JPS6317885A - スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法 - Google Patents
スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法Info
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- JPS6317885A JPS6317885A JP61161789A JP16178986A JPS6317885A JP S6317885 A JPS6317885 A JP S6317885A JP 61161789 A JP61161789 A JP 61161789A JP 16178986 A JP16178986 A JP 16178986A JP S6317885 A JPS6317885 A JP S6317885A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はＭ素アルドースレダクターゼの阻害作用を有し
、糖尿病性合併症の予防や治療に有用なスピロピロリジ
ン−２，５−ジオン誘導体の新規な製造方法に関する。
、糖尿病性合併症の予防や治療に有用なスピロピロリジ
ン−２，５−ジオン誘導体の新規な製造方法に関する。
更に詳しくは、本発明は一般式
（式中Ｘ１およびＸ２は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、Ｙはメチレン基９Ｍ素原子または硫
黄原子を表わし、Ｒ１５Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞ
れ独立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、
あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒になっ
てベンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合され
たピロリジン−２，５−ジオン誘導体の新規な製造方法
に関する。
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、Ｙはメチレン基９Ｍ素原子または硫
黄原子を表わし、Ｒ１５Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれぞ
れ独立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、
あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒になっ
てベンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合され
たピロリジン−２，５−ジオン誘導体の新規な製造方法
に関する。
本発明者らはさきに前記目的化合物［Ｉ］が醪素アルド
ースレダクターゼ阻害作用を有し、糖尿病性合併症（例
えば糖尿病姓白内障、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症も
しくは糖尿病性網膜症等）の予防や治療に有用であるこ
とを見い出した（特開昭６０−１４２９８４ ）。
ースレダクターゼ阻害作用を有し、糖尿病性合併症（例
えば糖尿病姓白内障、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症も
しくは糖尿病性網膜症等）の予防や治療に有用であるこ
とを見い出した（特開昭６０−１４２９８４ ）。
その製造法（以下従来法という）は、以下の反応式に示
すように、 ［■］ 一般式［■］ （式中Ｘ＋ 、 Ｘ２ 、 Ｙ、 Ｒ１
，Ｒ２゜門およびＲ４は前記と同じ）で表わされる化合
物に無機シアン化物を付加し、次いでハロゲン化水素に
より分子内環化侵、熱的に脱炭酸を行い、一般式［Ｉ］
で表わされる化合物を製造するものである。
すように、 ［■］ 一般式［■］ （式中Ｘ＋ 、 Ｘ２ 、 Ｙ、 Ｒ１
，Ｒ２゜門およびＲ４は前記と同じ）で表わされる化合
物に無機シアン化物を付加し、次いでハロゲン化水素に
より分子内環化侵、熱的に脱炭酸を行い、一般式［Ｉ］
で表わされる化合物を製造するものである。
（発明が解決しようとする問題点）
従来法による一般式［Ｉ］の化合物の製造では、大量生
産の際、大量の無機シアン化物を取扱うことになるので
、作業者の安全性を考慮すれば危険な作業と言わざるを
得ない。更に大量に生ずるシアン化物を含む廃液等の処
理は公害上問題となる。
産の際、大量の無機シアン化物を取扱うことになるので
、作業者の安全性を考慮すれば危険な作業と言わざるを
得ない。更に大量に生ずるシアン化物を含む廃液等の処
理は公害上問題となる。
次いで、ハロゲン化水素処理による分子内環化工程を行
う際も残存する無機シアン化物からの青酸ガスの発生と
いう危険性のため、作業の安全を確保することがむずか
しい。以上のような点を解決しなければ工業的に一般式
［Ｉ］の化合物を製造することが出来ない。
う際も残存する無機シアン化物からの青酸ガスの発生と
いう危険性のため、作業の安全を確保することがむずか
しい。以上のような点を解決しなければ工業的に一般式
［Ｉ］の化合物を製造することが出来ない。
本発明は、一般式［Ｉ］の化合物を製造するにあたり、
無機シアン化物を用いることのない安全な製造法を提供
することにある。
無機シアン化物を用いることのない安全な製造法を提供
することにある。
本発明者等は、かかる欠点を克服するため、鋭意研究を
重ねた結果、一般式 （式中Ｘ１およびＸ２は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子または硫
黄原子を表わし、Ｒ１ｅ＆、門およびＲ４はそれぞれ独
立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、ある
いはそれらが隣接している環炭素原子と一緒になってベ
ンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合されたピ
ロリジン−２，５−ジオン誘導体の無機シアン化物を用
いない新規な製造方法を見い出し、本発明を完成したも
のでおる。
重ねた結果、一般式 （式中Ｘ１およびＸ２は同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子または硫
黄原子を表わし、Ｒ１ｅ＆、門およびＲ４はそれぞれ独
立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、ある
いはそれらが隣接している環炭素原子と一緒になってベ
ンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合されたピ
ロリジン−２，５−ジオン誘導体の無機シアン化物を用
いない新規な製造方法を見い出し、本発明を完成したも
のでおる。
上記一般式［Ｉ］において、Ｘｌ、 Ｘ２ 、 Ｒｔ。
Ｒ２，Ｒ３およびＲ４で表わされる低級アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル。
ては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル。
イソプロピルなど直鎖状または分校状の炭素数１〜３の
ものがあげられる。またＸｌ、Ｘ２で表わされる低級ア
ルコキシ基とは、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシなど炭素数１〜３のものがめげ
られる。またＸｌ、Ｘ２で表わされるハロゲン原子とし
ては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげら
れる。Ｙはメチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子を意
味し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が隣接している環炭
素原子と一緒になって環を形成する場合、その環とはベ
ンゼン環である。
ものがあげられる。またＸｌ、Ｘ２で表わされる低級ア
ルコキシ基とは、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロ
ポキシ、イソプロポキシなど炭素数１〜３のものがめげ
られる。またＸｌ、Ｘ２で表わされるハロゲン原子とし
ては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などがあげら
れる。Ｙはメチレン基、酸素原子もしくは硫黄原子を意
味し、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４が隣接している環炭
素原子と一緒になって環を形成する場合、その環とはベ
ンゼン環である。
一般式［Ｉ］の化合物は以下に示す方法によって製造す
ることができる。この場合、他にことわりのない限り、
Ｘｌ 、 Ｘ２ 、 Ｙ、 Ｒ１，Ｒ２゜＆およびｌは
前に記したものの任意のものを表わすものとする。
ることができる。この場合、他にことわりのない限り、
Ｘｌ 、 Ｘ２ 、 Ｙ、 Ｒ１，Ｒ２゜＆およびｌは
前に記したものの任意のものを表わすものとする。
Ｈ
ａ
［ＩＶコ
［■コ
ＣｖＨ］
公知または公知の方法によって得られる一般式［１］の
化合物に市販または容易に合成可能なケトマロン酸ジエ
ステルまたはそのモノ水和物をアルカン酸を溶剤として
反応させ一般式［■］ （式中Ｒａは低級アルキル基）
の化合物を得る。通常、溶剤としては酢酸が用いられ、
等モル量またはわずかに過剰のケトマロン酸ジエステル
を用い、１０〜３０分還流することによって反応は完結
する。この後、水で希釈し弱塩基で中和すれば固形物あ
るいは結晶として目的物を得ることができる。アルカノ
ール類等の一般の溶剤で再結晶し、単離精製されるが、
精製せず乾燥することによって次の反応に用いることも
できる。
化合物に市販または容易に合成可能なケトマロン酸ジエ
ステルまたはそのモノ水和物をアルカン酸を溶剤として
反応させ一般式［■］ （式中Ｒａは低級アルキル基）
の化合物を得る。通常、溶剤としては酢酸が用いられ、
等モル量またはわずかに過剰のケトマロン酸ジエステル
を用い、１０〜３０分還流することによって反応は完結
する。この後、水で希釈し弱塩基で中和すれば固形物あ
るいは結晶として目的物を得ることができる。アルカノ
ール類等の一般の溶剤で再結晶し、単離精製されるが、
精製せず乾燥することによって次の反応に用いることも
できる。
次にアルコール性水酸基をハロゲン原子に置換し、一般
式［ＩＶ］（式中Ｘａはハロゲン原子）の化合物を得る
。ハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸、ハロゲン
化チオニル、ハロゲン化リンなど通常過剰モル量を用い
、無溶媒下あるいは適当な希釈剤中、２０〜１２０℃の
温度範囲で行なわれる。反応時間は用いるハロゲン化剤
や溶媒系によって異なるが、通常１〜５時間を必要とす
る。この後、過剰のハロゲン化剤や溶剤を留去、場合に
よってはそのまま氷水中に徐々に投入することにより固
形物あるいは結晶として目的物を単離することが出来る
。アルカノール類ヤ四塩化炭素など一般の溶剤で再結晶
し精製されるが、充分水洗したのち乾燥すれば次の反応
に用いることもできる。
式［ＩＶ］（式中Ｘａはハロゲン原子）の化合物を得る
。ハロゲン化剤としては、ハロゲン化水素酸、ハロゲン
化チオニル、ハロゲン化リンなど通常過剰モル量を用い
、無溶媒下あるいは適当な希釈剤中、２０〜１２０℃の
温度範囲で行なわれる。反応時間は用いるハロゲン化剤
や溶媒系によって異なるが、通常１〜５時間を必要とす
る。この後、過剰のハロゲン化剤や溶剤を留去、場合に
よってはそのまま氷水中に徐々に投入することにより固
形物あるいは結晶として目的物を単離することが出来る
。アルカノール類ヤ四塩化炭素など一般の溶剤で再結晶
し精製されるが、充分水洗したのち乾燥すれば次の反応
に用いることもできる。
次に一般式［ＩＶ］の化合物を還元的に脱ハロゲン化す
ることによって、一般式［Ｖ］の化合物を得ることが出
来る。還元は適当な溶剤（テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、エタノールなど）中、パラジウム炭素存在下水素
添加するか、亜鉛・スズなどの金属または金属塩を用い
酢酸あるいは塩酸中、または水素化ホウ素ナトウリムな
どの金属水素錯化合物を水系溶剤中で２０〜５０℃の温
度範囲で処理することによって得られる。場合によって
はジメチルホルムアミドなど極性溶媒中、水素化ナトリ
ウムやナトリウムアルコラードの存在下、活性メチレン
供与体（ジエチルマロネート、エチルシアノアセテート
。
ることによって、一般式［Ｖ］の化合物を得ることが出
来る。還元は適当な溶剤（テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル、エタノールなど）中、パラジウム炭素存在下水素
添加するか、亜鉛・スズなどの金属または金属塩を用い
酢酸あるいは塩酸中、または水素化ホウ素ナトウリムな
どの金属水素錯化合物を水系溶剤中で２０〜５０℃の温
度範囲で処理することによって得られる。場合によって
はジメチルホルムアミドなど極性溶媒中、水素化ナトリ
ウムやナトリウムアルコラードの存在下、活性メチレン
供与体（ジエチルマロネート、エチルシアノアセテート
。
アセト酢酸エステル）添加によっても得ることができる
。ヨウ素イオンによる還元的脱ハロゲン化は、簡便で高
収率であるので有利である。
。ヨウ素イオンによる還元的脱ハロゲン化は、簡便で高
収率であるので有利である。
この場合、アルカン酸中、５〜１０倍モル量のヨウ化ナ
トリウムあるいはヨウ化カリウムの水溶液を添加し、遊
離するヨウ素を亜硫酸塩で消費させることにより１５〜
３０分で反応は完結する。
トリウムあるいはヨウ化カリウムの水溶液を添加し、遊
離するヨウ素を亜硫酸塩で消費させることにより１５〜
３０分で反応は完結する。
この後、水で希釈すれば目的物は通常結晶として単離で
きる。精製は通常アルカノールなど一般の溶剤で再結晶
によって行なうが、エノール体が生成してくる可能性が
あるのですみやかに行なうのが有利である。また再結せ
ず次の反応に用いることもできる。
きる。精製は通常アルカノールなど一般の溶剤で再結晶
によって行なうが、エノール体が生成してくる可能性が
あるのですみやかに行なうのが有利である。また再結せ
ず次の反応に用いることもできる。
次に一般式［Ｖ］の化合物に塩基の存在下、クロロアセ
トニトリルあるいはブロモアセトニトリルなどのハロゲ
ノアセトニトリルを付加し一般式ＣＶＩ］の化合物を得
る。用いる塩基としては、アルカリ金属アルコラード、
アルカリ金属、アルカリ金属ハライド、アルカリ金属ア
ミンなどが用いられるが、好ましくは、ＤＭＦを溶剤と
し、水素化ナトリウムを用いるのが有利である。反応は
２０〜８０℃の温度範囲で行なわれ、通常３〜８時間で
完結する。ハロゲノアセトニトリルと塩基類は１．２〜
１．５倍モル程度が好ましく、大過剰の使用は避けるべ
きである。反応終了後、水性溶剤を水で希釈し酸性とす
ると目的物は粘性ないし固形物として分離し酢酸エチル
等の溶剤で抽出する。非水性溶剤では水添加ののち酸性
として抽出する。ついで抽出物をシクロヘキサン、四塩
化炭素など一般の溶剤で通常は再結晶することができる
。
トニトリルあるいはブロモアセトニトリルなどのハロゲ
ノアセトニトリルを付加し一般式ＣＶＩ］の化合物を得
る。用いる塩基としては、アルカリ金属アルコラード、
アルカリ金属、アルカリ金属ハライド、アルカリ金属ア
ミンなどが用いられるが、好ましくは、ＤＭＦを溶剤と
し、水素化ナトリウムを用いるのが有利である。反応は
２０〜８０℃の温度範囲で行なわれ、通常３〜８時間で
完結する。ハロゲノアセトニトリルと塩基類は１．２〜
１．５倍モル程度が好ましく、大過剰の使用は避けるべ
きである。反応終了後、水性溶剤を水で希釈し酸性とす
ると目的物は粘性ないし固形物として分離し酢酸エチル
等の溶剤で抽出する。非水性溶剤では水添加ののち酸性
として抽出する。ついで抽出物をシクロヘキサン、四塩
化炭素など一般の溶剤で通常は再結晶することができる
。
ここで一般式［ＶＩ］の化合物を、硫酸やポリリン酸の
存在下アルカン酸く好ましくは酢酸）中で４〜６時間加
熱還流することによって一般式［Ｉ］のスピロピロリジ
ン−２，５−ジオン誘導体を得ることができる。酢酸中
加熱運流することによっても反応は進行するが、２〜２
０％の濃硫酸またはポリリン酸を添加すればよりすみや
かに行なうことができる。反応終了後水に添加し、結晶
として反応溶剤中より取り出すことができる。その後酢
酸などで再結晶し、純度良く製造することができる。
存在下アルカン酸く好ましくは酢酸）中で４〜６時間加
熱還流することによって一般式［Ｉ］のスピロピロリジ
ン−２，５−ジオン誘導体を得ることができる。酢酸中
加熱運流することによっても反応は進行するが、２〜２
０％の濃硫酸またはポリリン酸を添加すればよりすみや
かに行なうことができる。反応終了後水に添加し、結晶
として反応溶剤中より取り出すことができる。その後酢
酸などで再結晶し、純度良く製造することができる。
一般式［ＶＩ］の化合物から一般式［Ｉ］の化合物の製
造は、従来法に対し、脱炭酸過程を必要としない点から
も簡便で有利な方法でおる。
造は、従来法に対し、脱炭酸過程を必要としない点から
も簡便で有利な方法でおる。
また、一般式［ＶＩ］の化合物から温和な条件によるも
う一つの一般式［Ｉ］の化合物の製造を行なうことがで
きるのも本発明の特徴である。
う一つの一般式［Ｉ］の化合物の製造を行なうことがで
きるのも本発明の特徴である。
一般式［ＶＩ］の化合物を濃硫酸で処理することによっ
て一般式［ＶＩ］の化合物を得る。反応は空温で行なわ
れ、１〜２時間で完結する。その後氷水に徐々に投入す
れば結晶として反応溶剤中よりほぼ定量的に取り出すこ
とができる。
て一般式［ＶＩ］の化合物を得る。反応は空温で行なわ
れ、１〜２時間で完結する。その後氷水に徐々に投入す
れば結晶として反応溶剤中よりほぼ定量的に取り出すこ
とができる。
アルカノール類で再結晶すれば単離精製されるが、通常
必要とせず次の反応に用いることができる。
必要とせず次の反応に用いることができる。
こうして得られた一般式［ＶＩ］の化合物を、等モル量
の水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ金
属水酸化物の水溶液、あるいはアルコール性アルカリ金
属水酸化物中に空温で溶解すれば一般式［１１のスピロ
ピロリジン−２，５−ジオン誘導体が収率良く得られる
。通常２０〜６０分の処理を行なえば反応は完結する。
の水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなどのアルカリ金
属水酸化物の水溶液、あるいはアルコール性アルカリ金
属水酸化物中に空温で溶解すれば一般式［１１のスピロ
ピロリジン−２，５−ジオン誘導体が収率良く得られる
。通常２０〜６０分の処理を行なえば反応は完結する。
その後冷水で希釈し、酸性とすればほとんど副生物を含
まない目的物を結晶として得ることが出来るので有利で
ある。必要に応じ再結晶などの精製手段を講ずれば良い
。この第２の方法は、加熱処理を施さないので、不安定
な置換基等を有する場合に有利である。
まない目的物を結晶として得ることが出来るので有利で
ある。必要に応じ再結晶などの精製手段を講ずれば良い
。この第２の方法は、加熱処理を施さないので、不安定
な置換基等を有する場合に有利である。
なお、一般式［Ｉ１１］〜［ＶＩ］で表わされる化合物
はすべて新規化合物である。
はすべて新規化合物である。
こうして得られる一般式［Ｉ］の化合物はその構造上、
コないし２個の不斉炭素原子を有するため、２個の立体
異性体およびそれぞれの光学異性体が存在しうるが、本
発明においてそれらのいずれをも含むことは言うまでも
ない。
コないし２個の不斉炭素原子を有するため、２個の立体
異性体およびそれぞれの光学異性体が存在しうるが、本
発明においてそれらのいずれをも含むことは言うまでも
ない。
上述の方法によれば、一般式［Ｉ］で示されるスピロピ
ロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造に必たり、無機
シアン化物を使用する必要がないので、安全にかつ通常
の施設内で工業的に有利に製造することが可能でおる。
ロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造に必たり、無機
シアン化物を使用する必要がないので、安全にかつ通常
の施設内で工業的に有利に製造することが可能でおる。
ざらに本発明は、従来法に比べ、工程数は短く、各工程
の収率も優れている。最終工程では、脱炭酸工程が無い
という点でより簡便化され、また、加熱処理せず温和な
条件によっても製造できる点で副生成物の生成が押えら
れ高収率で高純度の製品を提供する優れた方法である。
の収率も優れている。最終工程では、脱炭酸工程が無い
という点でより簡便化され、また、加熱処理せず温和な
条件によっても製造できる点で副生成物の生成が押えら
れ高収率で高純度の製品を提供する優れた方法である。
次に、本発明の実施例を挙げるが、本発明はこれらに限
定されるものではない。
定されるものではない。
実施例１゜
エチル８−クロロ−２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシ
−５−オキソピ０ 口［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−
ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート［ＶＨ］７−
クロロ−３，４−ジヒドロ−２８−１，４−ベンゾオキ
サジン（特開昭６Ｏ−２４３０８８）１９．７７ ｇ（
０，１１６モル）を酢酸７４ｒｒｕ２に溶解し、ジエチ
ルケト？ロネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）２０．２９ （０
，１１６モル）を空温下滴下した。次いで２０分還流し
、−夜装置した。氷水５００ Ｉｎｌに投じ、撹拌上炭
酸アンモニウムの結晶を発泡が認められなくなるまで加
えた。生じた結晶性固化物を戸数、水洗、乾燥し、淡橙
色粉末をほぼ定量的に得た。全量をエタノールから再結
晶し、淡黄〜無色のプリズム晶２６．６７９ （７７，
３％）を得た。
−５−オキソピ０ 口［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−
ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート［ＶＨ］７−
クロロ−３，４−ジヒドロ−２８−１，４−ベンゾオキ
サジン（特開昭６Ｏ−２４３０８８）１９．７７ ｇ（
０，１１６モル）を酢酸７４ｒｒｕ２に溶解し、ジエチ
ルケト？ロネート（Ａｌｄｒｉｃｈ）２０．２９ （０
，１１６モル）を空温下滴下した。次いで２０分還流し
、−夜装置した。氷水５００ Ｉｎｌに投じ、撹拌上炭
酸アンモニウムの結晶を発泡が認められなくなるまで加
えた。生じた結晶性固化物を戸数、水洗、乾燥し、淡橙
色粉末をほぼ定量的に得た。全量をエタノールから再結
晶し、淡黄〜無色のプリズム晶２６．６７９ （７７，
３％）を得た。
融点１８６〜１８７℃
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ） ： １．
１１（ｔ、３Ｈ，−ＯＨ５）、３．８０（ｍ、２Ｈ。
１１（ｔ、３Ｈ，−ＯＨ５）、３．８０（ｍ、２Ｈ。
−ＣＨ２Ｎ−）、４．１４（ｔ、２Ｈ，エステルＣＨｚ
） 、 ４．３２ （ｔ、 ２Ｈ，−０Ｃ
Ｈ２−） 、 ６．９２と７．０６（ｄｄ、２Ｈ
，芳香族プロトン）、７゜３２（ｓ、１Ｈ，ＯＨ，Ｄ２
０添加後消失）。
） 、 ４．３２ （ｔ、 ２Ｈ，−０Ｃ
Ｈ２−） 、 ６．９２と７．０６（ｄｄ、２Ｈ
，芳香族プロトン）、７゜３２（ｓ、１Ｈ，ＯＨ，Ｄ２
０添加後消失）。
元素分析値（％） ： Ｃ１３ＨＩ３ ＣｌＮＯｓと
して計算値： Ｃ： ５２．４５ 、 Ｈ： ４．０Ｂ
、 Ｎ ： ４．７１実測値： Ｃ： ５２．４８ 、
Ｈ； ３．９８． Ｎ ： ４．６３実施例２゜ エチル６．８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−オキ
ソピロｏ［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−６−カルボキシレート 実施例１の化合物２６．６７９ （０，０９モル）に塩
化チオニル５３７！を加え、３時間還流した。熱いうち
に塩化チオニルをできるだけ減圧留去し、得られたスラ
リーを氷水８００ ｍにゆっくり加え、激しく撹拌した
。結晶性固体を戸数、水洗、乾燥し、黄色粉末をほぼ定
量的に得た。全量をエタノールより再結し、黄色微結晶
２４．８ＳＦ （８７，４％）を得た。
して計算値： Ｃ： ５２．４５ 、 Ｈ： ４．０Ｂ
、 Ｎ ： ４．７１実測値： Ｃ： ５２．４８ 、
Ｈ； ３．９８． Ｎ ： ４．６３実施例２゜ エチル６．８−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−５−オキ
ソピロｏ［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサ
ジン−６−カルボキシレート 実施例１の化合物２６．６７９ （０，０９モル）に塩
化チオニル５３７！を加え、３時間還流した。熱いうち
に塩化チオニルをできるだけ減圧留去し、得られたスラ
リーを氷水８００ ｍにゆっくり加え、激しく撹拌した
。結晶性固体を戸数、水洗、乾燥し、黄色粉末をほぼ定
量的に得た。全量をエタノールより再結し、黄色微結晶
２４．８ＳＦ （８７，４％）を得た。
融点１４７〜１４８℃
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐＤｎ） ：１．１
７（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３）、３．８９（ｔ、２Ｈ。
７（ｔ、３Ｈ，ＣＨ３）、３．８９（ｔ、２Ｈ。
−〇８２Ｎ−） 、 ４．２４ （Ｑ、 ２Ｈ，エステ
ルＣＨ２）ａ、３６（ｔ、２Ｈ，−０ＣＨ２−）、７．
１５（ｍ。
ルＣＨ２）ａ、３６（ｔ、２Ｈ，−０ＣＨ２−）、７．
１５（ｍ。
２Ｈ，芳香族プロトン）。
元素分析値（％）： ＣｏＨｔｔ Ｃ１２ＮＯ４として
計算値： Ｃ； ４９．３９ 、 Ｈ： ３．５１．
Ｎ ： ４．４３実測値： Ｃ： ４９．３７ 、 Ｈ
： ３．４２． Ｎ ： ４．４１実施例３゜ エチル８−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−オキソピロ
ロ［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジン−
６−カルボキシレート ａ、実施例２の化合物１２．８５９ （０，０４−ＥＡ
ｚ） ヲ酢酸１２０ ｄに懸濁し、室温撹拌下、５モル
ヨウ化カリウム水溶液７１０ｍ１（０，２モル）を加え
た。撹拌１５分俊生じた濃青色溶液に亜硫酸ナトリウム
飽和水溶液を淡黄色澄明液となるまで滴下した。ざらに
１５分撹拌を行なったのち、反応液を水７００ ｍｉに
投じた。析出結晶を戸数、水洗、乾燥し、無色針状晶１
０．８９９ （９１，８％）を得た。
計算値： Ｃ； ４９．３９ 、 Ｈ： ３．５１．
Ｎ ： ４．４３実測値： Ｃ： ４９．３７ 、 Ｈ
： ３．４２． Ｎ ： ４．４１実施例３゜ エチル８−クロロ−２，３−ジヒドロ−５−オキソピロ
ロ［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−ベンゾオキサジン−
６−カルボキシレート ａ、実施例２の化合物１２．８５９ （０，０４−ＥＡ
ｚ） ヲ酢酸１２０ ｄに懸濁し、室温撹拌下、５モル
ヨウ化カリウム水溶液７１０ｍ１（０，２モル）を加え
た。撹拌１５分俊生じた濃青色溶液に亜硫酸ナトリウム
飽和水溶液を淡黄色澄明液となるまで滴下した。ざらに
１５分撹拌を行なったのち、反応液を水７００ ｍｉに
投じた。析出結晶を戸数、水洗、乾燥し、無色針状晶１
０．８９９ （９１，８％）を得た。
融点１０３．５〜１０４．５℃
一部をエタノールから再結晶し、融点１０２〜１０３℃
の無色針状晶を得た。
の無色針状晶を得た。
ＩＲ（）（３ｒ） ； νｃｏ ； １６７５．１６１
０（ｃｍ−１）ＭＳ （７０ｅＶ） ： ｍ／ｅ ２８
１ （Ｍ＋） 、 ２３５（Ｍ” −０Ｃ２Ｈｓ ） 元素分析値（％） ： Ｃ１３ＨＩ３ Ｃ１２ＮＯ４
として計算値： Ｃ： ５５．４２ 、 Ｈ： ４．３
０． Ｎ ： ５．００実測値： Ｃ： ５５．２Ｂ
、 Ｈ： ４．２１． Ｎ ： ４．９８ｂ、５５％水
素化ナトリウム０．７９９ （０，０１８モル）をｎ−
ヘキサンで洗い、乾燥ジメチルホルムアミド５０ｄに懸
濁した。これに室温撹拌下、マロン酸ジエチル２．６４
ｇ（０，０１７モル）を滴下した。発泡が治まったのち
、実施例２の化合物４．７４ＳＦ （０，０１５モル）
を加えた。撹拌２．５時間後、水２００ ｄに加え、直
ちに６Ｎ塩駿で酸性とした。析出した結晶を戸数、水洗
し、エタノール２５ｄ熱時溶解し再結晶した。
０（ｃｍ−１）ＭＳ （７０ｅＶ） ： ｍ／ｅ ２８
１ （Ｍ＋） 、 ２３５（Ｍ” −０Ｃ２Ｈｓ ） 元素分析値（％） ： Ｃ１３ＨＩ３ Ｃ１２ＮＯ４
として計算値： Ｃ： ５５．４２ 、 Ｈ： ４．３
０． Ｎ ： ５．００実測値： Ｃ： ５５．２Ｂ
、 Ｈ： ４．２１． Ｎ ： ４．９８ｂ、５５％水
素化ナトリウム０．７９９ （０，０１８モル）をｎ−
ヘキサンで洗い、乾燥ジメチルホルムアミド５０ｄに懸
濁した。これに室温撹拌下、マロン酸ジエチル２．６４
ｇ（０，０１７モル）を滴下した。発泡が治まったのち
、実施例２の化合物４．７４ＳＦ （０，０１５モル）
を加えた。撹拌２．５時間後、水２００ ｄに加え、直
ちに６Ｎ塩駿で酸性とした。析出した結晶を戸数、水洗
し、エタノール２５ｄ熱時溶解し再結晶した。
無色針状晶２．２３９ （５２，９％）を得た。
融点１０５〜１０６℃
元素分析値（％） ： Ｃ１３ＨＩ３ Ｃ１Ｎ０ａと
して計算値： Ｑ ： ５５．４２ 、 Ｈ： ４．３
０． Ｎ ： ５．００実測値： Ｃ： ５５．２０
、 Ｈ： ４．２０． Ｎ ： ４．９２本品はａ、で
得られた化合物と機器分析データなど全ての点で一致し
た。
して計算値： Ｑ ： ５５．４２ 、 Ｈ： ４．３
０． Ｎ ： ５．００実測値： Ｃ： ５５．２０
、 Ｈ： ４．２０． Ｎ ： ４．９２本品はａ、で
得られた化合物と機器分析データなど全ての点で一致し
た。
実施例４゜
エチル８−クロロ−６−ジアツメチルー２，３−ジヒド
ロ−５−オキソピロロ［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−
ベンゾオキサジン−６−カルリポキシレート ８．５５％水素化ナトリウム０．５２３ （ｊ （０，
０１２モル）をｎ−ヘキサンで洗い、乾燥ジメチルホル
ムアミド４０ｒ１１１に懸濁した。これに、室温撹拌下
、実施例３のａで得られた化合物２．８２９（ｏ、 ｏ
ｉモル）を徐々に加えた。発泡がおさまったのち、ブロ
モアセトニトリル１．６４９（０，０１３モル）を滴下
した。室温で１時間、５０℃で２時間撹拌後、反応液を
水３００ ｍｌに投じた。得られた油状懸濁液を６Ｎ塩
酸で酸性とし、分離した粘性物質を酢酸エチル５０ｒｎ
１に抽出、水洗、乾燥した。溶媒留去し粘性残渣に少量
のエーテルを加え結晶化し、戸数した。
ロ−５−オキソピロロ［１，２，３−ｄｅｌ−１，４−
ベンゾオキサジン−６−カルリポキシレート ８．５５％水素化ナトリウム０．５２３ （ｊ （０，
０１２モル）をｎ−ヘキサンで洗い、乾燥ジメチルホル
ムアミド４０ｒ１１１に懸濁した。これに、室温撹拌下
、実施例３のａで得られた化合物２．８２９（ｏ、 ｏ
ｉモル）を徐々に加えた。発泡がおさまったのち、ブロ
モアセトニトリル１．６４９（０，０１３モル）を滴下
した。室温で１時間、５０℃で２時間撹拌後、反応液を
水３００ ｍｌに投じた。得られた油状懸濁液を６Ｎ塩
酸で酸性とし、分離した粘性物質を酢酸エチル５０ｒｎ
１に抽出、水洗、乾燥した。溶媒留去し粘性残渣に少量
のエーテルを加え結晶化し、戸数した。
淡カッ色粉末２．６４９ （８２，２％）を得た。これ
を四塩化炭素から再結晶することにより、無色プリズム
晶２．１３ｇ（６５，３％）を得た。
を四塩化炭素から再結晶することにより、無色プリズム
晶２．１３ｇ（６５，３％）を得た。
融点１３４〜１３５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｆ！３）：δ（ｐｐｍ） ： １．２
２ （ｔ 。
２ （ｔ 。
３Ｈ，ＣＨ３） 、 ３．２０ （ＡＢ型ｑ −Ｊ ＝
１６．９Ｈｚ。
１６．９Ｈｚ。
２Ｈ，−ＣＨ２ＣＮ）、３．９２（ｔ、２Ｈ。
Ｎ ＣＨｚ ） 、 ４．０８〜４．３９（
ｍ、 ４Ｈ。
ｍ、 ４Ｈ。
エステルＣＨ２，−ＯＣＨ２−） 、 ７．００ （ｓ
。
。
２Ｈ，芳香族プロトン）
元素分析値（％） ： Ｃ１５ＨＩ３０１Ｎ２０ａと
して計算値： Ｃ： ５６．１７ 、 Ｈ； ４．０８
． Ｎ ： ８．７４実測値： Ｃ： ５５．９８ 、
Ｈ： ４．０４． Ｎ ： ８．６９ｂ、ブロモアセ
トニトリルのかわりにクロルアセトニトリルを用い、ａ
、と同一スケールにて反応を行なった。ただし、クロル
アセトニトリル添加後は、８０℃にて４．５時間の撹拌
を行なった。四塩化炭素で再結し、無色微結晶１．８２
９ （５６，７％）を得た。
して計算値： Ｃ： ５６．１７ 、 Ｈ； ４．０８
． Ｎ ： ８．７４実測値： Ｃ： ５５．９８ 、
Ｈ： ４．０４． Ｎ ： ８．６９ｂ、ブロモアセ
トニトリルのかわりにクロルアセトニトリルを用い、ａ
、と同一スケールにて反応を行なった。ただし、クロル
アセトニトリル添加後は、８０℃にて４．５時間の撹拌
を行なった。四塩化炭素で再結し、無色微結晶１．８２
９ （５６，７％）を得た。
融点１３０〜１３１℃
実施例５゜
８−クロロ−２゛、３−ジヒドロスピロ〔ピロリジン−
３，６−ピロロ（１，２，３−ｄｅｌ［１，４］ ベン
ゾオキサジン） −２，５，５’ （６°Ｈ）−トリオ
ン実施例４の化合物１．６９ （０，００５モル）を酢
酸１０７とａ硫ＭＯ，３ｒｄの混液中４時間還流した。
３，６−ピロロ（１，２，３−ｄｅｌ［１，４］ ベン
ゾオキサジン） −２，５，５’ （６°Ｈ）−トリオ
ン実施例４の化合物１．６９ （０，００５モル）を酢
酸１０７とａ硫ＭＯ，３ｒｄの混液中４時間還流した。
水１００ ｍに投じたのち析出結晶を戸数、水洗、乾燥
し、淡カッ色粉末１．１２！ｊ （７６，５９６＞を得
た。
し、淡カッ色粉末１．１２！ｊ （７６，５９６＞を得
た。
これを酢酸から再結晶することによって、無色プリズム
晶０．８１９ （５５，３％）を得た。
晶０．８１９ （５５，３％）を得た。
融点２６８〜２６９℃
元素分析値（％） ： Ｃ１３Ｈ９ＣｆＮｚ ０４と
して計算値： Ｃ： ５３．３４ 、 Ｈ： ３．１０
． Ｎ ； ９．５７実測値： Ｃ： ５３．２０ 、
Ｈ： ３．１１． Ｎ ； ９．４２本化合物は、特
開昭６０−１４２９８４に開示されている化合物と機器
分析データ等、全ての点で一致した。
して計算値： Ｃ： ５３．３４ 、 Ｈ： ３．１０
． Ｎ ； ９．５７実測値： Ｃ： ５３．２０ 、
Ｈ： ３．１１． Ｎ ； ９．４２本化合物は、特
開昭６０−１４２９８４に開示されている化合物と機器
分析データ等、全ての点で一致した。
実施例６゜
エチル６−カルパモイルメチルー８−クロロ−２，３−
ジヒドロ−５−オキソピｏ 口［１，２，３−ｄｅｌ
−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート実
施例４の化合物３．７１ ｇ、、 （０，０１２モル）
を濃硫酸２０ｄに溶解し、室温で１．５時間撹拌した。
ジヒドロ−５−オキソピｏ 口［１，２，３−ｄｅｌ
−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキシレート実
施例４の化合物３．７１ ｇ、、 （０，０１２モル）
を濃硫酸２０ｄに溶解し、室温で１．５時間撹拌した。
ついで氷水２５０ ｄに投じ、析出結晶を戸数、水洗、
乾燥し無色プリズム晶３．８５ｇ＜９８．２％）を得た
。
乾燥し無色プリズム晶３．８５ｇ＜９８．２％）を得た
。
融点２２７〜２２９℃
一部をエタノールから再結し、融点２２４〜２２６℃の
無色プリズム晶を得た。
無色プリズム晶を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｔ）ｍ） ；１．
１０（ｔ 、 ３ Ｈ，ＣＨ３＞ 、 ３．０５ （Ａ
Ｂ型Ｃｌ、 Ｊ＝１６．２）ｆｚ、 −ＣＨ２ＣＯ−）
、 ３．７８ （ｍ、 ２Ｈ，−ＣＨ２Ｎ−） 、
４．０７ （Ｑ、 ２Ｈ，ｅｓｔｅｒ −ＣＨ２） 。
１０（ｔ 、 ３ Ｈ，ＣＨ３＞ 、 ３．０５ （Ａ
Ｂ型Ｃｌ、 Ｊ＝１６．２）ｆｚ、 −ＣＨ２ＣＯ−）
、 ３．７８ （ｍ、 ２Ｈ，−ＣＨ２Ｎ−） 、
４．０７ （Ｑ、 ２Ｈ，ｅｓｔｅｒ −ＣＨ２） 。
４．２９ （ｔ 、 ２ Ｈ，−０ＣＨ２−） 、
６．８４と７．４３（ｂｓ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨ２）、６．
９６と７．１３（ｄｄ。
６．８４と７．４３（ｂｓ、２Ｈ，Ｃ０ＮＨ２）、６．
９６と７．１３（ｄｄ。
Ｊ＝１．７８Ｈｚ、 ２Ｈ，芳香環プロトン）元素分析
ｆａ（％） ： Ｃ１５Ｈ２Ｓ ＣＩ Ｎ２０５ ト
シＴ計算値： Ｃ： ５３．１８ 、 Ｈ： ４．４Ｂ
、 Ｎ ： ８．２７実測値： Ｃ： ５３．２６ 、
Ｈ： ４．ｄ３． Ｎ ： ８．２３実施例７゜ ８゛−クロロ−２゛、３−ジヒドロスピロ〔ピロリジン
−３，６゛−ピロロ［１、２，３−ｄｅｌ ［１、４］
ベンズオキサジン）−２，５，５′−（６’Ｈ）−トリ
オン実施例６の化合物１．６９ｙ （０，００５モル）
を２５ｄのエタノールに懸濁し、室温撹拌下、０．５Ｎ
水酸化ナトリウム１２ｒＩｉ！（０，００６モル）を滴
下した。原料完溶後ざらに２０分撹拌し、冷水２５０
ｄに投じた。６Ｎ塩酸で酸性とし析出結晶を戸数、水洗
、乾燥した。無色粉末１．２９ｇ（８８，２％）を得た
。
ｆａ（％） ： Ｃ１５Ｈ２Ｓ ＣＩ Ｎ２０５ ト
シＴ計算値： Ｃ： ５３．１８ 、 Ｈ： ４．４Ｂ
、 Ｎ ： ８．２７実測値： Ｃ： ５３．２６ 、
Ｈ： ４．ｄ３． Ｎ ： ８．２３実施例７゜ ８゛−クロロ−２゛、３−ジヒドロスピロ〔ピロリジン
−３，６゛−ピロロ［１、２，３−ｄｅｌ ［１、４］
ベンズオキサジン）−２，５，５′−（６’Ｈ）−トリ
オン実施例６の化合物１．６９ｙ （０，００５モル）
を２５ｄのエタノールに懸濁し、室温撹拌下、０．５Ｎ
水酸化ナトリウム１２ｒＩｉ！（０，００６モル）を滴
下した。原料完溶後ざらに２０分撹拌し、冷水２５０
ｄに投じた。６Ｎ塩酸で酸性とし析出結晶を戸数、水洗
、乾燥した。無色粉末１．２９ｇ（８８，２％）を得た
。
融点２６６、５〜２６８℃
元素分析値（％） ： Ｃ１３Ｈ９ＣｌＮｚ Ｏａと
して計算値： Ｃ： ５３．３４ 、 Ｈ： ３．１０
． Ｎ ： ９．５７実測値： Ｃ：５３．３１ 、
Ｈ：３．１８． Ｎ ：９．４９ざらに全量を酢酸から
再結晶して、無色プリズム晶０．９０９（６１，５％）
を得た。
して計算値： Ｃ： ５３．３４ 、 Ｈ： ３．１０
． Ｎ ： ９．５７実測値： Ｃ：５３．３１ 、
Ｈ：３．１８． Ｎ ：９．４９ざらに全量を酢酸から
再結晶して、無色プリズム晶０．９０９（６１，５％）
を得た。
融点２６８〜２６９℃
元素分析値（％） ： Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ！Ｎｚ ０４
として計算値： Ｃ：５３．３４ 、 Ｈ：３．１０．
Ｎ ：９．５７実測値： Ｃ：５３．３４ 、 Ｈ：
３．１０． Ｎ ：９．４８元素分析値で示されるよう
に、この方法によると粗結晶でもほとんど不純物を含ま
ない。
として計算値： Ｃ：５３．３４ 、 Ｈ：３．１０．
Ｎ ：９．５７実測値： Ｃ：５３．３４ 、 Ｈ：
３．１０． Ｎ ：９．４８元素分析値で示されるよう
に、この方法によると粗結晶でもほとんど不純物を含ま
ない。
水晶は、実施例５の化合物および従来法により得られる
ものと全ての点で一致した。
ものと全ての点で一致した。
手続補正四輸発）
昭和６２年７月２２日
特許庁長官 ／Ｊ＞月１手５夫 殿
補正の内容
Ａ、願書の前記以外の発明者の欄のうち下記事項を訂正
する。
する。
願書第２枚目の発明者藤森静芳の住所
においてその府県基として
「埼玉系」とあるを「栃木系」と訂正。
Ｂ、特許請求の範囲の欄を別紙の如く訂正する。
Ｃ０明細書の発明の詳細な説明の欄のうち下記事項を訂
正する。
正する。
（１）明細書筒１４頁１０行目に
「・・・・・・・・が出来ない。」と必るを「・・・・
・・・・は困難である。」と訂正。
・・・・は困難である。」と訂正。
（２）明細書箱２３頁８〜１０行目に
「また、・・・・・・・・特徴である。」とあるを「ま
た、一般式［ＶＩ］の化合物から次のように温和な条件
により一般式［工］の化合物の製造を行なうことができ
るのも本発明のもう一つの特徴である。」と訂正。
た、一般式［ＶＩ］の化合物から次のように温和な条件
により一般式［工］の化合物の製造を行なうことができ
るのも本発明のもう一つの特徴である。」と訂正。
（３）明細書筒３１頁１５〜１７行目および第３３頁１
４〜１６行目に ［８−クロロ−２’、３’−・・・・・・・・−トリオ
ン」と必るを夫々 ［８°−クロロ−２“、３゛−ジヒドロスピロ［ピロリ
ジン−３，６’ （５’Ｈ）−ピロロ［１、２，３−ｄ
ｅｌ ［１。
４〜１６行目に ［８−クロロ−２’、３’−・・・・・・・・−トリオ
ン」と必るを夫々 ［８°−クロロ−２“、３゛−ジヒドロスピロ［ピロリ
ジン−３，６’ （５’Ｈ）−ピロロ［１、２，３−ｄ
ｅｌ ［１。
４１ベンズオキサジン］ −２，５，５“−トリオン」
と訂正。
と訂正。
特許請求の範囲
（１）一般式［Ｉ］
（式中、ＸｌおよびＸ２は同一または異なってそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子または
硫黄原子を表わし、Ｒ１，Ｒ２ｅ ＲｓおよびＲ４はそ
れぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす
か、あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒に
なってベンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合
されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造するに
あたり、下記一般式［ＶＩ］で表わされる化合物 Ｈ２ＣＮ （式中、Ｒａは低級アルキル基を表わし、Ｘｌ。
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子または
硫黄原子を表わし、Ｒ１，Ｒ２ｅ ＲｓおよびＲ４はそ
れぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わす
か、あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒に
なってベンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合
されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造するに
あたり、下記一般式［ＶＩ］で表わされる化合物 Ｈ２ＣＮ （式中、Ｒａは低級アルキル基を表わし、Ｘｌ。
Ｘ２ 、 Ｙ、 Ｒ１，Ｒ１，Ｒ３およびＲ４は前記と
同じ） 。
同じ） 。
を酸の存在下に加熱することを特徴とするスピロピロリ
ジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。
ジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。
（２）一般式［Ｉ］
（式中、×１および×２は同一または異なってそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子または
硫黄原子を表わし、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれ
ぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わすか
、あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒にな
ってベンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合さ
れたピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造するにあ
たり、下記一般式ＣＩＩ］で宍わされる化合物 ■ （式中、Ｘ＋ 、 Ｘｚ 、 Ｙ、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ１
およびＲ４は前記と同じ）とケトマロン酸ジエステルま
たはその水和物との反応によって得られる下記−般式［
Ｉ［Ｉ］で表わされる化合物 （式中Ｒａは低級アルキル基を表わし、Ｘｌ。
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子または
硫黄原子を表わし、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４はそれ
ぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を表わすか
、あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒にな
ってベンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合さ
れたピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造するにあ
たり、下記一般式ＣＩＩ］で宍わされる化合物 ■ （式中、Ｘ＋ 、 Ｘｚ 、 Ｙ、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ１
およびＲ４は前記と同じ）とケトマロン酸ジエステルま
たはその水和物との反応によって得られる下記−般式［
Ｉ［Ｉ］で表わされる化合物 （式中Ｒａは低級アルキル基を表わし、Ｘｌ。
Ｘ２ 、 Ｙ、 Ｒ１，Ｒ２，ＰｓおよびＲ４は前記と
同じ）をハロゲン化することによって、下記一般式［１
ｖ］で表わされる化合物 ＞（ａ （式中、Ｘａはハロゲン原子を表わし、Ｒａ。
同じ）をハロゲン化することによって、下記一般式［１
ｖ］で表わされる化合物 ＞（ａ （式中、Ｘａはハロゲン原子を表わし、Ｒａ。
Ｘ＋ 、Ｘ２ 、Ｙ、Ｒ，Ｒ２，Ｒ３＃よびＲ４は前記
ト同じ）を得、ついでこれを還元的に脱ハロゲン化する
ことによって得られる下記一般式［Ｖ］で表わされる化
合物 （式中、Ｒａ、 Ｘｌ 、 Ｘ２ 、 Ｙ、 Ｒｔ、
Ｒ２，Ｒ１およびＲ４は前記と同じ）に、塩基の存在下
にモノ八日、ゲノアセトニトリルと反応させて得られる
下記−数式［ＶＩ］で表わされる化合物（式中、Ｒａ、
Ｘ＋ 、 Ｘｌ 、 Ｙ、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３および
Ｒ４は前記と同じ）を酸の存在下に加熱することを特徴
とする特許請求の範囲第１項記載のスピロピロリジン−
２，５−ジオン誘導体の製造方法。
ト同じ）を得、ついでこれを還元的に脱ハロゲン化する
ことによって得られる下記一般式［Ｖ］で表わされる化
合物 （式中、Ｒａ、 Ｘｌ 、 Ｘ２ 、 Ｙ、 Ｒｔ、
Ｒ２，Ｒ１およびＲ４は前記と同じ）に、塩基の存在下
にモノ八日、ゲノアセトニトリルと反応させて得られる
下記−数式［ＶＩ］で表わされる化合物（式中、Ｒａ、
Ｘ＋ 、 Ｘｌ 、 Ｙ、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３および
Ｒ４は前記と同じ）を酸の存在下に加熱することを特徴
とする特許請求の範囲第１項記載のスピロピロリジン−
２，５−ジオン誘導体の製造方法。
（３）一般式［Ｉ］
（式中、ＸｌおよびＸｌは同一または異なってそれぞれ
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基２Ｍ素原子または
硫黄原子を表わし、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３および＆はそれぞ
れ独立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、
あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒になっ
てベンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合され
たピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造するにあた
り、下記一般式［Ｖｌ ］で表わされる化合物 ＣＨ２Ｃ０Ｎ！−１２ （式中、Ｒａは低級アルキル基を表わし、Ｘｌ。
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基２Ｍ素原子または
硫黄原子を表わし、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３および＆はそれぞ
れ独立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、
あるいはそれらが隣接している環炭素原子と一緒になっ
てベンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合され
たピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造するにあた
り、下記一般式［Ｖｌ ］で表わされる化合物 ＣＨ２Ｃ０Ｎ！−１２ （式中、Ｒａは低級アルキル基を表わし、Ｘｌ。
Ｘｌ 、 Ｙ、 Ｒｔ、 Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は前記
と同じ）を塩基で処理することを特徴とするスピロピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。
と同じ）を塩基で処理することを特徴とするスピロピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。
（４）一般式
（式中Ｘ１およびＸｌは同一または異なってそれぞれ水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子または硫
黄原子を表わし、Ｒ１゜＆、Ｒ？および＆はそれぞれ独
立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、ある
いはそれらが隣接している環炭素原子と一緒になってベ
ンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合されたピ
ロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造するにあたり、
下記一般式［ＶＩ］で表わされる化合物 （式中、Ｒａは低級アルキル基を表わし、Ｘｌ。
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アル
コキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子または硫
黄原子を表わし、Ｒ１゜＆、Ｒ？および＆はそれぞれ独
立して水素原子または低級アルキル基を表わすか、ある
いはそれらが隣接している環炭素原子と一緒になってベ
ンゼン環を形成する）で表わされるスピロ結合されたピ
ロリジン−２，５−ジオン誘導体を製造するにあたり、
下記一般式［ＶＩ］で表わされる化合物 （式中、Ｒａは低級アルキル基を表わし、Ｘｌ。
Ｘｌ 、 Ｙ、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ１およびＲ４は前記と
同じ）を水和することによって得られる下記一般式［Ｖ
［］で表わされる化合物 （式中、Ｒａ、 Ｘｉ 、 Ｘ２ 、 Ｙ、 Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）を塩基で処理するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第３項記載のスピロピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。
同じ）を水和することによって得られる下記一般式［Ｖ
［］で表わされる化合物 （式中、Ｒａ、 Ｘｉ 、 Ｘ２ 、 Ｙ、 Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ３およびＲ４は前記と同じ）を塩基で処理するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第３項記載のスピロピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。
手続補正書（自発）
１、事件の表示
昭和６１年 特許願 第１６１７８９号２、発明の名称
スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法３
、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４、代理人 住 所 東京都千代田区神田北乗物町１６番地〒１
０１ 英ビル３階 ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容
、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４、代理人 住 所 東京都千代田区神田北乗物町１６番地〒１
０１ 英ビル３階 ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容
Claims (4)
- （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は同一または異なつてそれ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３および
Ｒ＿４はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル
基を表わすか、あるいはそれらが隣接している環炭素原
子と一緒になってベンゼン環を形成する）で表わされる
スピロ結合されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体を
製造するにあたり、下記一般式［VI］で表わされる化合
物 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒａは低級アルキル基を表わし、Ｘ＿１、Ｘ＿
２、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記と
同じ）を酸の存在下に加熱することを特徴とするスピロ
ピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。 - （２）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は同一または異なってそれ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３および
Ｒ＿４はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル
基を表わすか、あるいはそれらか隣接している環炭素原
子と一緒になってベンゼン環を形成する）で表わされる
スピロ結合されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体を
製造するにあたり、下記一般式［II］で表わされる化合
物 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ （式中、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３
およびＲ＿４は前記と同じ）で表わされる化合物とケト
マロン酸ジエステルまたはその水和物との反応によって
得られる下記一般式［III］で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ （式中Ｒａは低級アルキル基を表わし、Ｘ＿１、Ｘ＿２
、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記と同
じ）をハロゲン化することによって、下記一般式［IV］
で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ （式中、Ｘａはハロゲン原子を表わし、Ｒａ、Ｘ＿１、
Ｘ＿２、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前
記と同じ）を得、ついでこれを還元的に脱ハロゲン化す
ることによつて得られる下記一般式［Ｖ］で表わされる
化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ （式中、Ｒａ、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、
Ｒ＿３およびＲ＿４は前記と同じ）に、塩基の存在下に
モノハロゲノアセトニトリルと反応させて得られる下記
一般式［VI］で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］ （式中、Ｒａ、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、
Ｒ＿３およびＲ＿４は前記と同じ）を酸の存在下に加熱
することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のスピ
ロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。 - （３）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１およびＸ＿２は同一または異なってそれ
ぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低
級アルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子ま
たは硫黄原子を表わし、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３および
Ｒ＿４はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル
基を表わすか、あるいはそれらが隣接している環炭素原
子と一緒になってベンゼン環を形成する）で表わされる
スピロ結合されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体を
製造するにあたり、下記一般式［VII］で表わされる化
合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［VII］ （式中、Ｒａは低級アルキル基を表わし、Ｘ＿１、Ｘ＿
２、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記と
同じ）を塩基で処理することを特徴とするスピロピロリ
ジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。 - （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中Ｘ＿１およびＸ＿２は同一または異なってそれぞ
れ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を表わし、Ｙはメチレン基、酸素原子また
は硫黄原子を表わし、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ
＿４はそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基
を表わすか、あるいはそれらが隣接している環炭素原子
と一緒になつてベンゼン環を形成する）で表わされるス
ピロ結合されたピロリジン−２，５−ジオン誘導体を製
造するにあたり、下記一般式［VI］で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］ （式中、Ｒａは低級アルキル基を表わし、Ｘ＿１、Ｘ＿
２、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は前記と
同じ）を水和することによつて得られる下記一般式［V
II］で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼［VII］ （式中、Ｒａ、Ｘ＿１、Ｘ＿２、Ｙ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、
Ｒ＿３およびＲ＿４は前記と同じ）を塩基で処理するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第３項記載のスピロピロ
リジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61161789A JPS6317885A (ja) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法 |
| AU75349/87A AU596851B2 (en) | 1986-07-11 | 1987-07-08 | The process for the manufacture of spiro-linked pyrrolidine-2,5-diones |
| CA000541568A CA1261326A (en) | 1986-07-11 | 1987-07-08 | Process for the manufacture of spiro-linked pyrrolidine-2,5 diones |
| EP87109949A EP0254149A3 (en) | 1986-07-11 | 1987-07-09 | The process for the manufacture of spiro-linked pyrrolidine-2,5-diones |
| KR1019870007420A KR880001655A (ko) | 1986-07-11 | 1987-07-10 | 스피로-결합된 피롤리딘-2,5-디온의 제조방법 |
| PT85310A PT85310B (pt) | 1986-07-11 | 1987-07-10 | Processo para a preparacao de pirrolidino-2,5-dionas com ligacao espiro e de compostos intermediarios |
| HU873170A HU197012B (en) | 1986-07-11 | 1987-07-10 | Process for producing spirobonded pyrrolidine-2,5-diones |
| DK358887A DK358887A (da) | 1986-07-11 | 1987-07-10 | Fremgangsmaade til fremstilling af spiro-bundne pyrrolidin-2,5-dioner |
| US07/072,004 US4749789A (en) | 1986-07-11 | 1987-07-10 | Process for the manufacture of spiro-linked pyrrolidine 2,5-diones |
| CN87104819A CN1021332C (zh) | 1986-07-11 | 1987-07-11 | 制备螺环-连接的吡咯烷-2，5-二酮类的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61161789A JPS6317885A (ja) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6317885A true JPS6317885A (ja) | 1988-01-25 |
Family
ID=15741937
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61161789A Pending JPS6317885A (ja) | 1986-07-11 | 1986-07-11 | スピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体の製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4749789A (ja) |
| EP (1) | EP0254149A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6317885A (ja) |
| KR (1) | KR880001655A (ja) |
| CN (1) | CN1021332C (ja) |
| AU (1) | AU596851B2 (ja) |
| CA (1) | CA1261326A (ja) |
| DK (1) | DK358887A (ja) |
| HU (1) | HU197012B (ja) |
| PT (1) | PT85310B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1989008654A1 (en) * | 1988-03-11 | 1989-09-21 | Pfizer Inc. | Pyrroloquinoline and pyrrolophenothiazine carboxamides and related compounds |
| US5403839A (en) * | 1988-03-11 | 1995-04-04 | Pfizer Inc | Pyrrolophenothiazine carboxamides |
| ATE154356T1 (de) * | 1991-05-22 | 1997-06-15 | American Home Prod | Prozess und zwischenprodukte bei der darstellung von isoquinolinderivaten |
| CN102627650B (zh) * | 2012-03-08 | 2015-07-08 | 徐州师范大学 | 手性四氢吡咯-3,2′-氧化吲哚螺环化合物及其合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0065393B1 (en) * | 1981-05-12 | 1984-12-27 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyrrole derivatives |
| JPS60142984A (ja) * | 1983-12-28 | 1985-07-29 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規なスピロピロリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製造法 |
| GB8415635D0 (en) * | 1984-06-19 | 1984-07-25 | Ici Plc | Cyclic amides |
| JPS61233684A (ja) * | 1985-03-29 | 1986-10-17 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規なスピロイミダゾリジン−２，５−ジオン誘導体およびその製法 |
-
1986
- 1986-07-11 JP JP61161789A patent/JPS6317885A/ja active Pending
-
1987
- 1987-07-08 CA CA000541568A patent/CA1261326A/en not_active Expired
- 1987-07-08 AU AU75349/87A patent/AU596851B2/en not_active Ceased
- 1987-07-09 EP EP87109949A patent/EP0254149A3/en not_active Ceased
- 1987-07-10 PT PT85310A patent/PT85310B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 DK DK358887A patent/DK358887A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-10 HU HU873170A patent/HU197012B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-10 US US07/072,004 patent/US4749789A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-10 KR KR1019870007420A patent/KR880001655A/ko not_active Ceased
- 1987-07-11 CN CN87104819A patent/CN1021332C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK358887A (da) | 1988-01-12 |
| PT85310B (pt) | 1990-03-08 |
| EP0254149A3 (en) | 1989-08-30 |
| HUT46325A (en) | 1988-10-28 |
| DK358887D0 (da) | 1987-07-10 |
| AU596851B2 (en) | 1990-05-17 |
| PT85310A (en) | 1987-08-01 |
| CN1021332C (zh) | 1993-06-23 |
| HU197012B (en) | 1989-02-28 |
| KR880001655A (ko) | 1988-04-25 |
| CN87104819A (zh) | 1988-02-03 |
| AU7534987A (en) | 1988-01-14 |
| US4749789A (en) | 1988-06-07 |
| EP0254149A2 (en) | 1988-01-27 |
| CA1261326A (en) | 1989-09-26 |
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