JPS63190878A - レチン酸活性を有するエチニル複素環酸 - Google Patents

レチン酸活性を有するエチニル複素環酸

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JPS63190878A JP62336783A JP33678387A JPS63190878A JP S63190878 A JPS63190878 A JP S63190878A JP 62336783 A JP62336783 A JP 62336783A JP 33678387 A JP33678387 A JP 33678387A JP S63190878 A JPS63190878 A JP S63190878A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、レチノイド（ｒｅｔ　１ｎｏｉｄ）様活性を
有する新規化合物に関する。とりわけ、本発明は、レチ
ン酸の酸含有末端基の内の３個のオレフィン単位がエチ
ニル複素環含有基で置換されている化合物に関する。レ
チン酸構造にこのような修飾を行っても、レチノイド酸
様活性が保持されることがわかった。
［従来技術］ 日本国特許５６−１２３９０３号に記載の線虫駆除化合
物は、２−（２−（（１，１−ジメチル）−ジメチルフ
リル）オキシ）エチル−α−（４−（２゜６．６−トリ
メチル−ｌ−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブテン
−■−イニル）−１−シクロペンテン−１−メタノール
の構造を有する。この化合物は、本発明化合物の１−（
２’、６°、６’−トリメチルシクロヘキサ−１゛−エ
ニル）−ブタ−１−エン−３−イン部分を有する。しか
し、該特許に記載の化合物と本発明化合物とは、前記フ
ラグメントが同じであるに過ぎない。前記化合物は、本
発明において本質的ではない。
［発明の構成コ 本発明は、式： ［式中、Ａは、ピリジル、フリル、チェニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニルまたはピラジニル、ｎは０〜５、 Ｂは、水素、−ＣＯＯＨまたはそのエステル、アミドも
しくは薬学的に許容し得るその塩、−ＣＨＯまたはその
アセタール誘導体、−ＣＨ２ＯＨｔたはそのエーテルも
しくはアシルエステル誘導体、または−〇ＯＲ，（Ｒ１
は−（ＣＨｔ）ｎ　ＣＨｓ、ｎは前記と同意義である。
）またはそのケタール誘導体を表す。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩に関
する。
第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアクネ
、フリエ−病、乾癖、魚鱗癖、湿疹、アトピー性皮膚炎
および上皮癌の治療のための化合物（Ｉ）の用途に関す
る。化合物（１）は、関節炎疾患および他の免疫性疾患
（例えば紅斑性狼癒）の治療、創傷治癒の促進、並びに
眼乾燥症候群（ｄｒｙｅｙｅ　　ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の
治療にも有用である。
本発明は、化合物（１）を薬学的に許容し得る佐剤と共
に含んで成る薬剤組成物にも関する。
他の態様においては、本発明は、化合物（１）の合成方
法であって、Ｐｄ（ＰＱ３）、［式中、Ｑはフェニルを
表す。］または同様の複合体の存在下に、式： で示される化合物を、式： Ｘ−Ａ　　（ＣＨｔ）ｎ　　Ｂ ［式中、Ｘはハロゲン、好ましくは１１Ａおよびｎは、
前記と同意義、 Ｂは、水素または保護された酸、アルコール、アルデヒ
ドもしくはケトンを表す。］ で示される化合物と反応させ；または 式２ １式中、ｎはＯ〜４、Ａは前記と同意義である。］で示
される化合物を同族体化し；または式ＣＩ）で示される
酸を塩に変換し：または式（ｒ）で示される酸をエステ
ルに変換し；または式（ｒ）で示される酸をアミドに変
換し；または式（Ｉ）で示される酸をアルコールまたは
アルデヒドに還元し：または 式（１）で示されるアルコールをエーテルまたはエステ
ルに変換し：または 式（Ｉ）で示されるアルコールをアルデヒドに酸化し；
または 式（【）で示されるアルデヒドをアセタールに変換し：
または 式（１）で示されるケトンをケタールに変換することを
含んで成る方法に関する。
本発明においてエステルとは、有機化学における古典的
なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する
。有機および無機のエステルが含まれる。Ｂが一〇〇〇
Ｈの場合、エステルとは、この基をアルコールまたはチ
オアルコールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂ
が−ＣＨｔＯＨである化合物からエステルが誘導される
場合は、エステルとは、エステル生成可能な有機酸、例
えばリンおよび硫黄を含有する酸を用いて誘導される化
合物、または−〇）（，０ＣＯＲ（Ｒは置換または非置
換脂肪族、芳香族、複素環または指環弐基である）で示
される基を有する化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素原子数１０またはそれ以下の
飽和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素原子数５〜
１０の環式または飽和指環式アルコールおよび酸から誘
導される。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキ
ル基を有する酸およびアルコールから誘導される。「低
級アルキル」とは、炭素原子数１〜６のアルキル基を意
味する。
フェニルまたは低級アルキルフェニルエステルも好まし
い。
アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。ア
ミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ
−およびノー置換アミドが含まれる。好ましいアミドは
、炭素原子数１０もしくはそれ以下の飽和脂肪族基また
は炭素原子数５〜１０の環状もしくは飽和脂環式基から
誘導されるモノ−およびジー置換アミドである。特に好
ましいアミドは、置換および非置換低級アルキルアミン
から構成される装置換および非置換フェニルまたは低級
アルキルフェニルアミンから誘導されるモノ−およびジ
ー置換アミドも好ましい。非置換アミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、式：　　−ＯＫ［式中、
Ｋは、（−ｏ　Ｒ）ｔを表す（Ｒは低級アルキルを表す
。）か、または−ＯＲ，０−（Ｒ，は炭素原子数２〜５
の直鎖または分枝状の低級アルキレンを表す）を表す。
コ で示される基を有する。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例え
ば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合物
に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、粗化
合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対し
て有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
薬学的に許容し得る塩は、有機または無機の酸または塩
基から誘導し得る。塩は、−価または多価イオンから生
成し得る。特に好ましいものは、ナトリウム、カリウム
、カルシウムおよびマグネシウムのような無機イオンで
ある。有機塩は、アミン、特にアンモニウム塩、例えば
モノ−、ジーおよびトリーアルキルアミンまたはエタノ
ールアミンから得られる。カフェイン、トロメタミンな
どの分子から塩を生成することもできる。
本発明の好ましい化合物においては、エチニル鎖および
基Ｂがピリジン環上の２位および５位にコチン酸の場合
は６位および３位に対応）に存在しているか、またはチ
オフェン環上の５位および２位に存在しており、ｎは０
、ｌまたは２であり、Ｂは一〇〇〇）Ｉ、そのアルカリ
金属塩もしくは有機アミン塩、または低級アルキルエス
テル、または−ＣＨ２ＯＨおよびその低級アルキルエス
テルである。次の化合物が好ましい： エチル６−［４’−（２’−トリメチルシクロヘキサ−
１″−エニル）−ブタ−３°−エン−１°−イニル］ニ
コチノエート：６−［４° −（２″，６″，６°−トリメチルシクロヘキサービー
エニル）−ブタ−３゛−エン−１゛−イニル］ニコチン
酸； エチル５−［４°−（２’、６″，６”−トリメチルシ
クロヘキ＋−１″−エニル）−ブタ−３°−エン−１゛
−イニルコチオフェン−２−カルボキシレート：および ５−［４’−（２″，６″，６“−トリメチルシクロヘ
キサービーエニル）−ブタ−３′−エン−１゛−イニル
コチオフェン−２−カルボン酸。
本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、投
与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し
得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与す
ることが好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよう
な場合には、経口投与を行ってもよい。
局所治療には、通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル
、軟膏などを使用し得る。このような局所投与用の製剤
は、薬剤の分野における文献、例えば、レミントンズ・
ファーマシューティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ’　ｓ　　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳ　ｃｉ
ｅｎｃｅ）、第１７版、マツグ・パブリッシング社（Ｍ
ａｃｋ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）
に記載されている。本発明の化合物を局所投与するには
、粉末またはスプレー（とりわけエアロゾル形のスプレ
ー）として投与することもできる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬
、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤または
エリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与を
行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液または
懸濁液に製造する。
車側の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤
の形に調製することが有用である場合もある。
治療する皮膚を乾燥するため、遮光のため、皮肩痛を他
の手段で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の
緩和のためなどの副次的な目的で、前記のような局所投
与用製剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投与
することによって、レチン酸様化合物によって治療でき
ることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を行
うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本発
明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予防
的に使用し得る場合もある。
有効な治療または予防濃度は、症状によって様々であり
、治療しようとする症状の重さおよび治療に対する患者
の感受性によって異なる。従って、簡単な試験によって
、場合に応じて治療濃度を決定することが最もよい。
例えばアクネまた（よ同様の皮膚病の治療においては、
０．０１−１．０ｍｇ／ｍＱの濃度が、局所投与に有効
な濃度であると考えられる。全身的に投与する場合は、
０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重／日の量が有効であると考
えられる。
本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカル
ボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチン
酸活性測定法によって確認した。
レチン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴエ
ル７　（Ｖ　ｅｒｍａ）およびボウトウエル（Ｂｏｕｔ
ｗｅｌｌ）［カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒ
ｅ５ｅａｒｃｈ）、１９７７年、３７．２１９６〜２２
０１コによって最初に行なわれた。該文献には、ポリア
ミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（
ＯＤＣ）活性が高まると記載されている。別に、ポリア
ミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわかっ
ている。すなわち、ＯＤＣ活性を阻害すれば、細胞の過
剰増殖を調節することができる。
ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかってはいないが、
１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテ
ート（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかって
いる。レチン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害
する。実質的にカンサー・リサーチ（１６６２〜１６７
０，１９７５年）に記載の方法に従ったアヅセイにより
、本発明の化合物も、ＴＰＡによるＯＤＣ活性の誘導を
阻害することがわかった。
本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し
得る。本発明を説明するために、特定の化合物（１）の
製造に用いられている一連の工程を記載する。本明細書
に記載の条件はすべての化合物（１）に応用できるもの
であることを当業者は容易に認識するであろう。
化合物（１）は次のように合成した： アルデヒド、ケトンーーーーラアセタール、ケトン反応
式中、ハロ置換複素環エステルのハロゲンは、Ｂｒ、Ｃ
Ｑまたは！、好ましくはＢｒまたは！である。Ａ、Ｂお
よびｎは前記と同意義である。
通例、アセチレン基は、ケトンｌを、強塩基およびジア
ルキルクロロホスフェートで処理し、再度塩基で処理す
ることによって導入する。次いで、アセチレン基を重金
属塩（ＺｎＣ１２塩）に変換することによって、アセチ
レン基の芳香環への付加を可能にする。’１ｎｃＱ塩は
塩基性であるので、Ｂの基の酸性はできるだけ小さいも
のでなければならない。酸、アルコール、アルデヒドお
よびケトンへの変換は、所望の反応生成物に応じて行う
。更にアルキル鎖を延長する必要のある場合は、アルン
トーアインユテルト反応のような同族体化反応を行い得
る。
又 化合物ｌは、アルドリッチ・ケミカル社（Ａｌｄ−ｒｉ
ｃｈ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）から、
ベータ・イオノン（Ｂｅｔａ　−Ｉ　ｏｎｏｎｅ）の商
品名で市販されている。
ケトンの３重結合への変換は、リチウムジイソプロピル
アミド（Ｌ　Ｄ　Ａ）または同様の塩基によって、不活
性ガス雰囲気中で低温において行う。この反応は、エー
テル型溶媒（例えばジアルキルエーテル）または環状エ
ーテル（例えばテトラヒドロフラン、ビランなど）の中
で行う。
とりわけ、リチウムジイソプロピルアミドは、次のよう
にして生成するニジイソプロピルアミンを、テトラヒド
ロフランのような乾燥溶媒と混合し、次いでこれを不活
性ガス雰囲気中で−７０〜−５０°Ｃに冷却する。次い
で、適当な溶媒中の等モル量のアルキルリチウム化合物
、例えばｎ−ブチルリチウムを低温で加え、適当な時間
混合してリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）を得
る。
ケトンｌ（少なくとも１０モル％過剰）を反応溶媒に溶
解し、ＬＤＡ混合物の温度に冷却し、ＬＤＡ溶液に加え
る。短時間混合後、溶液を、約２０モル％過剰のジアル
キルクロロホスフェート、好ましくはジエチルクロロホ
スフェートで処理する。
次いで、反応溶液を徐々に室温に戻す。次いで、この溶
液を、別のリチウムジイソプロピルアミド溶液（不活性
ガス、好ましくはアルゴンの雰囲気中、低温、例えば−
７８℃で乾燥溶媒を用いて調製したもの）に加える。そ
の後、反応混合物を、再び室温まで暖め、長時間、好ま
しくは１０〜２０時間、最も好ましくは約１５時間撹拌
する。次いで、溶液を酸性化し、生成物を従来の方法で
回収する。
化合物３は、無水無酸素条件下に調製する。エーテル型
の乾燥溶媒、例えばジアルキルエーテルまたは環状エー
テル、例えばフランもしくはピラン、とりわけテトラヒ
ドロフランを溶媒として使用し得る。不活性ガス、例え
ばアルゴンまたは窒素の雰囲気中、化合物２の溶液を最
初に調製し、次いで強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム
（約１０モル％過剰）を加える。この反応は、−１０〜
＋ｌＯ℃、好ましくは約０℃の低温で開始する。反応混
合物を３０分間〜２時間撹拌し、次いで反応溶媒に溶解
した約１０モル％過剰の溶融塩化亜鉛で処理する。この
混合物を開始温度程度の温度で更に１〜３時間撹拌し、
次いで温度を１０〜４０分かけて室温に上昇させる。
ハロ置換複素環エステルは、対応する酸から調製し、ハ
ロゲンは、ＣＱｓ　ＢｒまたはＩである。このようなピ
リジル、フリル、チェニルおよびジアジニル酸は、市販
されているか、または文献に記載の方法により合成し得
る。エステル化は、塩化チオニルの存在下に適当なアル
コール溶液中で酸を還流するか、またはジシクロへキシ
ルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリノンの存在
下に酸およびアルコールを反応させて行う。エステルの
回収および精製は、既知の方法によって行う。
従来の他の方法を用いてエステル化を行ってもよい。
化合物４を合成するには、まずアルキルハロフラノエー
トまたは対応するチオフェン、ピリジンまたはジアジン
異性体のアルキルハロエステルを乾燥溶媒に溶解する。
このエステルは、化合物３の出発量にほぼ゛相当するモ
ル量で使用する。この溶液を、反応溶媒中のテトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（反応物質に対
して約５〜ｌＯモル％）の懸濁液に、約−１０〜＋ｌＯ
℃の温度で導入する。この混合物を、約１５分間撹拌す
る。この混合物に、化合物３（塩化亜鉛塩）の溶液を室
温程度の温度で加える。この溶液を、室温で、約１５〜
２５時間撹拌する。次いで、酸によって反応を停止し、
生成物を分離し、従来の方法で精製して化合物４を得る
。
化合物４をケン化し、得られた酸をアルントーアイシュ
テルト同族体化に付すことによって、ｎが１〜５の化合
物５を得ることができる。これらの酸を、次いで、ハロ
置換複素環酸のエステル化に用いた方法によって、式（
Ｉ）で示されるエステルに変換することができる。
アミドは、当業者既知の適当ないずれのアミド化方法で
生成してもよい。このような化合物を調製する一方法に
おいては、最初に酸クロリドを合成し、次いでこの化合
物を水酸化アンモニウムで処理する。例えば、エステル
を塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ（約１０モル％
過剰）エタノール溶液で、室温で約０．５時間処理する
。溶媒を除去し、残渣をエーテルのような有機溶媒に溶
解し、ジアルキルホルムアミドで処理し、次いで１０倍
過剰の塩化オキサリルで処理する。これらは、すべて約
−１０〜＋１０℃の低温で行う。得られた溶液を低温で
１〜４時間、好ましくは２時間撹拌する。溶媒除去によ
って得られた残渣を不活性溶媒、例えばベンゼンに溶解
し、約０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウムで処理する
。この混合物を低温で１〜４時間撹拌する。生成物を従
来の方法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手
段によって酸クロリドに変換し［ジエイ・マーチ（Ｊ　
、　Ｍａｒｃｈ）、「アドバンスト・オーガニック・ケ
ミストリー（Ａｄｖａｎｃｅｄ　　ＯｒｇａｎｉｃＣｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）」、第２版、マー）グロー−ヒル・ブ
ック社（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　　Ｂｏｏｋ　　Ｃｏ
ｍｐａｎｙ）］、次いで酸クロリドを水素化ホウ素ナト
リウムで還元する［マーチ、上掲書、１１２４頁］こと
によって得られる。また、低温において、エステルを水
素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。これらの
アルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当なハロ
ゲン化アルキルでアルキル化することによって対応する
エーテルが得られる［マーチ、上掲書、３５７頁コ。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中
のピリジニウムジクロメート［コレイ、イー・ジェイ（
Ｃｏｒｅｙ、　　Ｅ、　Ｊ、　）、シュミット、ジー（
Ｓｃｈｍｉｄｔ、　　Ｇ、　）、テトラヘドロン・レタ
ーズ（Ｔｅｔ、　Ｌｅｔｔ、　）、３９９．１９７９年
］または塩化メチレン中のジメチルスルホキシド／塩化
オキサリル［オムラ、ケイ（Ｏｍｕｒａ、　　Ｋ、　）
、スワーン、ディ（Ｓｗｅｒｎ、　　Ｄ、　）、テトラ
ヘドロン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７８年、
３４．１６５１コを用いて、対応する１級アルコールか
ら調製することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドをアルキルグリニヤール試
薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することによ
って調製し得る。
アセタールまたはケタールは、マーチ、上掲書、８１０
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。
Ｂが−ＣＨａである化合物は、ハロゲンが■である対応
するハロ置換化合物から得られる。このハロ複素環化合
物を、反応式に記載のようにエチニル塩化亜鉛と反応さ
せる。Ｂが−ＣＨｓであるハロ置換複素環化合物は、市
販されているか、または文献に記載の方法により調製し
得る。
以下の実施例は、本発明を説明するためのものであって
、本発明を制限するものではない。
［実施例〕 実施例１ ■−（２°、６°、６°−トリメチルシクロヘキサ−１
°−エニル）−ブタ−１−エン−３−イン乾燥テトラヒ
ドロフラン２００村中のジイソプロピルアミン１２．１
７ｇ（１２０，２７ｍｍｏＱ）の溶液を、アルゴン雰囲
気中、−７８℃に冷却し、ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブ
チルリチウム７５Ｊ１ρ（１２０ｍｍｏσ）をシリンジ
から滴加した。この混合物を約−７８℃で１時間撹拌し
、次いで乾燥テトラヒドロフラン２０ｘＱ中のβ−イオ
ノン（化合物ｌ）２１．９９ｇ（１１４，３５ｍｍｏＱ
）の冷（−７８°Ｃ）溶液をカニユーレから加えた。混
合物を約−７８℃で１時間撹拌し、ジエチルクロロホス
フェート２１．７３ｇ（１２５，９３ｍｍｏ１２）を滴
加し、２時間にわたって室温まで温度を上昇させた。次
いで、アルゴン雰囲気中で乾燥テトラヒドロフラン１５
０酎中のジイソプロピルアミン２６．５７ｇ（２６２゜
５７　ｍｍｏｆ２）の溶液とヘキサン中の１．６Ｍｎ−
ブチルリチウム１６４酎（２６２，４ｍｍｏｆ２）とを
−７８°Ｃで０．５時間撹拌することによって調製した
リチウムジイソプロピルアミドの溶液に、前記溶液をカ
ニユーレによって移した。混合物の温度を室温まで上昇
させ、１５時間撹拌し、３Ｎ−ＨＣ１２２５０ＲＩ２で
酸性とし、ペンタンで抽出した。有機抽出物をｌＮ−Ｈ
Ｃｌ２、水、飽和ＮａＨＣＯａおよび飽和ＮａＣＱで洗
い、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥した。生成物を濃縮し、球形
の装置（５０℃；　０．１ｍＩＩＨｇ）で蒸留して、無
色油状物として標記化合物を得た。
ＮＭＲ：　（ＣＤ　Ｃ（！ｓ）δ１．０（２０Ｈｓ、Ｓ
）、１゜４５（２Ｈ，ｍ）、１．６５（ＣＨ３、Ｓ）、
１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．８５（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　
〜３Ｈｚ）、５，３５（Ｉ　Ｈ，ｄｄＳＪ〜１　Ｇ　Ｈ
ｚ、　３　Ｈｚ）、６．６（ＩＨ。
ｄ、Ｊ　〜１６Ｈｚ） 実施例２ エチル６−クロロニコチノエート 塩化メチレン２００ｍ１２中の、６−り四ロニコチン酸
１５．７５ｇ（０，１ｍｏ１２）、エタノール６．９ｇ
（０、１５ｍｏｆ２）、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド２２．７ｇ（０，１１ｍｏ（）およびツメチルアミノ
ピリジン３．７ｇ（０，０３ｍｏ（１）の混合物を、２
時間加熱還流した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去し
、残渣をフラッシュクロマトグラフィーに付して、融点
の低い白色固体として標記化合物１６．７ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２ｓ）：　δ１．４４（３Ｈ，ｔ、Ｊ
〜６．２Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ１ｑ、　　Ｊ　〜４．
４Ｈｚ）、７．４４（ＩＨｌｄ、　　Ｊ〜８．１Ｈｚ）
、８．２７（ＩＨｌｄｄＳ　Ｊ〜８．１Ｈｚ、３Ｈｚ）
、９．０２（Ｉ　Ｈ，ｄ。
Ｊ〜３Ｈｚ）。
寒敷鯉ｌ エチル６−４４’−（２″，６″，６″−トリメチルン
クロ＾、キ”１−−１”−エニル）４ター３°−エン−
１°−イニル］ニコチノエート 用いる反応器を減圧下に炎熱乾燥し、すべての操作を無
酸素アルゴンまたは窒素雰囲気中に行った。乾燥テトラ
ヒドロフラン４ｍＱ中の、実施例Ｉにおいて合成した化
合物６２０．７ｍｇ（３，５６１４ｍｍｏ１２）の０℃
の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍｎ−ブチルリチウム２
　、２５　ｘ（ｌｃ３　、６　ｍｍｏＩ２）を加えた。
この混合物を０℃で１０分間お上、び室温で１０分間撹
拌し、０℃に冷却した。次いで、混合物に、乾燥テトラ
ヒドロフラン４１！ｅ中の溶融塩化層〈　　　　　　　
　　　鉛ｇ　００ｍｇ（３，６６８９ｍｌｌ１ｏＱ）の
溶液をカニユーレで加え、０℃で１時間および室温で１
０分間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン４ＪＩ＋２中
のエチル６−クロロニコチノエート６６４ｍｇ（３，５
７７４１１１１１１０１２）の溶液を、乾燥テトラヒド
ロフラン６１１ｅ中のテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム４３０ｍｇ（Ｑ　、３７２１ｍ１Ｉｌ
ｏ（２）の懸濁液にカニユーレで移し、１０分間撹拌し
た。次いで、混合物に、アルキニル塩化亜鉛化合物の溶
液をカニユーレで加え、得られた混合物を室温で６０時
間撹拌した。水１００１１２を加え、生成物をエーテル
３×１００ｊ！（２で抽出した。合したエーテル抽出物
を、飽和ＮａＣＱ溶液で洗い、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥
し、濃縮して褐色油状物を得た。この油状物を、フラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中酢酸
エチルｌＯ％）および高圧液体クロマトグラフィー（ウ
ォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）　６０００　；パーティシ
ル（Ｐａｒｔｉｓｉｌ）Ｍ−９１０１５０；ヘキサン中
酢酸エチル５％）により精製して、淡黄色油状物として
標記化合物を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）：　δ１．０６（２ＣＨｓ、Ｓ）
、１．４２（３Ｈ１ｔ、Ｊ　　〜　７Ｈｚ）、　　１．
４　６（２Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｍ）、１．７８
（ＣＨｓ、Ｓ）、２．０５（２ＨＳｍ）、４．４２（２
Ｈ，ｔＳＪ　〜７Ｈｚ）、５゜７５（ＩＨＳｄＳＪ−１
６，５Ｈｚ）、６．８９（ＩＨ。
ｄ、Ｊ　〜１６．５Ｈｚ）、７．４８（１）（、ｄ、　
Ｊ　〜７゜８Ｈ２）、８．２５（１）１．　ｄｄｌＪ　
〜７．８、〜２ｌ−１ｚ）、９．１５（ＩＨＳｄ、Ｊ　
〜２Ｈｚ）エチル６−クロロニコチノエートの代わりに
、適当なハロ置換複素環エステルを用いて、同様の方法
で以下の化合物を合成し得る： エチル２−［２−（４’−（２″，６″，６”−トリメ
チルシクロヘキサ−１−エニル）−ブタ−３″−エン−
１″−イニル）−５−ピリジニルコアセテート エチル３−［ｉ（４°−（２″，６″，６”−トリメチ
ルシクロヘキサービーエニル）−ブタ−３°−エン−ビ
ーイニル）−５−ピリジニルコプロピオネート エチル４−［２−（４’−（２″，６″，６”−トリメ
チルソクロヘキサービーエニル）−ブタ−３°−エンー
ｌ゛−イニル）−５−ピリジニルコブタノエート エチル５−Ｃ２−（４’−（２″，６″，６”−トリメ
チルシクロヘキサービーエニル）−ブタ−３°−エン−
１°−イニル）−５−ピリジニル］ペンタノエート。
実施例４ エチル５−ブロモ−２−フロエート 無水エタノール１００ｍＣ中の５−ブロモ−２＝フロン
酸８．４３ｇ（４４，１４ｍｍｏｆりの懸濁液に、撹拌
下、塩化チオニル４村を加えた。この混合物を、３時間
加熱還流し、室温で１８時間撹拌した。
溶媒を減圧除去し、残留油状物を水１００．ｄで処理し
、エーテル３ｘ７５ｉ（！で抽出した。エーテル抽出物
を合し、飽和Ｎ　ａＨＣＯ３および飽和ＮａＣＣ溶液で
洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣
を球形の装置（６０℃；　０　、４　ｍｍＨｇ）で蒸留
し、無色油状物として標記化合物９ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤ　ｃｘｔ）：　δ１．３５（３Ｈ１ｔ、　
Ｊ〜７Ｆｔｚ）、４．３７（２Ｈ，ｑ、Ｊ　〜７Ｈｚ）
、６．４５（ＩＨｌｄ、　Ｊ〜４Ｈｚ）、７．１（１１
−ｆ、ｄ、　Ｊ〜４Ｈｚ）。
実施例５ エチル５−ブロモチオフェン−２−カルボキンレート ５−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒドｌ　、０
９２ｇ（５，７１５７ｍｍｏＱ）に、シアン化ナトリウ
ム１．５０７ｇ（３０，７５ｍｍｏｌ）、エタノール６
０ｍ（！、酢酸６０２．５ｍｇ（１０，０４ｍｍｏρ）
および二酸化マンガンＩ　Ｏ，６２ｇ（１２２，１６ｍ
ｍｏＣ）を加えた。この混合物を、室温で２４時間撹拌
し、次いで、セライトで濾過し、残渣をエーテルで数回
洗った。合した濾液を６縮し、残渣を水に溶解し、エー
テル３ｘ７５＋Ｑで抽出した。エーテル抽出物を合し、
飽和ＮａＨＣＯ３および飽和ＮａＣＣ溶液で洗い、Ｍｇ
５Ｏ＋で乾燥し、減圧下に濃縮し、球形の装置（７０℃
；　０．１ｍｍＨｇ）で蒸留し、淡黄色油状物として標
記化合物を得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３）　：　δ１．３（３Ｈ，
ｔ、Ｊ〜７Ｈｚ）、４．３５（２ＨＳｔ１Ｊ〜７Ｈｚ）
、７．１２（ＩＨ１ｄＳＪ〜４Ｈ２）、７．６（Ｉ　Ｈ
ＳｄＳＪ　〜４Ｈｚ）。
実施例６ エチル５−［４°−（２“、６’、６”−トリメチルシ
クロヘキサービーエニル）−ブタ−３゛−エン−１゛−
イニルコー２−フロエート エチル５−［４’−（２″，６″，６”−トリメチルシ
クロへ一！サー１”−エニル）−ブタ−３゛−エン−１
°−イニルコチオフェン−２−カルボキシレート実施例
４で調製したエチル５−ブロモ−２−フロエートまたは
実施例５で調製したエチル５−プロモーチオフェン−２
−カルボキシレートを用いたこと以外は、実施例３に記
載の方法と同様にして、標記化合物を合成した。
フロエート− ＮＭｎ（ＣＤＣρ３）：　　δ１．１（６Ｈ，ｓ）、１
４３（３村％　　ｔＳ　　Ｊ　　〜　７．６Ｈｚ）、　
　１．５　２（２ＨＳ　　ｍ）、１．６５（２ト１．　
　　ｍ）、　　１．８１（３Ｈ，θ　）、　　２．１（
２１−１，ｍ）、４．４２（２Ｈ，、ｑ、Ｊ　〜７．６
Ｈｚ）、５゜７３（ＩＨＳｄ、Ｊ−１６，８Ｈｚ）、６
．６６（Ｉ　Ｈ。
ｄ、　　Ｊ〜３　、５　■−Ｔｚ）、６．８３（ＩＨｌ
ｄ、　　Ｊ〜１６゜８Ｈｚ）、７．２１（ＩＨｌｄ、　
　Ｊ〜３　、５　Ｈｚ）カルボキシレート： ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２３）：　δ１．０８（６Ｈ，ｓ）
、１゜３９（３Ｈ，ｔ、Ｊ　〜７．２Ｈｚ）、１．５０
（２Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．７９（３Ｈ
Ｓｓ）、２．０８（２Ｈ、ｍ）、　　４．３７（２Ｈ、
ｑ、　　　Ｊ　　〜　７．５Ｉ−（ｚ）、５．７２（Ｉ
　Ｈ，ｄ、　Ｊ−１６，５Ｈｚ）、６．７６（ｌ■（、
ｄ、　Ｊ−１６，５Ｈｚ）、７．１４（ＩＨｌｄ、　Ｊ
〜３．９Ｈｚ）、　７．６　７（Ｉ　　Ｈ，ｄＳ　Ｊ　
〜３　　、９　１−Ｔｚ）エチル５−ブロモチオフェン
−２−カルボキシレートおよびエチル５−ブロモ−２−
フロエートの代わりに、適当な複素環エステルを用いた
こと以外は、同様の方法で以下の化合物を合成した：エ
チル２−［５−（４“−（２″、６″，６“−トリメチ
ルシクロヘキサ−ビーイニル）−ブタ−３゛−エン−ビ
ーイニル）フラー２−イル］アセテートエチル３−　［
５−（４’−（２″，６”１６ｍ−トリメチルシクロヘ
キサービーエニル）−ブタ−３°−エン−１°−イニル
）フラー２−イル］プロピオネート エチル４−［５−（４°−（２°、６″，６”−トリメ
チルノクロヘキサービーエニル）−ブタ−３°−エン−
１°−イニル）フラー２−イル］ブタノエート エチル５−［５−（４゛−（２″，６″，６”−トリメ
チルシクロヘキサービーエニル）−ブタ−３°−エンー
ｌ°−イニル）フラー２−イル］ペンタノエート エチル２−［５−（４°−（２″，６“、６”−トリメ
チルシクロヘキサーｌ”−イニル）−ブタ−３°−エン
−１°−イニル）チオフェン−２−イル］アセテート エチル３−Ｃ３−（４°−（２″，６″，６°−トリメ
チルシクロヘキサービーエニル）−ブタ−３′−エンー
ビーイニル）チオフェン−２−イルコブロビオネート エチル４−［５−（４°−（２″，６“、６“−トリメ
チルシクロヘキサービーエニル）−ブタ−３゛−エン−
１°−イニル）チオフェン−２−イル］ブタノエート エチル５−［５−（４°−（２“、６″，６”−トリメ
チルノクロヘキサービーエニル）−ブタ−３°−エン−
１′−イニル）チオフェン−２−イル］ペンタノエート 実施例７ ６−［４’−（２″，６″，６”−トリメチルシクロヘ
キサ−ビーイニル）−ブタ−３°−エンービーイニル］
ニコチン酸 本実施例において使用した溶液に、使用直前に窒素ガス
を吹き込んだ。エタノール２００ＩＩ！１２中のエチル
６−［４°−（２″，６″，６”−トリメチルシクロヘ
キサ−ビーイニル）−ブタ−３°−エン−１゜−イニル
コニコチノエート５３ｍｇ（０，１６４１ｍｍｏ１２）
の溶液に、撹拌下、窒素雰囲気中、エタノールおよび水
中の１．８６Ｍ−ＫＯＨ溶液１３２ｘＱｃｏ　、　２４
５９　ｍｍｏｃ）を加えた。この混合物を室温で３時間
撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を水１ｆｆｃで処理し
、エーテル２ｘｌｚＱで抽出した。次いで、水相を５０
％酢酸水溶液で酸性とし、エーテル３×２πＱで抽出し
た。エーテル抽出物を合し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し
、減圧下に濃縮して、淡黄色粉末として標記化合物を得
た。
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２ｓ）：　δ１．０６（６Ｈ，ｓ）
、ｌ。
４８（２Ｈ，ｍ）、１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．７８（
３ＨＳｓ）、２．０５（２Ｈ１ｍ）、５．７５（Ｉ　Ｈ
，ｄ。
Ｊ〜１６．４Ｈｚ）、６．９３（Ｉ　Ｈ，ｄＳＪ−１６
゜４Ｈｚ）、７．５５（ＩＨｌｄ、Ｊ〜８．１Ｈｚ）、
８゜３５（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　〜Ｂ、１，２．３Ｈｚ）
、９．２９（ＩＨｌｄＳＪ　〜２．３Ｈｚ） 実施例６において調製したエステルを、同様の方法で、
例えば以下のような対応する酸に変換し得る： ５−［４°−（２″，６″，６”−トリメチルシクロヘ
キサ−ビーイニル）−ブタ−３′−エン−１゛−イニル
］フラン酸 ５−［４’−（２″，６″，６“−トリメチルシクロヘ
キサ−ビーイニル）−ブタ−３°−エン−１゛−イニル
コチオフェン−２−カルボン酸 実施例８ ２−［４°−（２″，６″，６”−トリメチルシクロヘ
キサ−ビーイニル）−ブタ−３°−エン−１°−イニル
ロー５−ヒドロキシメチルピリジン２５０Ｔｂ 窒素導入口および温度計を取り付けた。フラスコに、乾
燥ジエチルエーテル３０ｘＱ中の水素化リチウムアルミ
ニウム３７９．５ｍｇ（１０ｍｍｏｆ２）の溶液を入れ
た。この溶液を、窒素雰囲気中、−６５℃に冷却し、乾
燥エーテル１５ｉＱ中のエチル６−［４’−（２″，６
″，６”−トリメチルシクロヘキサ−ビーイニル）−ブ
タ−３゛−エン−１°−イニルコニコチノエート３．２
３４３ｇ（１０ｍｍｏｆ２）の溶液を、温度が一６０℃
を越えないような速度で滴下した。
混合物を、−３０°Ｃで１時間撹拌し、次いで、酢酸エ
チル３００　ｍｇ（３、４ｍｍｏＱ）を加えて、過剰の
水素化物を分解した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶
液３酎を加えて反応混合物を加水分解し、温度を室温に
戻した。次いで、混合物を濾過し、残渣をエーテルで洗
った。エーテル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。クロマトグラ
フィーおよび再結晶によって残渣を精製して、標記化合
物を得た。
実施例９ ２−［４’−（２″，６″，６”−トリメチルノクロヘ
キサービーエニル）−ブタ−３°−エンービーイニル］
−５−アセトメチルピリノン 塩化メチレン１５０ｍ１２中の、２−［４°−（２”。
６″，６”−トリメチルソクロヘキサービーエニル）−
ブタ−３°−エンーＩ°−イニル］−５−ヒドロキンメ
チルピリジン２．８１ｇ（Ｉ　ＯｍｍｏＱ）、氷酢酸６
００ｍｇ（１ＯｍｍｏＱ）、シンクロへキシルカルボジ
イミド２０６ｇ（Ｉ　ＯｍｍｏＱ）および４−ジメチル
アミノピリジン４６０ｍｇ（３，７６５ｍｍｏ１２）の
溶液を、室温で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物
を濾過し、残渣を塩化メチレン５０１で洗った。濾液を
減圧下に濃縮し、クロマトグラフィーおよび再結晶によ
って残渣を精製して、標記化合物を得た。
同様の方法で、実施例３および実施例６において合成し
た酸またはエステルを、対応する１級アルコール誘導体
に変換し得る。
実施例１０ ２−［４’−（２″，６″，６”−トリメチルソクロヘ
キサービーエニル）−ブタ−３′−エンービーイニル］
−ピリジン−５−カルボキンアルデヒド撹拌機、温度計
、および乾燥チューブを付けた２個の均圧滴下漏斗を取
り付けた四つロフラスコに、塩化メチレン２５ｍＣ中の
、蒸留したばかりの塩化オキサリル１．３９６ｇ（Ｉ　
Ｉ　ｍｍｏＱ）の溶液を入れた。この溶液を、−６０°
Ｃに冷却し、塩化メチレン５ＴＩＱ中のりメチルスルホ
キッド（水素化カルシウムから蒸留）１．８７５ｇ（２
４ｍｍｏＣ）の溶液を５分間にわたって滴下した。反応
混合物を、−６０°Ｃで更に１０分間撹拌した。塩化メ
チレン１０ｘ（ｌ中の２−［４°−（２″、６″，６”
−トリメチルシクロヘキサービ〜エニル）−ブタ−３°
−エン−１“−イニル］−５−ヒドロキシメチルピリノ
ン２．８１　ｇ（１０ｍｍｏ＆）の溶液を、５分間にわ
たって反応混合物に加えた。混合物を更に１５分間撹拌
し、トリエチルアミン５　、０６　ｇ（５０ｍｍｏ１２
）で処理した。
次いで、冷却浴を取り除き、混合物を室温に戻した。水
３０ｙＱを混合物に加え、更に１０分間撹拌した。有機
相を分離し、塩化メチレン２０７ｅで水相を抽出した。
有機相を合し、希）（Ｃρ、水および希Ｎａ２ＣＯｓ溶
液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、減
圧下に濃縮し、クロマトグラフィーおよび再結晶によっ
て残渣を精製して、標記化合物を得た。
実施例８において調製したいずれのアルコールも、本実
施例と同様の方法により、酸化して対応するアルデヒド
に変換することができる。
Ｘ嵐鯉上上 ２−［４°−（２″，６″，６”−トリメチルシクロヘ
キサービーエニル）−ブタ−３゛−エン−１−イニル３
−５−（１−ヒドロキシプロピル）ピリジン撹拌機、乾
燥チューブで保護された還流冷却器および乾燥チューブ
で保護された均圧滴下漏斗を取り付けた三つロフラスコ
に、エーテル中の３Ｎ・１エチルマグネンウムブロミド
溶液４　ｍ（１（１２ｍｍｏＱ）を入れた。フラスコを
水浴中で冷却し、激しく撹拌しながら、乾燥エーテルＩ
ＯｍＱ中の２−［４°−（２″，６’、６”−トリメチ
ルシクロヘキサービーエニル）−ブタ−３°−エン−１
゛−イニル］−ピリジンー５−カルボキシアルデヒド２
．８ｇ（１０ｍｍｏｃ）の溶液をゆっくりと加えた。次
いで、冷却浴を取り除き、混合物を３時間加熱還流した
。混合物を水塩浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶
液５１Ｑを加えた。混合物を更に１時間撹拌し、濾過し
、残渣をエーテル２ｘｌ（１＋ｉ２で洗った。次いで、
エーテル溶液を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エーテル
を減圧下に除去した。クロマトグラフィーおよび再結晶
によって残渣を精製して、標記化合物を得た。
面記ピリジン化合物の代わりに、実施例１０において調
製した他のいずれの複素環アルデヒドを用いても、同様
の方法により対応する２級アルコールを得ることができ
る。
実施例１０の場合と同様の試薬を用い、試薬と反応物質
の比を同様にして、実質的に同じ条件下に、前記２級ア
ルコールを対応するケトンに変換することができる。
実施例１２ ２−［４’−（２″，６″，６”−トリメチルシクロヘ
キサービーエニル）−ブタ−３゛−エンービーイニル］
−５−ノメトキシメチルピリジン丸底フラスコに、ディ
ーンースターク（Ｄｅａｎ−９ｔａｒｋ）装置および還
流冷却器を取り付けた。フラスコに、２−［４”（２″
，６″、６”−トリメチルシクロヘキサービーエニル）
−ブタ−３゛−エン−１’−イニル］−ピリジンー５−
カルボキシアルデヒド３．３５ｇ（１２ｍｍｏ１２）、
無水メタノール４８０　ｍｇ（５ｍｍｏｆ２）、ｐ−ト
ルエンスルホン酸−水和物２ｍｇおよび無水ベンゼン１
０ｊ１１２の混合物を入れ、窒素雰囲気中で加熱還流し
て、はぼ理論量の水をディーンースタークトラップに回
収した。反応混合物を室温に冷却し、１０％水酸化ナト
リウム溶液５籾および水２ｘ５ｘＣで抽出し、ＭｇＳＯ
４で乾燥した。次いで、溶液を濾過し、溶媒を減圧下に
除去した。クロマトグラフィーおよび再結晶によって残
渣を精製して、標記化合物を得た。
実施例１０および実施例１１において調製した他のいず
れの複素環アルデヒドまたはケトンを用いても、同様の
方法により、対応するアセタールまたはケタールを得る
ことができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは、ピリジル、フリル、チエニル、ピリダジ
    ニル、ピリミジニルまたはピラジニル、ｎは０〜５、 Ｂは、水素、−ＣＯＯＨまたはそのエステル、アミドも
    しくは薬学的に許容し得るその塩、−ＣＨＯまたはその
    アセタール誘導体、−ＣＨ＿２ＯＨまたはそのエーテル
    もしくはアシルエステル誘導体、または−ＣＯＲ＿１（
    Ｒ＿１は−（ＣＨ＿２）ｎＣＨ＿３、ｎは前記と同意義
    である。）またはそのケタール誘導体を表す。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。 ２、Ａがピリジルである第１項記載の化合物。 ３、Ｂが−ＣＯＯＨもしくはその低級アルキルエステル
    、−ＣＨＯまたは−Ｃ＿２ＯＨである第２項記載の化合
    物。 ４、ｎが０であり、 エチル６−［４′−（２″，６″，６″−トリメチルシ
    クロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′
    −イニル］ニコチノエートまたは ６−［４′−（２″，６″，６″−トリメチルシクロヘ
    キサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニ
    ル］ニコチン酸もしくは薬学的に許容し得るその塩であ
    る第３項記載の化合物。 ５、Ａがフリルである第１項記載の化合物。 ６、Ｂが（−ＣＯＯＨもしくはそのエステル、−ＣＨＯ
    または−ＣＨ＿２ＯＨである第５項記載の化合物。 ７、ｎが０であり、 エチル５−［４′−（２″，６″，６″−トリメチルシ
    クロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′
    −イニル］フラノエートまたは ５−［４′−（２″，６″，６”−トリメチルシクロヘ
    キサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニ
    ル］フラン酸もしくは薬学的に許容し得るその塩である
    第５項記載の化合物。 ８、Ａがチエニルである第１項記載の化合物。 ９、Ｂが−ＣＯＯＨもしくはそのエステル、−ＣＨＯま
    たは−ＣＨ＿２ＯＨである第８項記載の化合物。 １０、ｎが０であり、 エチル５−［４′−（２″，６″，６″−トリメチルシ
    クロヘキサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′
    −イニル］チオフェン−２−カルボキシレートまたは ５−［４′−（２″，６″，６″−トリメチルシクロヘ
    キサ−１″−エニル）−ブタ−３′−エン−１′−イニ
    ル］チオフェン−２−カルボン酸である第８項記載の化
    合物。 １１、Ａがピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニ
    ルである第１項記載の化合物。 １２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは、ピリジル、フリル、チエニル、ピリダジ
    ニル、ピリミジニルまたはピラジニル、ｎは０〜５、 Ｂは、水素、−ＣＯＯＨまたはそのエステル、アミドも
    しくは薬学的に許容し得るその塩、−ＣＨＯまたはその
    アセタール誘導体、−ＣＨ＿２ＯＨまたはそのエーテル
    もしくはアシルエステル誘導体、または−ＣＯＲ＿１（
    Ｒ＿１は−（ＣＨ＿２）ｎＣＨ＿３、ｎは前記と同意義
    である。）またはそのケタール誘導体を表す。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の治
    療有効量を、単独で、または薬学的に許容し得る佐剤と
    組み合わせて投与することを含んで成る、ホ乳動物の乾
    癬治療方法。 １３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ａは、ピリジル、フリル、チエニル、ピリダジ
    ニル、ピリミジニルまたはピラジニル、ｎは０〜５、 Ｂは、水素、−ＣＯＯＨまたはそのエステル、アミドも
    しくは薬学的に許容し得るその塩、−ＣＨＯまたはその
    アセタール誘導体、−ＣＨ＿２ＯＨまたはそのエーテル
    もしくはアシルエステル誘導体、または−ＣＯＲ＿１（
    Ｒ＿１は−（ＣＨ＿２）＿ｎＣＨ＿３、ｎは前記と同意
    義である。）またはそのケタール誘導体を表す。］ で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩を、
    薬学的に許容し得る佐剤と共に含んで成る薬剤組成物。
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