
数種の１−（２−クロルエチル）−１−ニトロソ尿
素、特に１，３−ビス−（２−クロルエチル）−１
−ニトロソ尿素（BCNU）が化学療法剤として
用いられて成功をおさめている〔Adv.in Cancer
Res.16、237〜332（1972）〕。このような化合物の
作用機構と化学療法的効力について多数の研究が
あるが、毒性はおそらくむしろ分解生成物のカル
バミル化作用によつて影響されるという見解が持
たれている〔Wheeler et al、Cancer Res.34、
194〜200（1974）〕。しかしながら、基幹分子の分
解により生体内および試験管内で作られるアルキ
ル化剤およびカルバモイル化剤の生物学的効果に
ついてはまだわずかしか知られていない。 それ故、公知のニトロソ尿素の同族体の製造に
対しては極めて大きな要求がある。それはそれら
の化学療法の効力、たとえば毒性または抗腫瘍作
用そのものを調節し、またそれらの水または組織
液中における溶解度を変えるためである。 しかしながら、非対称的な１，３−ジ−置換さ
れたＮ−ニトロソ尿素の製造に際しては、尿素の
ある特定の窒素原子、例えば２−クロルエチル基
を持つている窒素原子の選択的ニトロソ化は
BCNUの非対称的に置換された同族体の場合決
定的な意義がある。稀釈されていないギ酸中での
ニトロソ化〔Johnston et al、J.Med.Chem.９、
892〜911（1966）〕を行なうとき３−位置の置換基
の構造が立体規制をゆるしニトロソ基を必要な場
所へ導く場合にのみ１−（２−クロルエチル）−１
−ニトロソ化合物の形成は好都合であることが明
らかになつたことが示された。しかしそのような
立体規制が存在しないとき選択的ニトロソ化はう
まく行かない。 ジ−置換されたニトロソ尿素の製造のための原
料としてＮ−ハロゲンアルキル−Ｎ−ニトロソカ
ルバモイルアジド型のＮ−置換アルキル−Ｎ−ニ
トロソカルバモイルアジドが用いられるとき、選
択的ニトロソ化は簡単な方法で確実に達成され得
ることがここに発見された。ここでは特にＮ−
（２−ハロゲンエチル）−Ｎ−ニトロソカルバモイ
ルアジド、好ましくは、Ｎ−（２−クロルエチル）
化合物とＮ−（２−フルオルエチル）化合物が重
要視される。上記の理由から、これら化合物には
発明的意義がある。そのような化合物は対応する
カルバモイルアジドから容易に一段階でピリジン
を用いずして得られる。更にカルバモイルアジド
は活性化されたナトリウムアジドにより対応する
イソシアナートを変換することによつて作られ
る。これに反し、Helv.Chim.Acta Vol.52、
Fasc.8（1969）、No.255およびVol.57、Fasc.8
（1974）、No.289から知られているＮ−アルキル−
Ｎ−ニトロソカルバモイルアジドの合成において
は、先ず塩化物が作られ、それからアジドが作ら
れ、そしてピリジンが用いられなければならな
い。 容易に入手できるアルキルカルバモイルアジ
ド、たとえば２−クロルエチルカルバモイルアジ
ドのＮ−ニトロソ化はニトロソ基が必要な場所へ
結合されることを保証する。ニトロソ化されたカ
ルバモイル化剤の後続のアミノリシスはアルキル
−Ｎ−ニトロソ尿素、例えば２−クロルエチル−
Ｎ−ニトロソ尿素を与える。そしてこれには異性
体がない。このようにして、この方法は多数のア
ルキル−Ｎ−ニトロソウレイド化合物の製造を可
能ならしめる。これら化合物は在来の操作方法で
は得られないかまたは著しい収量損失をしてやつ
と得られるものであり、かかる方法では先ず尿素
構造が作られ次いでニトロソ化される。 本発明は次に例としてＮ−（２−クロルエチル）
−Ｎ−ニトロソカルバモイル化合物を用いて記載
されるが、その際種々なＮ−（２−クロルエチル）
−Ｎ−ニトロソ尿素の合成に対する応用も示され
る。実施例に用いられた薬品と溶剤は合成品質級
または化学的に純粋なものであつた。四酸化窒素
は市場で得られる形のもの（BASF、ルドヴイヒ
スハーフエン）が投入された。実施例は本発明を
説明する。 アルキルという言葉は主として直鎖状のまたは
分枝したC1〜C6を意味する（ここではまた低級
アルキルで表わされる）。 実施例 １ ２−クロルエチルカルバモイルアジドの製造
（） 100mlのベンゾールに溶かした２−クロルエチ
ルイソシアナート（0.2モル）の溶液を、100mlの
塩酸（13％）に溶かした活性化されたナトリウム
アジド（0.2モル）の撹拌され０℃に保たれた溶
液に徐々に加えた。この二槽の反応混合物を０℃
において４時間撹拌し、その後水相を除去した。
２−クロルエチルカルバモイルアジドがベンゾー
ル／石油エーテルから白色針状体の形で結晶し
た。収率88％、Fp49.6〜50.2℃、NMR（CD Cl3
−TMS）：δ＝3.4〜3.9ppm（未解明4H、CH2−
CH2−Cl）；6.12ppm（br、Ｓ、1H、NH）。MS
（14ev）：ｍ／e148（M+）、ｍ／ｅ／106（Ｍ−
N3）+、ｍ／e105（Ｍ−NH3）+＝基礎ピーク。 ｍ／e148／ｍ／e150の強度比は一塩化物として
典型的である。 実施例 ２ Ｎ−（２−クロルエチル）−Ｎ−ニトロソカルバ
モイルアジドの製造（） 四酸化窒素（0.3モル）を、300mlの四塩化炭素
中に懸濁した無水酢酸ナトリウム（0.6モル）の
懸濁液に−10℃において徐々に加えた。０℃に熱
した後、２−クロルエチルカルバモイルアジド
（0.2モル）を、撹拌されている溶液中へスパチユ
ラで徐々に加えた。白色の沈澱物（AcOH）が形
成された。15分後、反応混合物を氷水中へ注い
だ。分離した有機相をNaHCO3の冷たい溶液
（１モル）50mlで二回抽出し、次いでNaClの飽和
した氷冷水50mlで二回、中性になるまで洗つた。
それを無水硫酸ナトリウム上で乾かした。Ｎ−
（２−クロルエチル）−Ｎ−ニトロソカルバモイル
アジドを単離する実験は行なわなかつた。なぜな
らそれは潜在的に爆発性であるからである。
CCl4溶液のNMR分光分析（内部規準TMS）は
NH−信号の完全な欠除を示し、ニトロソ化され
た２−クロルエチルアミノ基のA2B2−系に典型
的なパターンを示した。δ＝3.50ppm（ｔ、2H、
−CH2−Ｎ−NO）；4.15ppm（ｔ、2H、Cl−CH2
−）。 溶液はできるたけ冷たく、例えば深冷状態で貯
蔵されるべきである。なぜなら室温で放置すると
きにはUpfieldの疑似三重線が徐々に消失し、同
時に中央がδ＝4.87ppmにある新しい疑似三重線
が現われることが明らかになつたからである。こ
のスペクトル変化は、ある一例では48時間で終了
したが、これはおそらく化合物の熱的に引き起こ
された再配置に帰せられるものと考えられる。即
ちそれはおそらく１，３−アシル移動によりアジ
ドカルボン酸のジアゾエステルに帰着するものと
考えられる。溶液を−30℃に保つときにはこの現
象は起こらない。 実施例１および２に記載された反応はまた対応
する２−フルオル−化合物でも実施できる。次の
諸例は種々のジ−置換３−ニトロソ尿素の製造に
対するＮ−（２−クロルエチル）−Ｎ−ニトロソカ
ルバモイルアジドの使用を示す。 実施例 ３ １−（ω−ヒドロキシアルキル）−３−（２−ク
ロルエチル）−３−ニトロソ尿素（第表中の
化合物１〜３）の製造 約0.2モルのＮ−（２−クロルエチル）−Ｎ−ニ
トロソカルバモイルアジドのCCl4溶液を100mlの
冷たいイソプロパノールでうすめ、CCl4を真空
で０℃で除去した。その後、50mlのイソプロパノ
ールに溶解した適当なアミノアルコールを撹拌下
に−５℃でイソプロパノール溶液に滴加した。未
変換のＮ−（２−クロルエチル）−Ｎ−ニトロソカ
ルバモイルアジドがもはやTLC（薄層クロマト）
によつて認められなくなるまで反応を進行させ
た。これは１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（２−クロルエチル）−３−ニトロソ尿素(1)では４
時間、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（２
−クロルエチル）−３−ニトロソ尿素(2)では約12
時間を要した。変換が終結した後、同容量の冷た
い1n H2SO4を加え、酸容液をギ酸エチルで抽出
した。ギ酸エチル相を中性になるまで水洗し、洗
水を再抽出した。合体した有機相をNa2SO4上で
乾かし、そして濃縮した。純粋な化合物１を深冷
器の中でギ酸エチル／ｎ−ペンタンから明るい黄
色針状結晶の形で結晶させ、真空中で乾かした。
他の二つのヒドロキシアルキルニトロソ尿素
（２、３）は結晶化させることはできなかつた。
それらはシリカゲルのカラムクロマトグラフイー
で精製した（溶剤：アセトン／ｎ−ペンタン／ベ
ンゾール１：１：１）。溶剤を真空中で０℃で除
去した後、これら液状のニトロソ尿素を−10℃で
冷凍乾燥した（24時間）。 実施例 ４ １−（２−メタンスルホニルオキシエチル−３
−（２−クロルエチル）−３−ニトロソ尿素（第
表の化合物４）を例とする１−（ω−ヒドロ
キシアルキル）−３−（２−クロルエチル）−３
−ニトロソ尿素からのメタンスルホン酸エステ
ルの製造 0.06モルの１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（２−クロルエチル）−３−ニトロソ尿素をKOH
上で新しく蒸留した50mlのピリジンに溶解した。
−５℃において、40mlのピリジンに溶かした0.13
モルのメタンスルホニルクロリドを３時間以内で
滴下した。この仕込みを一晩０℃で放置した。次
いで冷却下に60mlの氷水を混合し−10℃に冷却
し、そして混合物を濃HClで徐々に酸性化した。
それからギ酸エチルで振とうし、ギ酸エチル相を
Na2SO4上で乾かし、濃縮し、そしてほぱ同容量
のｎ−ペンタンを混合した。深冷器（−18℃）中
でメタンスルホン酸エステルが晶出した。そして
ギ酸エチル／ｎ−ペンタンから再結晶させた。こ
の物質は薄層クロマトグラフイーで均一であるこ
とがあることが認められた。元素分析の結果な理
論値の±0.4％以内にあつた。紫外域での分子吸
収、典型的赤外吸収および核磁気共鳴スペクトル
により均一性と構造が確認された。収率73％、
Fp59〜61℃ この化合物に分子の半分ずつが臨床的に投与さ
れる二つの細胞静止剤（制癌剤）、即ちBCNUと
式〔CH3−SO2−Ｏ−CH2−CH2〕2“Myleran”の
１，４−ビス〔メタンスルホニルオキシ〕−ブタ
ンから構成されている点に特に興味深い。 動物試験の結果はDMBAから惹起されるラツ
テの自発生乳癌の場合顕著な効果を示した。これ
は臨床的に多く用いられる化学療法剤
“Adriamycin”（登録商標）の効果を明らかに凌
駕する。 実施例 ５ ３−（２−クロルエチル）−３−ニトロソ尿素誘
導体（CNU誘導体）の２−〔３−（２−クロル
エチル）−３−ニトロソウレイド〕−アセタミド
（第表の化合物５）を例とするＮ−（２−クロ
ルエチル）−Ｎ−ニトロソカルバモイルアミノ
酸アミドの製造 0.3モルのグリシンアミド塩酸塩の溶液をKOH
でPH９に調節し、0.2モルのＮ−（２−クロルエチ
ル）−Ｎ−ニトロソカルバモイルアジドのイソプ
ロパノール150mlの氷冷され撹拌された溶液中に
滴下させた。急速に変換が起こつた（約１時間）。
未変換のＮ−（２−クロルエチル）−Ｎ−ニトロソ
カルバモイルアジドがもはや薄層クロマトで認め
られなくなると直ちに1N−H2SO4で酸性にし、
ギ酸エチルで抽出した。有機相を中性になるまで
洗いNa2SO4の上で乾かした。ニトロソ尿素をギ
酸エチルから何回も分別再結晶して副生物から分
離し、最後にエタノールから結晶させた。この物
質は薄層クロマトグラフイで均一であることが認
められた。核磁気共鳴スペクトルと元素分析から
１／２モルの結晶水の存在が推論された。UVおよ
びIR分光分析のデーターにより均一性と構造が
確認された。 収率40％、Fp（℃）、114.2〜114.5℃ 実施例 ６ Ｎ−（２−フルオルエチル）−Ｎ−ニトロソ−
N′−（２−ヒドロキシエチル）−尿素 0.1モルのＮ−（２−フルオルエチル）−Ｎ−ニ
トロソカルバモイルアジドをエタノールに溶解
し、−５℃で放置した。 アルコールに溶解した0.2モルのエタノールア
ミンを徐々に滴加した。 PHは７以上にしないように一定に保ち、DC中
でＮ−（２−フルオルエチル）−Ｎ−ニトロソカル
バモイルアジドがも早検出されなくなつたとき、
更に30分撹拌し、次いで稀硫酸で酸性にし、ギ酸
エチルと共に振とうした。 有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発濃縮し
た。少量のｎ−ペンタンを加え、冷蔵庫中で保存
すると、尿素が晶出した。収量5.6ｇ＝25％。融
点33〜34℃。 分光データにより構造が一致したことが確認さ
れた。NMRスペクトルにはNH信号がδ＝
8.00ppm（広い：D2O−変換可能）に現われた。
フルオロエチル基は二つの三重線をδ＝4.72と
4.32ppm（Ｆ−CH2）に示し、同様に一つの多重
線をδ＝4.13ppm（−CH2−NNO）に示す。ヒド
ロキシエチル基はδ＝3.45〜3.95ppmにおいて分
解しない多重線を示す。上記物質はＮ−ニトロソ
化合物に典型的な呈色反応を与える。 実施例 ７ ２−クロルエチル−Ｎ−ニトロソ−N′−（２−
ヒドロキシエチル）−尿素 エタノールに溶解した0.05モル（8.875ｇ）の
２−クロルエチル−Ｎ−ニトロソカルバモイルア
ジドに0.1モル（4.7ｇ）のアミノエタノールを−
20℃にて徐々に滴加した。反応溶液のPHは約７と
した。添加終了後稀硫酸で反応溶液を酸性にし
た。次に二層が形成するまで水とギ酸エチルを加
え、ギ酸エチルで抽出する。 DC：（LMメタノール／DCM1：９） 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮し
た。少量のギ酸エチル／ペンタンで稀釈した（僅
かな混濁が起るまで）。 冷蔵庫中でNO−尿素が晶出した。冷ギ酸エチ
ル／ペンタンで再結晶した。収量2.11ｇ（21.6
％）。融点56〜58℃（分解）。」 動物試験はいわゆるWalkerの肉腫癌に対する
BCNUの効力と同様な効力を示した。しかしこ
の物質はBCNUよりも水溶性が良いため水溶液
が利用できる。DMBAで惹起されたラツテの自
発性乳癌においては、この物質はAdriamycinお
よびBCNUよりも良好な効力を示した。その上、
それはBCNUと異なり、全く遅効性の毒作用を
持たないと思われる。 化学反応工程の順序は概略次のように表わすこ
とができる。 () Cl−CH2−CH2−NCO＋HN3→ Cl−CH2−CH2−NHCON3 () Cl−CH2−CH2−NHCON3＋N2O4→ Cl−CH2−CH2−Ｎ（NO）CON3 () Cl−CH2−CH2−Ｎ（NO）CON3＋Ｒ−
NH2→ Ｒ−NH−CO−Ｎ（NO）CH2CH2Cl＋
HN3 Ｒは化合物１〜３では２〜４個の炭素原子を有
するω−ヒドロキシアルキル残基を表わし、化合
物４では２−メタンスルホニルオキシエチル残基
を表わし、そして化合物５ではアセタミド残基を
表わす。物理的データは付属の第表中にNo.１〜
５のもとで記載されている。 合成されたすべての化合物は薄層クロマト
（TLC）分析（シリカゲル板、溶剤アセトン／ｎ
−ペンタン／ベンゾール１：１：１）で均質であ
ることが認められた。元素分析の結果は理論値の
±0.4％以内にあつた。ただし液体化合物２およ
び３は例外であつてそれらはおそらく元素分析に
対して不安定であつたと思われる。しかしまたこ
こではUV域の分子吸収およびＮ−ニトロソウレ
イド基の典型的赤外吸収は他のＮ−ニトロソ尿素
について知られているデーターと一致した。また
NMR・スペクトルにより化合物の構造と純度が
確認された。 その有用性を実証するため、化合物１は更にラ
ツテの白血病L5222およびいわゆるWalkerの肉
腫癌に対する化学療法効力についてBCNUとと
比較された。結果は付属の第表に総括されてい
る。化合物１はBCNUよりも著しく良好な効力
を有することが示された。
数種の１−（２−クロルエチル）−１−ニトロソ尿
素、特に１，３−ビス−（２−クロルエチル）−１
−ニトロソ尿素（BCNU）が化学療法剤として
用いられて成功をおさめている〔Adv.in Cancer
Res.16、237〜332（1972）〕。このような化合物の
作用機構と化学療法的効力について多数の研究が
あるが、毒性はおそらくむしろ分解生成物のカル
バミル化作用によつて影響されるという見解が持
たれている〔Wheeler et al、Cancer Res.34、
194〜200（1974）〕。しかしながら、基幹分子の分
解により生体内および試験管内で作られるアルキ
ル化剤およびカルバモイル化剤の生物学的効果に
ついてはまだわずかしか知られていない。 それ故、公知のニトロソ尿素の同族体の製造に
対しては極めて大きな要求がある。それはそれら
の化学療法の効力、たとえば毒性または抗腫瘍作
用そのものを調節し、またそれらの水または組織
液中における溶解度を変えるためである。 しかしながら、非対称的な１，３−ジ−置換さ
れたＮ−ニトロソ尿素の製造に際しては、尿素の
ある特定の窒素原子、例えば２−クロルエチル基
を持つている窒素原子の選択的ニトロソ化は
BCNUの非対称的に置換された同族体の場合決
定的な意義がある。稀釈されていないギ酸中での
ニトロソ化〔Johnston et al、J.Med.Chem.９、
892〜911（1966）〕を行なうとき３−位置の置換基
の構造が立体規制をゆるしニトロソ基を必要な場
所へ導く場合にのみ１−（２−クロルエチル）−１
−ニトロソ化合物の形成は好都合であることが明
らかになつたことが示された。しかしそのような
立体規制が存在しないとき選択的ニトロソ化はう
まく行かない。 ジ−置換されたニトロソ尿素の製造のための原
料としてＮ−ハロゲンアルキル−Ｎ−ニトロソカ
ルバモイルアジド型のＮ−置換アルキル−Ｎ−ニ
トロソカルバモイルアジドが用いられるとき、選
択的ニトロソ化は簡単な方法で確実に達成され得
ることがここに発見された。ここでは特にＮ−
（２−ハロゲンエチル）−Ｎ−ニトロソカルバモイ
ルアジド、好ましくは、Ｎ−（２−クロルエチル）
化合物とＮ−（２−フルオルエチル）化合物が重
要視される。上記の理由から、これら化合物には
発明的意義がある。そのような化合物は対応する
カルバモイルアジドから容易に一段階でピリジン
を用いずして得られる。更にカルバモイルアジド
は活性化されたナトリウムアジドにより対応する
イソシアナートを変換することによつて作られ
る。これに反し、Helv.Chim.Acta Vol.52、
Fasc.8（1969）、No.255およびVol.57、Fasc.8
（1974）、No.289から知られているＮ−アルキル−
Ｎ−ニトロソカルバモイルアジドの合成において
は、先ず塩化物が作られ、それからアジドが作ら
れ、そしてピリジンが用いられなければならな
い。 容易に入手できるアルキルカルバモイルアジ
ド、たとえば２−クロルエチルカルバモイルアジ
ドのＮ−ニトロソ化はニトロソ基が必要な場所へ
結合されることを保証する。ニトロソ化されたカ
ルバモイル化剤の後続のアミノリシスはアルキル
−Ｎ−ニトロソ尿素、例えば２−クロルエチル−
Ｎ−ニトロソ尿素を与える。そしてこれには異性
体がない。このようにして、この方法は多数のア
ルキル−Ｎ−ニトロソウレイド化合物の製造を可
能ならしめる。これら化合物は在来の操作方法で
は得られないかまたは著しい収量損失をしてやつ
と得られるものであり、かかる方法では先ず尿素
構造が作られ次いでニトロソ化される。 本発明は次に例としてＮ−（２−クロルエチル）
−Ｎ−ニトロソカルバモイル化合物を用いて記載
されるが、その際種々なＮ−（２−クロルエチル）
−Ｎ−ニトロソ尿素の合成に対する応用も示され
る。実施例に用いられた薬品と溶剤は合成品質級
または化学的に純粋なものであつた。四酸化窒素
は市場で得られる形のもの（BASF、ルドヴイヒ
スハーフエン）が投入された。実施例は本発明を
説明する。 アルキルという言葉は主として直鎖状のまたは
分枝したC1〜C6を意味する（ここではまた低級
アルキルで表わされる）。 実施例 １ ２−クロルエチルカルバモイルアジドの製造
（） 100mlのベンゾールに溶かした２−クロルエチ
ルイソシアナート（0.2モル）の溶液を、100mlの
塩酸（13％）に溶かした活性化されたナトリウム
アジド（0.2モル）の撹拌され０℃に保たれた溶
液に徐々に加えた。この二槽の反応混合物を０℃
において４時間撹拌し、その後水相を除去した。
２−クロルエチルカルバモイルアジドがベンゾー
ル／石油エーテルから白色針状体の形で結晶し
た。収率88％、Fp49.6〜50.2℃、NMR（CD Cl3
−TMS）：δ＝3.4〜3.9ppm（未解明4H、CH2−
CH2−Cl）；6.12ppm（br、Ｓ、1H、NH）。MS
（14ev）：ｍ／e148（M+）、ｍ／ｅ／106（Ｍ−
N3）+、ｍ／e105（Ｍ−NH3）+＝基礎ピーク。 ｍ／e148／ｍ／e150の強度比は一塩化物として
典型的である。 実施例 ２ Ｎ−（２−クロルエチル）−Ｎ−ニトロソカルバ
モイルアジドの製造（） 四酸化窒素（0.3モル）を、300mlの四塩化炭素
中に懸濁した無水酢酸ナトリウム（0.6モル）の
懸濁液に−10℃において徐々に加えた。０℃に熱
した後、２−クロルエチルカルバモイルアジド
（0.2モル）を、撹拌されている溶液中へスパチユ
ラで徐々に加えた。白色の沈澱物（AcOH）が形
成された。15分後、反応混合物を氷水中へ注い
だ。分離した有機相をNaHCO3の冷たい溶液
（１モル）50mlで二回抽出し、次いでNaClの飽和
した氷冷水50mlで二回、中性になるまで洗つた。
それを無水硫酸ナトリウム上で乾かした。Ｎ−
（２−クロルエチル）−Ｎ−ニトロソカルバモイル
アジドを単離する実験は行なわなかつた。なぜな
らそれは潜在的に爆発性であるからである。
CCl4溶液のNMR分光分析（内部規準TMS）は
NH−信号の完全な欠除を示し、ニトロソ化され
た２−クロルエチルアミノ基のA2B2−系に典型
的なパターンを示した。δ＝3.50ppm（ｔ、2H、
−CH2−Ｎ−NO）；4.15ppm（ｔ、2H、Cl−CH2
−）。 溶液はできるたけ冷たく、例えば深冷状態で貯
蔵されるべきである。なぜなら室温で放置すると
きにはUpfieldの疑似三重線が徐々に消失し、同
時に中央がδ＝4.87ppmにある新しい疑似三重線
が現われることが明らかになつたからである。こ
のスペクトル変化は、ある一例では48時間で終了
したが、これはおそらく化合物の熱的に引き起こ
された再配置に帰せられるものと考えられる。即
ちそれはおそらく１，３−アシル移動によりアジ
ドカルボン酸のジアゾエステルに帰着するものと
考えられる。溶液を−30℃に保つときにはこの現
象は起こらない。 実施例１および２に記載された反応はまた対応
する２−フルオル−化合物でも実施できる。次の
諸例は種々のジ−置換３−ニトロソ尿素の製造に
対するＮ−（２−クロルエチル）−Ｎ−ニトロソカ
ルバモイルアジドの使用を示す。 実施例 ３ １−（ω−ヒドロキシアルキル）−３−（２−ク
ロルエチル）−３−ニトロソ尿素（第表中の
化合物１〜３）の製造 約0.2モルのＮ−（２−クロルエチル）−Ｎ−ニ
トロソカルバモイルアジドのCCl4溶液を100mlの
冷たいイソプロパノールでうすめ、CCl4を真空
で０℃で除去した。その後、50mlのイソプロパノ
ールに溶解した適当なアミノアルコールを撹拌下
に−５℃でイソプロパノール溶液に滴加した。未
変換のＮ−（２−クロルエチル）−Ｎ−ニトロソカ
ルバモイルアジドがもはやTLC（薄層クロマト）
によつて認められなくなるまで反応を進行させ
た。これは１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（２−クロルエチル）−３−ニトロソ尿素(1)では４
時間、１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−（２
−クロルエチル）−３−ニトロソ尿素(2)では約12
時間を要した。変換が終結した後、同容量の冷た
い1n H2SO4を加え、酸容液をギ酸エチルで抽出
した。ギ酸エチル相を中性になるまで水洗し、洗
水を再抽出した。合体した有機相をNa2SO4上で
乾かし、そして濃縮した。純粋な化合物１を深冷
器の中でギ酸エチル／ｎ−ペンタンから明るい黄
色針状結晶の形で結晶させ、真空中で乾かした。
他の二つのヒドロキシアルキルニトロソ尿素
（２、３）は結晶化させることはできなかつた。
それらはシリカゲルのカラムクロマトグラフイー
で精製した（溶剤：アセトン／ｎ−ペンタン／ベ
ンゾール１：１：１）。溶剤を真空中で０℃で除
去した後、これら液状のニトロソ尿素を−10℃で
冷凍乾燥した（24時間）。 実施例 ４ １−（２−メタンスルホニルオキシエチル−３
−（２−クロルエチル）−３−ニトロソ尿素（第
表の化合物４）を例とする１−（ω−ヒドロ
キシアルキル）−３−（２−クロルエチル）−３
−ニトロソ尿素からのメタンスルホン酸エステ
ルの製造 0.06モルの１−（２−ヒドロキシエチル）−３−
（２−クロルエチル）−３−ニトロソ尿素をKOH
上で新しく蒸留した50mlのピリジンに溶解した。
−５℃において、40mlのピリジンに溶かした0.13
モルのメタンスルホニルクロリドを３時間以内で
滴下した。この仕込みを一晩０℃で放置した。次
いで冷却下に60mlの氷水を混合し−10℃に冷却
し、そして混合物を濃HClで徐々に酸性化した。
それからギ酸エチルで振とうし、ギ酸エチル相を
Na2SO4上で乾かし、濃縮し、そしてほぱ同容量
のｎ−ペンタンを混合した。深冷器（−18℃）中
でメタンスルホン酸エステルが晶出した。そして
ギ酸エチル／ｎ−ペンタンから再結晶させた。こ
の物質は薄層クロマトグラフイーで均一であるこ
とがあることが認められた。元素分析の結果な理
論値の±0.4％以内にあつた。紫外域での分子吸
収、典型的赤外吸収および核磁気共鳴スペクトル
により均一性と構造が確認された。収率73％、
Fp59〜61℃ この化合物に分子の半分ずつが臨床的に投与さ
れる二つの細胞静止剤（制癌剤）、即ちBCNUと
式〔CH3−SO2−Ｏ−CH2−CH2〕2“Myleran”の
１，４−ビス〔メタンスルホニルオキシ〕−ブタ
ンから構成されている点に特に興味深い。 動物試験の結果はDMBAから惹起されるラツ
テの自発生乳癌の場合顕著な効果を示した。これ
は臨床的に多く用いられる化学療法剤
“Adriamycin”（登録商標）の効果を明らかに凌
駕する。 実施例 ５ ３−（２−クロルエチル）−３−ニトロソ尿素誘
導体（CNU誘導体）の２−〔３−（２−クロル
エチル）−３−ニトロソウレイド〕−アセタミド
（第表の化合物５）を例とするＮ−（２−クロ
ルエチル）−Ｎ−ニトロソカルバモイルアミノ
酸アミドの製造 0.3モルのグリシンアミド塩酸塩の溶液をKOH
でPH９に調節し、0.2モルのＮ−（２−クロルエチ
ル）−Ｎ−ニトロソカルバモイルアジドのイソプ
ロパノール150mlの氷冷され撹拌された溶液中に
滴下させた。急速に変換が起こつた（約１時間）。
未変換のＮ−（２−クロルエチル）−Ｎ−ニトロソ
カルバモイルアジドがもはや薄層クロマトで認め
られなくなると直ちに1N−H2SO4で酸性にし、
ギ酸エチルで抽出した。有機相を中性になるまで
洗いNa2SO4の上で乾かした。ニトロソ尿素をギ
酸エチルから何回も分別再結晶して副生物から分
離し、最後にエタノールから結晶させた。この物
質は薄層クロマトグラフイで均一であることが認
められた。核磁気共鳴スペクトルと元素分析から
１／２モルの結晶水の存在が推論された。UVおよ
びIR分光分析のデーターにより均一性と構造が
確認された。 収率40％、Fp（℃）、114.2〜114.5℃ 実施例 ６ Ｎ−（２−フルオルエチル）−Ｎ−ニトロソ−
N′−（２−ヒドロキシエチル）−尿素 0.1モルのＮ−（２−フルオルエチル）−Ｎ−ニ
トロソカルバモイルアジドをエタノールに溶解
し、−５℃で放置した。 アルコールに溶解した0.2モルのエタノールア
ミンを徐々に滴加した。 PHは７以上にしないように一定に保ち、DC中
でＮ−（２−フルオルエチル）−Ｎ−ニトロソカル
バモイルアジドがも早検出されなくなつたとき、
更に30分撹拌し、次いで稀硫酸で酸性にし、ギ酸
エチルと共に振とうした。 有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発濃縮し
た。少量のｎ−ペンタンを加え、冷蔵庫中で保存
すると、尿素が晶出した。収量5.6ｇ＝25％。融
点33〜34℃。 分光データにより構造が一致したことが確認さ
れた。NMRスペクトルにはNH信号がδ＝
8.00ppm（広い：D2O−変換可能）に現われた。
フルオロエチル基は二つの三重線をδ＝4.72と
4.32ppm（Ｆ−CH2）に示し、同様に一つの多重
線をδ＝4.13ppm（−CH2−NNO）に示す。ヒド
ロキシエチル基はδ＝3.45〜3.95ppmにおいて分
解しない多重線を示す。上記物質はＮ−ニトロソ
化合物に典型的な呈色反応を与える。 実施例 ７ ２−クロルエチル−Ｎ−ニトロソ−N′−（２−
ヒドロキシエチル）−尿素 エタノールに溶解した0.05モル（8.875ｇ）の
２−クロルエチル−Ｎ−ニトロソカルバモイルア
ジドに0.1モル（4.7ｇ）のアミノエタノールを−
20℃にて徐々に滴加した。反応溶液のPHは約７と
した。添加終了後稀硫酸で反応溶液を酸性にし
た。次に二層が形成するまで水とギ酸エチルを加
え、ギ酸エチルで抽出する。 DC：（LMメタノール／DCM1：９） 有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮し
た。少量のギ酸エチル／ペンタンで稀釈した（僅
かな混濁が起るまで）。 冷蔵庫中でNO−尿素が晶出した。冷ギ酸エチ
ル／ペンタンで再結晶した。収量2.11ｇ（21.6
％）。融点56〜58℃（分解）。」 動物試験はいわゆるWalkerの肉腫癌に対する
BCNUの効力と同様な効力を示した。しかしこ
の物質はBCNUよりも水溶性が良いため水溶液
が利用できる。DMBAで惹起されたラツテの自
発性乳癌においては、この物質はAdriamycinお
よびBCNUよりも良好な効力を示した。その上、
それはBCNUと異なり、全く遅効性の毒作用を
持たないと思われる。 化学反応工程の順序は概略次のように表わすこ
とができる。 () Cl−CH2−CH2−NCO＋HN3→ Cl−CH2−CH2−NHCON3 () Cl−CH2−CH2−NHCON3＋N2O4→ Cl−CH2−CH2−Ｎ（NO）CON3 () Cl−CH2−CH2−Ｎ（NO）CON3＋Ｒ−
NH2→ Ｒ−NH−CO−Ｎ（NO）CH2CH2Cl＋
HN3 Ｒは化合物１〜３では２〜４個の炭素原子を有
するω−ヒドロキシアルキル残基を表わし、化合
物４では２−メタンスルホニルオキシエチル残基
を表わし、そして化合物５ではアセタミド残基を
表わす。物理的データは付属の第表中にNo.１〜
５のもとで記載されている。 合成されたすべての化合物は薄層クロマト
（TLC）分析（シリカゲル板、溶剤アセトン／ｎ
−ペンタン／ベンゾール１：１：１）で均質であ
ることが認められた。元素分析の結果は理論値の
±0.4％以内にあつた。ただし液体化合物２およ
び３は例外であつてそれらはおそらく元素分析に
対して不安定であつたと思われる。しかしまたこ
こではUV域の分子吸収およびＮ−ニトロソウレ
イド基の典型的赤外吸収は他のＮ−ニトロソ尿素
について知られているデーターと一致した。また
NMR・スペクトルにより化合物の構造と純度が
確認された。 その有用性を実証するため、化合物１は更にラ
ツテの白血病L5222およびいわゆるWalkerの肉
腫癌に対する化学療法効力についてBCNUとと
比較された。結果は付属の第表に総括されてい
る。化合物１はBCNUよりも著しく良好な効力
を有することが示された。
【表】
【表】
セタミド
〓CNU〓CH２〓CONH２〓
〓CNU〓CH２〓CONH２〓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 Ｒ−NH−CO−Ｎ（NO）−CH2−CH2−Hal （式中HalはClまたはＦであり、Ｒは−OH、−
OSO2CH3または−CONH2で置換されたC1〜C6
アルキル基を表わす）で示される化合物。 ２ １−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−ク
ロルエチル）−３−ニトロソ尿素である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−
３−（２−クロルエチル）−３−ニトロソ尿素であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ ２−〔３−（２−クロルエチル）−３−ニトロ
ソウレイド〕−アセタミドである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ５ ハロアルキルイソシアナートをアジドと反応
させ、形成されたハロアルキルカルバモイルアジ
ドを四酸化窒素と冷所で反応させ、得られたＮ−
ハロアルキル−Ｎ−ニトロソカルバモイルアジド
を、一般式 Ｒ−NH2 （式中Ｒは−OHまたは−CONH2で置換された
C1〜C6アルキル基を表わす）の化合物と反応さ
せ、この反応を０℃以下の温度で不活性溶剤中で
行なうことを特徴とする一般式 Ｒ−NH−CO−Ｎ（NO）−CH2−CH2−Hal （式中HalはClまたはＦであり、Ｒは−OHまた
は−CONH2で置換されたC1〜C6アルキル基を表
わす）で示される化合物の製造法。 ６ ハロアルキルイソシアナートをアジドと反応
させ、形成されたハロアルキルカルバモイルアジ
ドを四酸化窒素と冷所で反応させ、得られたＮ−
ハロアルキル−Ｎ−ニトロソカルバモイルアジド
を、一般式 Ｒ−NH2 （式中Ｒは−OHで置換されたC1〜C6アルキル基
を表わす）の化合物と反応させ、この反応を０℃
以下の温度で不活性溶剤中で行ない、OH基を更
にメタンスルホニルクロライドと反応させて−
OSO2CH3基に変換することを特徴とする一般式 Ｒ−NH−CO−Ｎ（NO）−CH2−CH2−Hal （式中HalはClまたはＦであり、Ｒは−
OSO2CH3で置換されたC1〜C6アルキル基を表わ
す）で示される化合物の製造法。 ７ ハロアルキルイソシアナートをアルカリアジ
ドと冷所で反応させることを特徴とする特許請求
の範囲第５項または第６項に記載の方法。 ８ 活性化されたナトリウムアジドとハロアルキ
ルイソシアナートを不活性溶剤中で塩酸添加下に
反応させ、ハロアルキルカルバモイルアジドとす
ることを特徴とする特許請求の範囲第５、６項ま
たは第７項に記載の方法。 ９ 四酸化窒素によるＮ−ハロアルキル−Ｎ−ニ
トロソカルバモイルアジドを生成する反応は不活
性溶剤中で約０℃で行なうことを特徴とする特許
請求の範囲第５項または第６項に記載の方法。 １０ アミノアルコールまたはアミノ酸誘導体と
Ｎ−ハロアルキル−Ｎ−ニトロソカルバモイルア
ジドとの反応は不活性溶剤中で０℃またはそれ以
下で行なうことを特徴とする特許請求の範囲第５
項または第６項に記載の方法。 １１ アミノ酸誘導体としてアミドを用いること
を特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の方
法。 １２ ハロアルキルカルバモイルアジドのニトロ
ソ化によつて形成されたＮ−ハロアルキル−Ｎ−
ニトロソカルバモイルアジド溶液をアミノアルコ
ールまたはアミノ酸誘導体と反応させることを特
徴とする特許請求の範囲第５項または第６項に記
載の方法。
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| DE2623420A DE2623420C2 (de) | 1976-05-25 | 1976-05-25 | Verfahren zur Herstellung unsymmetrisch 13-disubstituierter Nitrosoharnstoffe |
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