JPS63183582A - ５，８−ジヒドロ−８−エチル−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５，８−ジヒドロ−８−エチル−５オキソ−
２−（１−ピペラジニル）−ピリド〔２゜３−ｄ〕ピリ
ミジン−６−カルボン酸の新規な製造法に関する。

〔従来の技術〕

５．８−ジヒドロ−８−エチル−５−オキソ２−（１−
ピペラジニル）−ピリド（２，３−ｄ’）ピリミジン−
６−カルボン酸（以下ピメミド酸と称する）は既知の合
成抗菌剤であり、式％式％ 従来、ピメミド酸は、通常、式 ・Ｉ ２Ｈ５ （式中、Ｘはハロゲン原子、アルコキシまたはアルキル
チオ基を示す）で表わされる２−置換−５゜８−ジヒド
ロ−５−オキソ−ピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン−６
−カルボン“酸にピペラジンを反応させる方法（西ドイ
ツ特許出願公告第２３４１１４６号）により製造されて
いる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、上記のハロゲン誘導体またはアルキルチ
オ誘導体を使用する方法は、ハロゲン誘導体の高い反応
性およびアルキルチオ誘導体の不快な臭いのために工業
生産に適用する場合、種々の欠点を有する。また、式〔
２〕におけるＸがアルコキシ基である出発物質を用いた
場合には、ピペミド酸の収率が低いという欠点を有する
。

本発明者らは、上記の欠点に鑑み、鋭意検討の結果、容
易に入手することのできる２、５−ジオキソ−８−エチ
ル−１，２，５，８−テトラヒドロピリド（２，３−ｄ
）ピリミジン−６−カルボン酸からなるピペラジンおよ
びシリカ化剤と反応させることにより一段階でピメミド
酸を製造できることを知った。

Ｃ問題点を解決するための手段〕 本発明は、式 ％式％ で表わされる２、５−ジオキソ−８−、エチル−１゜２
．５．８−テトラヒドロピリド−（２，３＝−ｄ）ピリ
ミジン−６−カルボン酸に酸触媒の存在下ピペラジンお
よびシリル化剤を反応させることを特徴とするピペミド
酸の製造法である。

シリル化剤としては、ペニシリンＪセファロスポリンな
どの抗生物質化学、ペプチド化学などで通常用いられる
有機シリル化剤、例えばトリメチルクロロシラン、ヘキ
サメチルジシラザン、２゜２．４，４，６．６，８．８
−オクタメチルシクロテトラザンなどが挙げられるが、
ヘキサメチルシラザンが好ましい。

ピペラジンは、通常水和物の形で使用するのが好ましい
。

酸触媒としては、このタイプの反応またはエノール化反
応に通常用いられるものであって、例えばｐ−トルエン
スルホン酸、ピリジンとその塩、ルイス酸、ピリジン塩
酸塩などが挙げられる。

上記の反応は１００〜１８０℃で進行するが、好ましく
は１２０〜１４０°Ｃで６〜８時間反応させればよい。

反応液からピペミド酸を採取するには、先ず得られた副
生物であるシラノールまたはシロキサンを留去し、残渣
を１３０℃で約１０時間ピリジンで処理した後、溶媒を
留去し、そして結晶化することによりピペミド酸が得ら
れる。

ピペミド酸の出発物質〔３〕からの収率は極めて高く、
理論的には１００％にも達する。

本発明による反応は、次の反応順序に従って、ジシリル
誘導体〔３ａ〕を通して行われるが、化合物〔３ａ〕は
単離されない。

ピペラジン 化合物〔３〕 シリル化剤 ピペミド酸〔１〕 出発物質として用いられる化合物〔３〕は弐〔４〕の４
−アミノ−２−オキソ−３Ｈ−ピリミジンとジエチル　
エトキシメチレン　マロネートとの反応により式〔５〕
のＮ−（２−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−４−イル）ア
ミノメチレン　マロネートを得、該化合物〔５〕を有機
溶媒巾約２００℃で加熱することにより環化して式〔６
〕の２．５−ジオキソ−１，２，５，８−テトラヒドロ
ピリドＣ２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸エチ
ルエステルを得、該化合物〔６〕をヨウ化エチルでエチ
ル化して式〔７〕の２．５−ジオキソ−８−エチル−１
，２，５，’、８−テトラヒドロピリド（２，、、、３
−、ｃｌ　）ピリミ、ジンー６−カルボン酸エチルエス
テルを得、次いで該化合物〔７〕を水酸化アルカリでけ
ん化する方法に従って製造される。

（４）　　　　　　　　　　　　、（，５）２Ｈ５ 化合物〔３〕 〔発明の効果〕 かくして得られた出発物質〔３〕は、反応性の高か過ぎ
るハロゲン誘導体やアルキルチ第１体を使用することな
く、非常に簡潔な反応形式で得られ、しかも各工程にお
ける収率は高収率で得られるので、一連の反応順序によ
る本発明のピペミド酸の製造法は、工業的に優れた方法
であると言えるのである。

〔実施例〕

次に、参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、これにより本発明を限定するものではない。

なお、本実施例においては、化合物〔３〕は２位におい
てケトン型に基いて命名するが、次の通りエノール型と
互換異性体として表示される。

Ｃ２Ｈ５−、Ｃ２Ｈ３ Ｃ参考例〕 ａ）ジエチル　Ｎ−（２−オキソ−３Ｈ−ピリピリン−
４−イル）アミノメチル　マロネート ４−アミノ−２−オキソ−３Ｈ−ピリミジン９゜５ｇと
ジエチル　エトキシメチレン　マロネート２４．５ｇを
攪拌下１１０〜１２０°Ｃで３５分間加熱した。反応後
、反応液を室温（２，ｏ〜２５’ｃ）まで冷却した。得
られた生成物をエタノールで固化し、結晶化して目的の
生成物を得た。

収率８９％、融点；１００〜１０１℃。

ｂ）２．５−ジオキソ−１’、２．５．８−テトラヒド
ロピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エ
チルエステル ジフェニルエーテル１２０ｇを２００℃に加熱し、これ
にジエチル　Ｎ−（２−オキソ−３Ｈ−ピリミジン−４
−イル）アミノメチレン　マロネ−）２２．５ｇを加え
、３０分間還流した。反応液を室温まで冷却し、ｎ−ヘ
キサン６５　Ｑｍｆを加えた。得られた結晶性生成物を
濾取し、エタノールから結晶化して目的の化合物を得た
。

収率８７％、融点；２６０〜２６３°Ｃ０ｃ）２．５−
ジオキソ−８−エチル−１，２゜５．８−テトラヒドロ
ピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸エチ
ルエステル ２．５〜ジオキソ−１，２，５，８−テトラヒドロピリ
ド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸エチルエ
ステル１９ｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９５ｍ１
に？容かし、これにヨウ化エチル５１ｇと２５％炭酸カ
リウム水溶液８０ｍ１ｌを加え、１００〜１１０°Ｃで
１時間加熱した。反応液を濃縮し、残渣をメチレンクロ
ライド２３０ｍ１で抽出した。抽出液を減圧濃縮し、残
渣をエタノールから結晶化して目的の生成物を得た。

収率９４％、融点；１７２〜１７５°Ｃ０ｄ）２．５−
ジオキソ−８−エチル−１，２゜５．８−テトラヒドロ
ピリド（２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸 ２、−５−ジオキソ−８２エチル−１，２，５゜８−テ
トラヒドロピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カル
ボン酸エチルエステル９．６ｇに５％水酸化ナトリウム
水溶液２００ｍ１ｌを加え、９５℃で１０分間加熱した
。反応液を冷却し、酢酸で酸性化した。得られた結晶性
生成物を濾取し、エタノールから結晶化して目的の化合
物を得た。

収率９８％、融点；２８７〜２９０℃。

〔実施例〕

ピペミド酸の製造 ２．５−ジオキソ−８−１，２，５，８−テトラヒドロ
ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸１６
．’２ｇ、ピペラジン・６水和物１８．４ｇ、ｐ−）ル
エンスルホン酸・１水和物１゜５ｇおよびヘキサメチル
ジシラザン２１．５ｍｊ２の混和物を１３０℃で８時間
加熱すると共に、生成したベキサメチルジシロキサンを
同時に点滴した。反応液にピリジン２０ｍｌを加え、１
３０℃で１０時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、残渣
をイソプロパツールで結晶化してピペミド酸１９゜２ｇ
を得た。

融点；２５６〜２５８℃（分解）。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２，５−ジオキソ−８−エチル−１，２，
   ５，８−テトラヒドロピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン
   −６−カルボン酸に酸触媒の存在下ピペラジンおよびシ
   リカ剤を反応させることを特徴とする式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる５，８−ジヒドロ−８−エチル−５オキソ
   −２−（１−ピペラジニル）−ピリド〔２，３−ｄ〕ピ
   リミジン−６−カルボン酸の製造法。
2. （２）ピペラジンがその水和物である特許請求の範囲第
   １項記載の製造法。
3. （３）シリル化剤がヘキサメチルジシラザンである特許
   請求の範囲第１項記載の製造法。
4. （４）酸触媒がｐ−トルエンスルホン酸である特許請求
   の範囲第１項記載の製造法。
5. （５）ｐ−トルエンスルホン酸がその１水和物である特
   許請求の範囲第４項記載の製造法。
6. （６）反応を１２０〜１４０℃の温度で行う特許請求の
   範囲第１項ないし第５項のいずれかに記載の製造法。