JPH03120273A - レチノイド様活性を有するジ置換アセチレン - Google Patents

レチノイド様活性を有するジ置換アセチレン

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JPH03120273A
JPH03120273A JP2251659A JP25165990A JPH03120273A JP H03120273 A JPH03120273 A JP H03120273A JP 2251659 A JP2251659 A JP 2251659A JP 25165990 A JP25165990 A JP 25165990A JP H03120273 A JPH03120273 A JP H03120273A
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compound
hydrogen
methyl
acid
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JP2251659A
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English (en)
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Roshantha A S Chandraratna
ロシャンタ・エイ・エス・チャンドララットナ
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Allergan Inc
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野コ 本発明は、レチノイド（ｒｅｔｉｎｏｉｄ）様活性を有
する新規化合物に関する。とりわけ、本発明は、エチニ
ル安息香酸部分と、２−置換テトラヒドロキノリル、チ
オクロマニルまたはクロマニル部分とを有する化合物に
関する。酸部分は、アルコール、アルデヒドもしくはケ
トンまたはその誘導体に変換してもよく、還元して−Ｏ
Ｈ，とじてもよい。
［従来の技術］ ４−（２−（４，４−ジメチル−６−Ｘ）−２−メチル
ビニル）安息香酸（又はテトラヒドロキノリニル、クロ
マニルまたはチオクロマニルである。）の構造を有する
、軟骨変性阻止に有用なカルボン酸誘導体が、欧州特許
出願第０１３３７９５号に開示されている。欧州特許出
願第１７６０３４Ａ号には、エチニル安息香酸基を有す
るテトラヒドロナフタレン化合物が開示されており、米
国特許第４７３９０９８号には、レチン酸の酸含有部分
の３つのオレフィン単位をエチニルフェニル基で置換す
ることが記載されている。
［発明の記載］ 本発明は、式： ｃ式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ’ＣＲ’は水素または低
級アルキルである。）を表し； Ｒ６、Ｒ２およびＲ８は水素または低級アルキルを表し
： Ｒ４およびＲ６は水素または低級アルキルを表すが、Ｒ
４およびＲ６の両方が水素であることはなく；ｎは０〜
５の整数を表し； Ｒ８は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、低級アルケ
ニルもしくは低級シクロアルキルまたはハロゲンを表し
： Ｂは水素であるか、または −ＣＯＯＨ，または薬学的に許容し得るその塩、エステ
ルもしくはアミドであるか、または−ＣＨ！ＯＨ，また
はそのエーテルもしくはエステル誘導体であるか、また
は −ＣＨ０，またはそのアセタール誘導体であるか、また
は −ＣＯＲ”（Ｒ”は炭素数ｌ〜５のアルキル、シクロア
ルキルまたはアルケニル基である。）、またはそのケタ
ール誘導体である。］ で示される化合物に関する。
第２の態様において、本発明は、皮膚病、例えばアクネ
、ダリエー病、乾癬、魚鱗癖、湿疹、アトピー性皮膚炎
および上皮癌の治療のための化合物（ｒ）の用途に関す
る。化合物（ｒ）は、関節炎疾患および他の免疫性疾患
（例えば紅斑性狼癒）の治療、創傷治癒の促進、ドライ
アイ症候群の治療並びに日光による皮膚損傷の回復にも
有用である。
本発明は、化合物（Ｉ）を薬学的に許容し得る賦形剤と
共に含んで成る薬剤製剤にも関する。
他の態様においては、本発明は、化合物（Ｉ）の合成方
法であって、ヨウ化第−銅およびＰ　ｄ（ＰＱｓ）ｔｃ
（！ｔ（Ｑはフェニル）または同様の複合体の存在下に
、式： ［式中、Ｒ１−Ｒ６およびＸは前記と同意義である。］
で示される化合物を、式； ［式中、Ｘｏはハロゲン、好ましくはＩを表し；ｎは前
記と同意義であり； Ｂは、水素または保護された酸、アルコール、アルデヒ
ドもしくはケトンを表す。］ で示される化合物と反応させ；または Ｐｄ（Ｐ　Ｑ３）４（Ｑはフェニル）または同様の複合
体の存在下に、式： ［式中、Ｒ，−Ｒ５およびＸは萌記と同意義である。コ
で示される化合物を化合物（Ｉ［［）と反応させ；また
は 式： ［式中、Ｒ１−Ｒ８、ＸおよびＢは前記と同意義であり
、ｎはθ〜４である。］ で示される化合物を同族体化し：または式（１）で示さ
れる酸を塩に変換し二または酸付加塩を形成し；または 式（１）で示される酸をエステルに変換し；または式（
１）で示される酸をアミドに変換し；または式（１）で
示される酸をアルコールまたはアルデヒドに還元し二ま
たは 式（１）で示されるアルコールをエーテルまたはエステ
ルに変換し；または 式（１）で示されるアルコールをアルデヒドに変換し；
または 式（１）で示されるアルデヒドをアセタールに変換し：
または 式（１）で示されるケトンをケタールに変換することを
含んで成る方法に関する。
本発明においてエステルとは、有機化学における古典的
なエステルの定義に含まれるすべての化合物を包含する
。Ｂが一〇〇０Ｉ−（の場合、エステルとは、この基を
アルコールで処理して得られる生成物を包含する。Ｂが
一〇　Ｈ、ＯＨである化合物からエステルが誘導される
場合は、エステルとは、式ニーＣＨ，０ＧＯＲ（Ｒは、
置換または非置換脂肪族、芳香族または脂環式基を表す
。）で示される基を有する化合物を包含する。
好ましいエステルは、炭素ｔ＆１０またはそれ以下の飽
和脂肪族アルコールまたは酸、または炭素数５〜１０の
環式または飽和脂環式アルコールおよび酸から誘導され
る。特に好ましい脂肪族エステルは、低級アルキル基を
有する酸およびアルコールから誘導される。「低級アル
キルΔとは、直鎖または分枝状の炭素数１〜６のアルキ
ル基を意味する。フェニルまたは低級アルキルフェニル
エステルも好ましい。
アミドとは、有機化学における古典的な定義に従う。ア
ミドには、非置換アミド並びに脂肪族および芳香族モノ
−およびジー置換アミドが含まれる。好ましいアミドは
、炭素数ＩＯもしくはそれ以下の飽和脂肪族基または炭
素数５〜１０の環式もしくは飽和脂環式基から誘導され
るモノ−およびジー置換アミドである。特に好ましいア
ミドは、低級アルキルアミンから誘導されるアミドであ
る。
フェニルまたは低級アルキルフェニルアミンから誘導さ
れるモノ−およびジー置換アミドも好ましい。非置換ア
ミドも好ましい。
アセタールおよびケタールは、式：　　−ＣＫ［式中、
Ｋは、（−ＯＲ）２を表す（Ｒは低級アルキルを表す。
）か、または−ＯＲＯ−（Ｒは炭素数２〜５の直鎖また
は分枝状のアルキレンを表す。）を表す。］ で示される基を有する。
薬学的に許容し得る塩は、塩を形成し得る官能基（例え
ば酸またはアミン基）を有する本発明のいずれの化合物
に対しても調製し得る。薬学的に許容し得る塩は、粗化
合物の活性を保持しており、被投与体および環境に対し
て有害または不都合な作用を及ぼさない塩である。
このような塩は、有機または無機の酸または塩基から誘
導し得る。このような塩は、−価または多価イオンから
生成し得る。酸基に対して特に好ましいものは、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのよう
な無機イオンである。
有機アミン塩は、アミン、特にアンモニウム塩、例えば
モノ−、ジーおよびトリーアルキルアミンまたはエタノ
ールアミンから得られる。カフェイン、トロメタミンな
どの分子から塩を生成することもできる。酸付加塩を形
成し得るほど充分に塩基性の窒素が存在する場合は、い
ずれの無機もしくは有機酸またはアルキル化剤（例えば
ヨウ化メチル）と酸付加塩を形成してもよい。好ましい
塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との塩で
ある。有機酸、例えばｌ塩基性、２塩基性または３塩基
性酸を使用することもできる。
本発明の好ましい化合物においては、エチニル基および
基Ｂは、ベンゼン環上でそれぞれ１位および４位に存在
しくすなわち化合物のフェニル部分はパラ置換されてい
る）；ｎは０であり；Ｂは−ＣＯＯＨ，そのアルカリ金
属塩もしくは有機アミン塩、または低級アルキルエステ
ル、または−Ｃ）（、ＯＨおよびその低級アルキルエス
テルもしくはエーテル、または−ＣＨｏおよびそのアセ
タール誘導体である。より好ましい化合物は、式：で示
される以下のような化合物である：エチル４−［（２，
２，４，４−テトラメチルチオクロマン−６−イル）エ
チニル］ベンゾエート（化合物１；　Ｘ＝ＳＳＲ３＝Ｈ
，Ｒ”’＝ＣｔＨｓ）；４−［（２，２，４，４−テト
ラメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］安息香酸
（化合物２．Ｘ＝ＳＳＲ３＝ＨＳＲ″’＝Ｈ）。
エチル４−［（２，２，４，４−テトラメチルクロマン
−６−イル）エチニル］ベンゾエート（化合物３、Ｘ＝
Ｏ１Ｒ，＝Ｈ，Ｒ”’＝ＣｔＨｓ）；４−［（２，２，
４，４−テトラメチルクロマン−６−イル）エチニル］
安息香酸（化合物４．Ｘ＝Ｏ１Ｒ，＝Ｈ，Ｒ”’＝Ｈ）
： エチル４−［（２，２，４，４，７−ペンタメチルチオ
クロマン−６−イル）エチニルコペンゾエート（化合物
５　；　Ｘ　＝　Ｓ　、　Ｒｓ　＝　ＣＨａ、Ｒ”’＝
ＣｔＨｓ）；４−［（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルチオクロマン−６−イル）エチニル］安息香酸（化合
物６；Ｘ＝Ｓ、Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ０°＝Ｈ）；エチル４
−［（２，２，４，４，７−ペンタメチルクロマン−６
−イル）エチニル］ベンゾエート（化合物７．　Ｘ＝Ｏ
１Ｒ３＝　Ｃ’Ｈ３、Ｒ”’＝ＣｔＨｓ）：４−［（２
，２，４，４，７−ペンタメチルクロマン−６−イル）
エチニル］安息香酸（化合物８；Ｘ＝０、Ｒｓ　”　Ｃ
Ｈｓ、Ｒ”’＝Ｈ）。
本発明の化合物は、症状、器官特異的治療の必要性、投
与量などを考慮して、全身的に、または局所的に投与し
得る。
皮膚病の治療においては、通例、薬剤を局所的に投与す
るこ七が好ましいが、重篤な嚢胞性アクネの治療のよう
な場合には、経口投与を行ってらよい。局所投与には、
通常の剤形、例えば溶液、懸濁液、ゲル、軟膏などを使
用し得る。このような局所投与用の製剤は、薬剤の分野
における文献、例えば、レミントンズ・ファーマシュー
ティカル尋サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ　ｓ　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳ　ｃｉｅｎｃｅ）、第１
７版、マツグ・パブリッシング社（Ｍａｃｋ　　Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている
。本発明の化合物を局所投与するには、粉末またはスプ
レー（とりわけエアロゾル形のスプレー）として投与す
ることもできる。
本発明の薬剤を全身的に投与する場合には、散剤、丸薬
、錠剤など、または経口投与に適当なシロップ剤または
エリクシル剤に製造し得る。静脈内または腹腔内投与を
行うには、化合物を注射によって投与し得る溶液または
懸濁液に製造する。
串刺の形、または皮下徐放性製剤もしくは筋肉内注射剤
の形に調製することが有用である場合もある。
皮膚乾燥の治療のため、遮光のため、皮膚病を他の手段
で治療するため、感染防止のため、刺激や炎症の緩和の
ためなどの副次的な目的で、前記のような局所投与用製
剤に他の薬物を加えることができる。
本発明の化合物１種またはそれ以上の治療有効量を投与
することによって、レチン酸様化合物によって治療でき
ることがわかっている皮膚病の治療または他の医療を行
うことができる。治療有効濃度は、特定の症状を軽減す
るか、または病状の進行を遅延させる濃度である。本発
明の化合物を、特定の症状の発現を防止するために予防
的に使用し得る場合もある。治療濃度は症状によって様
々であり、治療しようとする症状の重さおよび治療に対
する患者の感受性によって異なる。従って、簡単な試験
によって、場合に応じて治療濃度を決定することが最も
よい。例えばアクネまたは同様の皮膚病の治療において
は、０．００１〜５、好ましくは約０．０１−１重量％
の濃度の製剤が治療に有効であると考えられる。全身的
に投与する場合は、０．０ｌ−１ｏｏ、好ましくは約０
．１〜１０　ｍｇ／　ｋｇ体体重日日量が、多くの場合
有効であると考えられる。
本発明の化合物のレチン酸様活性は、オルニチンデカル
ボキシラーゼにレチン酸を作用させて行う従来のレチン
酸活性測定法によって確認した。
レチン酸と細胞増殖抑制との相関に関する研究は、ヴエ
ルマ（Ｖ　ｅｒｍａ）およびボウトウエル（１３ｏｕｔ
ｗｅｌ　１）［カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　
Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９７７．３７．２１９６〜２２
０１］によって最初に行なわれた。該文献には、ポリア
ミン生合成に先立ってオルニチンデカルボキシラーゼ（
ＯＤＣ）活性が高まると記載されている。別に、ポリア
ミン合成の増加が、細胞増殖に関連し得ることがわかっ
ている。すなわち、ＯＤＣ活性を阻害すれば、細胞の過
剰増殖を調節することができる。
ＯＤＣ活性上昇の原因はすべてはわかってはいないが、
１２−０−テトラデカノイルホルボール１３−アセテー
ト（ＴＰＡ）がＯＤＣ活性を誘導することがわかってい
る。レチン酸は、ＴＰＡによるＯＤＣ活性誘導を阻害す
る。実質的にカンサー・リサーチ（３５、■６６２〜１
６７０．１９７５）に記載の方法に従ったアッセイによ
り、本発明の化合物も、ＴＰＡによるＯＤＣ活性の誘導
を阻害することがわかった。
実質的にヴエルマおよびボウトウエルの前掲書の方法に
従って行うアッセイによると、本発明の好ましい化合物
（化合物ｌ、３および７）がＴＰＡ誘導ＯＤＣ活性を８
０％阻害する濃度（■ｃｅｏ）は次の通りであった： 化合物　　　　　Ｉ　Ｃｓｏ（ｎｍｏ（り１　　　　　
　　　１．２ ３　　　　　　０．１ ７　　　　　　１．０ 本発明の化合物は、種々の化学合成経路によりて合成し
得る。本発明を説明するために、化合物（ｒ）が得られ
ることがわかっている一連の工程の概要を記載する。当
業者は、以下に記載する反応条件は、式（１）で示され
るいずれの化合物にも適用し得る態様であることを容易
に認識するであろう。更に、当業者は、本明細書に記載
の工程は、本発明の範囲から外れることなく変更および
／または調整し得ることを容易に認識するであろう。
ｘ　ｈ＜　ｓおよびＯである化合物（１）はそれぞれ、
次の反応式■および■に従って合成し得る。
反応式■および■中、ＲＩ−Ｒｅは前記と同意義であり
、ｎは０〜５であり、Ｂは水素または保護された酸、ア
ルコール、アルデヒドもしくはケトンを表し、Ｘｏは、
ｎが０の場合はＣ（ｉＳＢｒまたはＩであり、ｎカ月〜
５の場合はＢｒまたは■であることが好ましい。
反応式■および■に示した工程について、次に説明する
。
反応式■において、４−ブロモチオフェノール（化合物
９）を、適当に置換したアクリル酸から誘導した酸クロ
リド（化合物１０）のようなアシル化剤でアシル化する
。アシル化は、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン
）中で、強塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に
行なう。アクリル酸部分にオレフィン性結合を有する得
られるチオエステル（化合物１１）を、フリーデル・ク
ラフッ型触媒（例えば塩化アルミニウム）の存在下に、
適当な溶媒（例えば塩化メチレン）中で撹拌することに
よって閉環する。得られる２−オキソ−６−ブロモチオ
クロマン（化合物１２）は通例、結晶の形態で単離する
。
２−オキソ−６−ブロモチオクロマン（化合物１２）を
、基Ｒ４およびＲ５を有するグリニヤール試薬（例えば
、Ｒ４およびＲ６がメチルの場合はメチルマグネシウム
プロミド）で処理することによって、基Ｒ４および／ま
たはＲ６を導入する。本発明によると、Ｒ４およびＲ６
は、両方が水素であることはなく、また、好ましくは両
方が同じ基（例えば両方ともメチル）である。グリニヤ
ール試薬およびオキソチオクロマン化合物（化合物１２
）のモル比並びに反応条件により、グリニヤール反応に
よって導入されるアルキル基の数が１個または２個の誘
導体が主生成物として得られることは、当業者は容易に
理解できるであろう。グリニヤール試薬（例えばメチル
マグネシウムプロミド）が過剰の場合、チオクロマン環
が開環し、４−ブロモチオフェノールの３級アルコール
誘導体（化合物１３）が生成する。
所望の基Ｒ１〜Ｒ６を有するチオフェノール誘導体（化
合物！３）の閉環は、酸性条件下で加熱することにより
、好ましくは化合物１３を酸水溶液中で加熱することに
より行なう。所望の基Ｒ８〜Ｒ６を有する得られる６−
ブロモチオクロマンは、反応式■中、化合物１４として
示した。
アセチレン（エチン）部分を分子中に導入するためには
、置換６−ブロモチオクロマン（化合物１４）を、ヨウ
化第−銅および適当な触媒［通例、Ｐ　ｄ（Ｐ　Ｑ　、
）ｔ　ＣＬ（Ｑはフェニル）］の存在下にトリメチルシ
リルアセチレンと反応させる。この反応は通例、密閉管
中で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ
）クロリド触媒、酸受容体（例えばトリエチルアミン）
の存在下に、不活性ガス（アルゴン）雰囲気中で加熱す
ることによって行なう。
得られる６−ドリメチルシリルエチニルチオクロマンは
、反応式■中に化合物１５として示した。
反応式■に示すように、次の工程では、６−ドリメチル
シリルエチニルチオクロマン（化合物１５）からトリメ
チルシリル部分を除去して、環置換６−エヂニルチオク
ロマン誘導体（化合物１６）を得る。この工程は、塩基
性条件下に、好ましくは不活性ガス雰囲気中で行なう。
フェニルまたは置換フェニル基を化合物１６のアセチレ
ン（エチン）部分に導入するには、化合物１６に、前記
式（Ｉ［Ｉ）で示される試薬を結合させる。
換言すれば、所望の置換基［（ＣＨｔ）ｒｒ−Ｂ　］を
有するか、または当業者既知の有機反応によって容易に
所望の置換基に変換し得る基（ＣＨｔ）ｎ　　Ｂを有す
るベンゼン核を持つハロゲン置換フェニル化合物Ｃｍ）
を６−ニチニルチオクロマン（化合物１６）に作用させ
ることによって、６−ニチニルチオクロマン（化合物１
６）にフェニルまたは置換フェニル基を導入する。
６−ニチニルチオクロマン（化合物１６）と試薬（ＩＩ
Ｉ）との結合は、不活性ガス（アルゴン）雰囲気中、密
閉管内で、ヨウ化第−銅、通例Ｐｄ（ＰＱ３）ｙＣ（ｂ
である適当な触媒および酸受容体（例えばトリエチルア
ミン）の存在下に加熱することによって直接行なう。
得られるジ置換アセチレン化合物（化合物１８）は、本
発明の目的化合物であり得、または塩形成、エステル化
、エステル分解、ハロゲン化、アミド形成などのような
工程によって目的化合物に容易に変換し得る。これらの
工程については後述する。
化合物１８は、６−ニチニルチオクロマン誘導体（化合
物１６）を、対応する金属塩、例えば亜鉛塩（化合物１
７）にまず変換し、次いでその塩（化合物１７）を、触
媒ｐ　ｄ（ｐ　Ｑ　３）４（Ｑはフェニル）または同様
の複合体の存在下に、試薬（ＩＩＩ）［Ｑはフェニルま
たは置換フェニル］と結合させることによっても得られ
る。
化合物１８の誘導体形成は、反応式■において、［同族
体および誘導体Ｊ（化合物１９）への変換として示した
。
上りわけ、化合物１８の誘導体形成もしくは保護基の脱
離に関して、またはフェニル誘導体（ＩＩ［、’）（結
合後に直接本発明化合物が得られるもの、または本発明
化合物に容易に変換し得るもの）の調製に関して、更に
説明する。
化合物（■）（反応式■中の化合物１６）との反応に、
保護されたフェニル誘導体が必要である場合は、それを
対応する酸、アルコール、ケトンまたはアルデヒドから
調製し得る。このような出発物質（保護された酸、アル
コール、アルデヒドまたはケトン）は、市販されている
か、または文献に記載の方法により合成し得る。カルボ
ン酸は通例、塩化水素または塩化チオニルのような酸触
媒の存在下に適当なアルコール溶液中で酸を還流するこ
とによってエステル化する。また、ジシクロへキシルカ
ルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存在下に
カルボン酸を適当なアルコールと縮合させてもよい。エ
ステルは、既知の方法で回収および精製する。アセター
ルおよびケタールは、マーチ（Ｍａｒｃｈ）、「アドバ
ンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖａｎｃｅ
ｄ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉ−ｓｔｒｙ）上第
２版、マツグロー−ヒル・ブック社（ＭｃＧｒａｗ−Ｈ
ｉｌｌ　　Ｂｏｏｋ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）、８１０頁に
記載の方法により容易に得られる。アルコール、アルデ
ヒドおよびケトンは、例えばマツコーミ−（ＭｃＯｍｉ
ｅ）、プレナン・パブリジング・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｐｒｅｓｓ）、１９７３およ
びプロチクティング・グループス（Ｐ　ｒｏｔｅｃｔｉ
ｎｇＧ　ｒｏｕｐｓ）、グリーン（Ｇ　ｒｅｅｎｅ）編
、ジョン・ワイリー・アンド・サンプ（Ｊｏｈｎ　　Ｗ
ｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ）、＋９８１に記載されている
ような既知の方法で、それぞれエーテルおよびエステル
、アセタールまたはケタールを形成することによって保
護し得る。
結合反応の前にｎの値を高めるためには（そのような化
合物が市販されていない場合）、Ｂが−Ｃ００Ｈである
フェニル誘導体を、アルントーアインユテルト反応条件
下に連続的に処理するか、または他の同族体化方法によ
り同族体化する。また、ＢがＣ０ＯＨではないフェニル
誘導体を適当な手段により同族体化してもよい。次いで
、このような同族体化した酸を前記のような方法でエス
テル化し得る。
Ｂが酸基または他の基である化合物（１）を、前記のよ
うなアルシト−アイシュテルト法または他の方法による
同族体化に付すことによっても、ｎが１〜５の化合物を
得ることができる。
式（１）で示される酸および塩は、対応するエステルか
ら容易に得られる。アルカリ金属塩基で塩基性ケン化す
ることにより、酸が得られる。例えば、好ましくは不活
性ガス雰囲気中で、室温において、約３モル過剰の塩基
（例えば水酸化カリウム）と共に、式（１）で示される
エステルをアルカノールのような極性溶媒に溶解する。
この溶液を１５〜２０時間撹拌し、冷却し、酸性化し、
常套の方法で加水分解物を回収する。
アミドは、対応するエステルまたはカルボン酸から、当
業者既知の適当ないずれのアミド化方法で生成してもよ
い。このような化合物を調製する一方法においては、酸
を酸クロリドに変換し、次いでこの化合物を水酸化アン
モニウムまたは適当なアミンで処理する。例えば、酸を
塩基のアルコール溶液、例えばＫＯＨ（約１０モル％過
剰）エタノール溶液で、室温で約３０分間処理する。溶
媒を除去し、残渣をジエチルエーテルのような有機溶媒
に溶解し、ジアルキルホルムアミドで処理し、次いで１
０倍過剰の塩化オキサリルで処理する。
これらは、すべて約−１０〜＋１０℃の低温で行う。得
られた溶液を低温で１〜４時間、好ましくは２時間撹拌
する。溶媒除去によって得られた残渣を不活性溶媒、例
えばベンゼンに溶解し、約θ℃に冷却し、濃水酸化アン
モニウムで処理する。
この混合物を低温で１〜４時間撹拌する。生成物を従来
の方法で回収する。
アルコールは、対応する酸を塩化チオニルまたは他の手
段によって酸クロリドに変換し［マーチ、「アドバンス
ト・オーガニック・ケミストリー」、第２版、マツグロ
ー−ヒル・ブック社コ、次いで酸クロリドを水素化ホウ
素ナトリウムで還元する［マーチ、上掲書、１１２４頁
］ことによって得られる。また、低温において、エステ
ルを水素化リチウムアルミニウムで還元してもよい。こ
れらのアルコールを、ウィリアムソン反応条件下に適当
なハロゲン化アルキルでアルキル化することによって対
応するエーテルが得られる［マーチ、上掲書、３５７頁
〕。これらのアルコールを、酸触媒またはジシクロへキ
シルカルボジイミドおよびジメチルアミノピリジンの存
在下に適当な酸と反応させることによってエステルに変
換し得る。
アルデヒドは、穏やかな酸化剤、例えば塩化メチレン中
のピリジニウムジクロメート　［コレイ（Ｃｏｒｅｙ、
　Ｅ、　Ｊ、）、’Ｊｚミツト（Ｓ　ｃｈｍｉｄｔ、　
Ｇ　、）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ、　　Ｌ
ｅｔｔ、）、３９９．１９７９Ｅまたは塩化メチレン中
のジメチルスルホキシド／塩化オキサリル［オムラ（Ｏ
ｍｕｒａ。
Ｋ、）、スワーン（Ｓｗｅｒｎ、　Ｄ、　）、テトラヘ
ドロン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７８．３４
．１６５１１を用いて、対応する１級アルコールから調
製することができる。
ケトンは、適当なアルデヒドを、アルキルグリニヤール
試薬または同様の試薬で処理し、次いで酸化することに
よって調製し得る。
アセタールまたはケタールは、マーチ、上掲書、８１０
頁に記載の方法により、対応するアルデヒドまたはケト
ンから得られる。
Ｂが水素である化合物は、ハロゲンが１であることが好
ましい対応するハロゲン化ベンゼン化合物から得られる
。
反応式■について、フェノール、または３位（メタ位）
においてアルキル置換されているフェノール誘導体（化
合物２０）を、適当な置換アクリル酸から誘導される酸
クロリド（化合物１０）のようなアシル化剤でアシル化
する。反応式■においても、反応式■と同様に、目的化
合物の基Ｒ７およびＲ２は、このアクリル酸誘導体（化
合物１０）により導入する。酸クロリド（化合物１０）
によるアシル化は、不活性溶媒（例えばテトラヒドロフ
ラン）中、強塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下
に行なうことが好ましい。得られる置換フェニル−アク
リレートは、反応式■中、化合物２１として示した。
置換フェニル−アクリレート（化合物２１）は、フリー
デル・クラフッ型反応条件（塩化メチレンのような不活
性溶媒中、ＡＱＣＱｓ触媒を使用）下に閉環して、基Ｒ
３、Ｒ３およびＲ３を有する２−オキソクロマン化合物
（化合物２２）とする。反応式■における２−オキソチ
オクロマン（化合物Ｉ２）と同様に、反応式■の２−オ
キソクロマン（化合物２２）をグリニヤール試薬との反
応に付して、基Ｒ４およびＲ２を導入する。前記のよう
−に、Ｒ４およびＲ６の両方が水素であることはなく、
好ましい態様においては、Ｒ６およびＲ９は同じ基であ
り、例えば両方がメチルまたはエチルである。
Ｒ４およびＲ６がメチルである場合、グリニヤール試薬
は、メチルマグネシウムクロリド［テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）に溶解したちの］であることが好ましい。こ
のグリニヤール試薬に、例えば乾燥ジエチルエーテルの
ような適当な溶媒中の化合物２２の溶液を加える。３級
アルコール側鎖を有する得られるフェノール（クロマン
環が開環している分子）は、反応式■中に化合物２３と
して示した。
既に所望の基Ｒ１〜Ｒ５を有する化合物２３を、酸性条
件下で（例えば硫酸中で加熱することにより）閉環して
、クロマン誘導体（化合物２４）を得る。合成経路（本
発明の化合物の製造のために好ましいものではあるか、
これに限定される必要はない）のこの時点まで、チオク
ロマン（反応式■）およびクロマン誘導体（反応式■）
のいずれの合成においても、同じまたは同様の工程を行
ない、反応式■においては出発物質であるフェノール誘
導体がハロゲン（例えばブロモ）置換基を有していない
点においてのみ異なる。
本発明のクロマン化合物の製造のための好ましい合成経
路においては、ハロゲン置換基が存在しないので、クロ
マン部分の６位にアセチレン（エチン）基を導入するた
めの、反応式■に示した好ましい工程は、反応式■にお
ける対応するチオクロマンにアセチレン部分を導入する
ための工程とは異なっている。
すなわち、反応式■においては、フリーデル・クラフッ
型の条件下に、クロマン誘導体（化合物２４）の６位に
アセチル基を導入する。このアセチル化は、ニトロメタ
ン溶媒中、塩化アルミニウムの存在下に、塩化アセチル
を用いて行なうことが好ましい。得られる６−アセチル
クロマン誘導体は、化合物２５として示した。
アセチレン（三重）結合は、クロマン（化合物２５）の
６−アセチル部分をアセチレン部分に変換することによ
って分子中に導入する。これは、好ましくは、アセチル
基のエノール化を起こすリチウムジイソプロピルアミド
で（低温、例えば−７８℃で）処理することによって行
なう。中間体エノール化合物（反応式■中に示さず）を
、例えばジエチルクロロホスフェートで処理してエステ
ル化し、低温（例えば−７８℃）でリチウムイソプロピ
ルアミドと再度反応させて、三重結合を形成しく脱離反
応によると考えられる）、６−ニチニルクロマン誘導体
（化合物２６）を得る。
この点で、本発明は、反応経路の萌記のような説明また
は他の説明によって制限されることを意図するものでは
ない。反応経路の説明は、当業者が、本発明の範囲を外
れることなく、特定の中間体に合わせて合成条件を改良
および調節し、本発明の化合物を製造することを更に可
能にし、促進するためになされるものである。
反応式■において、６−ニチニルクロマン誘導体（化合
物２６）は、反応式■における６−ニチニルチオクロマ
ン（化合物１６）の対応する目的チオクロマン誘導体へ
の変換と同様の合成工程において、本発明の目的化合物
に変換し得る。すなわち、化合物２６を、ヨウ化第−銅
、通例Ｐｄ（ＰＱｓ）＊Ｃ（ｂｃＱはフェニルなど）で
ある適当な触媒および酸受容体（例えばトリエチルアミ
ン）の存在下に、試薬（ＩＩ［）と共に加熱することが
好ましい。この結合反応により、反応式■に関して説明
したのと同様に、目的とするクロマン化合物（化合物２
８）が得られるか、または保護、脱保護、エステル化、
同族体化等により目的化合物に容易に変換できるような
誘導体が得られる。同族体は、反応式■において化合物
２８ａとして示した。
また、６−ニチニルクロマン（化合物２６）を、まず対
応する金属（亜鉛）塩（化合物２７）に変換し、次いで
、反応式■において化合物１７の反応について記載した
のと同様の条件下に、試薬（ｒｆｉ）と結合してもよい
。
ＸがＮＲ’（Ｒ’は水素または低級アルキル）である本
発明の化合物は、例えば、チオフェノールまたはフェノ
ールの代わりに適当な置換アニリン誘導体を出発物質と
して、反応式■および■と同様の合成経路により製造し
得る。
以下の実施例は、本発明を説明するものであって、本発
明を制限するものではない。
（以下余白） ［実施例］ エチル−４−ヨードベンゾエート（化合物２９）４−ヨ
ウ化安息香酸１０ｇ（４０，３２ミリモル）の無水エタ
ノール１００ｍ１２中懸濁液に塩化チオニル２ＭＱを添
加し、混合物を３時間加熱還流した。
溶媒を減圧除去し、残渣を１００ｉ＆のエーテルに溶解
した。エーテル溶液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧除去し、残渣をクーゲルロール蒸留（
１００°Ｃ１０，５５ｍｍ）して標記化合物を無色油状
物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１２４＋）：δ１゜４２（３Ｈ，ｔ、Ｊ
−７Ｈｚ）、　４．４（２Ｈ，ｑ　Ｓ　Ｊ−７Ｈｚ）ミ
　７．８（４Ｈ）。
４−ヨウ化安息香酸の代わりに適当な酸を用いた以外は
同様にして、下記例の化合物を調製することができる。
エチル４−ヨードフェニルアセテート エチル３−（４−ヨードフェニル）プロピオネート エチル４−（４−ヨードフェニル）フタノエート エチル５−（４−ヨードフェニル）ペンタノエート アルゴン雰囲気中、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液をヘキ
サン１５ＭＱで３回洗って得た０、９２ｇ（８０ミリモ
ル）の乾燥ＴＨＦ３０ｆｆＱ中水浴冷却溶液に、４−ブ
ロモチオフェノール１５．．１　ｇ（８０ミリモル）の
乾燥ＴＨＦ６０ｘＱ中溶液を１時間かかつてゆっくり添
加した。混合物をＯ′Ｃでさらに３０分間撹拌し、塩化
ジメチルアクリロイル１０．１（８５ミリモル）の乾燥
ＴＨＦ３０１１２中溶液で処理した。冷却浴を取り除き
、混合物を室温で４０時間撹拌した。反応混合物を氷酢
酸２ｘＱを含む水２００ｍＱに注入し、有機層を分離し
た。有機層を水７５ｘＱで２回洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥した。
溶媒を減圧除去して標記化合物を黄色油状物として得た
。
Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ（！３）　二　δ　１．９　１（
３Ｈ，ｓ）　、　２゜１４（３Ｈ，ｓ）、６．０３〜６
．０６（ＩＨＳｍ）、７．２８（２Ｈ，ｄ、Ｊ−３，６
Ｈ，ｚ）、７．５３（２Ｈ。
ｄＳ　Ｊ−８，６Ｈｚ）。
窒素雰囲気中、塩化アルミニウム１５．９ｇ（１１９ミ
リモル）の塩化メチレン１４０　ｘＱ中温溶液、撹拌下
、５−（４−ブロモフェニル）３．３−ジメチル−チオ
アクリレート（化合物３０）の塩化メチレン１００ｍ１
２中溶液を添加した。混合物を室温で７２時間撹拌し、
２５０ｇの氷およびブライン混合物に注入した。混合物
を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧除去し、残渣をヘキサンで再結晶して標記
化合物を白色結晶として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ１．４０（６Ｈ，ｓ）、２
゜６７（２Ｈ，Ｓ）、７．３１〜７．４０（３Ｈ，ｍ）
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ：２６９．９７１４（Ｃ＋＋Ｈ
ｔ、５ＯＢｒとした計算値：２６９．９７１４） アルゴン雰囲気中、過塩素酸リチタム３．４９ｇ（３２
，８ミリモル）に３．０Ｍ（１０５ミリモル）メチルマ
グネシウムプロミドエーテル溶液を添加した。上記混合
物を、撹拌下、４，４−ジメチル６−ブロモ−２−オキ
ソ−チオクロマン（化合物３１）２．９６１ｇ（１０，
９２６ミリモル）の溶液を滴下して処理し、反応混合物
を７０時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ｌｏｏ
ｇの氷および８ｗＱの濃硫酸の混合物に注入した。有機
層を分離し、水層を２５ｘＱのエーテルで２回抽出した
。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム２５ｍ！１
２×２、水２５村、飽和塩化ナトリウム溶液２５村で順
次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去
し残渣をフラノシニクロマトグラフイーで精製して標記
化合物を淡黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ１．０５（６Ｈ，ｓ）、１
゜５２（６ＨＳ　Ｓ）、２．３０（２Ｈ１Ｓ）、３．７
１（ＩＨ，ｓ）、７．２２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，５Ｈ
ｚ、２゜１Ｈｚ）、７．２８（ＩＨ，ｄＳ　Ｊ−８，５
Ｈｚ）、７゜３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）。
メチルマグネシウムプロミドの代わりにエチルマグネシ
ウムプロミドを用いて、相当する４−ブロモ−２−（１
，１−ジメチル３−エチル−３−ヒドロキシフェニル）
−チオフェノールを得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣσ３）：δ１．３５（６Ｈ，Ｓ’）、１
゜４０（６Ｈ，、Ｓ）、１．９３（２Ｈ，ｓ）、７．１
７（ＩＨ，ｄｄＳ　Ｊ−８，４Ｈｚ、２．１Ｈｚ）、７
．２３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ）、７．２６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）。
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ　：　２８４．０２２１（ＣＩ
３ＨＩ７ｓ　Ｂ　ｒとした計算値：２８４．０２３４）
４−ブロモ−２−（１，１，３−トリメチル−３−ヒド
ロキシブチル）チオフェノール（化合物３２）５００ｚ
＆（１，４９ミ！ｊモル）および２０％硫酸水溶液８３
！１２の混合物を２４時間加熱還流した。混合物をヘキ
サンで抽出し、有機抽出物を合わせ、水、飽和炭酸水素
ナトリウム、再度水、飽和塩化ナトリウムで順次洗い、
硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ；ヘキサン）で精製して標記化合物を無色油
状物として得た。
２、２．４．４−テトラメチル−６−ブロモチオクロマ
ン（化合物３３）のトリエチルアミン１，５ｘＱ中溶液
を肉厚管中に仕込み、脱気し、アルゴン雰囲気下、トリ
メチルシリルアセチレン１．４ｇ（１４，３ミリモル）
およびヨウ化第−銅７５ｍｇ（０，３９ミリモル）とビ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）クロラ
イドとの粉末混合物で処理した。反応混合物を再度脱気
し、アルゴン雰囲気下におき、管を密封した。混合物を
１００°Ｃで２４時間加熱し、室温まで冷却し、さらに
１．４ｇ（１４，３ミリモル）のトリメチルシリルアセ
チレンおよびヨウ化第−銅７５ｍｇ（０，３９ミリモル
）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（■）
クロライド１５０＋ｎｇ（０，２１ミリモル）との粉末
混合物で処理した。混合物を再度脱気し、アルゴン雰囲
気下におき、密封管中１００’Ｃで９６時間加熱した。
混合物を室温まで冷却し、エーテル１０１ｆｆで３回抽
出した。有機抽出物を合わせ、水２５１（１および飽和
塩化ナト１７ウム溶液２５３１ρで順次洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、フラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン、つづいてヘキサ
ン中３％酢酸エチル）で精製して標記化合物を黄色結晶
固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１２，）：δ０．２３（９Ｈ，ｓ）、１
゜３６（６Ｈ，Ｓ’）、１．３９（６Ｈ，ｓ）、１．９
４（２Ｈ，ｓ）、７．１７（ＩＨＳｄｄ、Ｊ−８，２Ｈ
ｚ、１゜８Ｈｚ）、７．２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，８Ｈ
ｚ）、７゜３０（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ）。
ＭＳ正確な質量、ｍ／Ｑ　：　３０２．１５１９（ＣＩ
−Ｈ−ａｓ　Ｓ　ｌとした計算値：　３８２．１５２４
）。
２．２．４．４−テトラメチル−６−ニチニルチオクロ
マン（化合物３５） アルコン雰囲気中、２．２，４．４−テトラメチル−６
−ドリメチルシリルエチニルチオクロマン（化合物３４
）５２７．６ｍｇ（１，７５ミリモル）のイソプロパツ
ールＡｘＱ中溶液に、ＩＮ　ＫＯＨ溶液４酎を添加した
。反応混合物を室温で２０時間撹拌しインプロパツール
を減圧除去した。残渣をエーテルで抽出し、エーテル抽
出物を合わせて、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順
次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去
して標記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１２ｓ）：δ１．３４（６Ｈ，Ｓ）、１
３７（６Ｈ，Ｓ）、１．９１（２Ｈ，ｓ）、２．９９（
ＩＨ，ｓ）、７．１７（ＩＨＳｄｄ、Ｊ−８，１Ｈｚ、
１゜８Ｈｚ）、７．２６（ＬＨ，ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ）
、７゜３０（ＩＨ，ｄＳＪ−８，１Ｈｚ）。
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ　：　２３０．１１２２（Ｃ０
ｓＨ＋ｓＳとした計算値：２３０．１１２９）。
エチル４−［（２，２，４，４−テトラメチル−チオク
ロマン−６−イル）−エチニル］ペンゾエート（化合物
１） ２．２，４．４−テトラメチル−６−ニチニルチオクＣ
Ｉ７ン（化合物３５）１１０．７ｍｇ（０，４８１ミリ
モル）およびエチル４−ヨードベンゾエート（化合物２
９）１４２．３ｍｇ（０，５１６ミリモル）のトリエチ
ルアミン２酎中溶液を肉厚ガラス管中に仕込み、アルゴ
ンで脱気した。混合物をヨウ化第−銅４２ｍｇ（０，２
２１ミリモル）およびおビス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（ＩＩ）クロライド６３ｍｇ（０，０９ミ
リモル）からなる微粉砕混合物で処理した。反応混合物
を再度アルゴン脱気し、管を密封した。混合物を室温で
４０時間撹拌した。
トリエチルアミンを減圧除去し、残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ；ヘキサ７９３％酢酸エチル）
により精製して標記化合物を淡黄色固体として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ＆３）：δ１．３７〜１．４’２（１５
Ｈ，ｍ）、１．９６（２Ｈ，ｓ）、４．３８（２ＨＳｑ
。
Ｊ−７，０Ｈｚ）、７．２５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，２
Ｈｚ。
１．８Ｈｚ）、７．３３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ）
、７．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ）、７．６５（
２Ｈ。
ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）、８．０１（２ＨＳ　ｄ、Ｊ−８
，６Ｈｚ）。
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ：３７８．１６３６（Ｃｘ−Ｈ
ｔｓＯ＊Ｓとした計算値：　３７８．１６５３）適当な
エチニルチオクロマン（反応計画ｌ中の化合物１６）お
よび適当なハロ置換フェニルエステル（例えば化合物２
９の製造方法により調製した式３の化合物）を代わりに
用いた以外は化合物１の調製方法を用いて、本発明の下
記化合物を調製した。
エチル４−［（２，２，４，４，７−ペンタメチルチオ
クロマン−６−イル）エチニル］ベンゾエート；エチル
４−［（２，２，４，４−テトラメチル−７−エチルチ
オクロマン−６−イル）エチニル］ベンゾエート； エチル４−［（２，２，４，４−テトラメチル−７−プ
ロピルチオクロマン−６−イル）エチニルコペンゾエー
ト； エチル４−［（２，２，４，４−テトラメチル−７−へ
キシルチオクロマン−６−イル）エチニル］ベンゾエー
ト； エチル２−［４−［（２，２，４，４−テトラメチルチ
オクロマン−６−イル）エチニルコフェニルコアセテー
ト； エチル２−［［４−（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルチオクロマン−６−イル）エチニル］フェニル］アセ
テート； エチル２−［４（２，２，４，４−テトラメチル−７−
エチルチオクロマン−６−イル）エチニル）フェニル］
アセテート； エチル２−［４（２，２，４，４−テトラメチル７−へ
キシルチオクロマン−６−イル）エチニル）フェニル］
アセテート； エチル３−［４−（２，２，４、４−テトラメチルチオ
クロマン−２−イル）エチニル）フェニル］フロビオネ
ート； エチル３−［４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル
チオクロマン−６−イル）エチニル）フェニルコブロピ
オネート； エチル３−［４−２（２，２，４，４−テトラメチル−
７−メチルチオクロマン−６−イル）エチニル）フェニ
ル］プロピオネート； エチル３−［４−（２，２，４，４−テトラメチル−７
−へキシルチオクロマン−６−イル）エチニル）フェニ
ルコブロビオネート； エチル５−［４−（２，２，４，４−テトラメチルチオ
クロマン−６−イル）エチニル）フェニル］ペンタ／エ
ート； エチル５−［４−（２，２，４，４，７−ペンタメチル
チオクロマン−６−イル）エチニル）フェニル〕ペンタ
ノエート； エチル５−［４−（２，２，４，４−テトラメチル−７
−エチルチオクロマン−６−イル）エチニル）フェニル
コペンタノエート； 上記例の位置異性体（および類縁化合物）を前記手順に
よりまたはそのような手順の明白な修正法により調製す
ることもできる。
フェニル３，３−ジメチルアクリレート（化合物３７） 酸素雰囲気中、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液をヘキサン
１０ｔｘＱで３回洗うことにより得た）１．２９ｇ（５
４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ２０ＪＩ＋２中水浴冷却溶液
に、フェノール５ｇ（５３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ５０
ＪＩＣ中溶液をゆっくりと添加した。混合物を、塩化ジ
メチルアクリロイル７ｇ（５９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ
３ＱｘＱ中溶液で処理した。冷却浴を取り除き、混合物
を更に２．５時間撹拌した。反応混合物を、氷酢酸ｔｉ
ｃを含む水１５０Ｒ０，に注入した。混合物をエーテル
１５０ｍＣで抽出し、エーテル抽出物を飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ；ヘキサン中５％）で精製して標記化合物を黄色油
状物として得た。
Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１２３）　：δ１．９９（３Ｈ，
ｓ）、２゜２４（３Ｈ，Ｓ）、５．９３（Ｉ　Ｈ、ブロ
ードＳ）、７．１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、７
．２２（ＩＨ。
ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ％　ｔ、Ｊ−７
，８Ｈｚ）。
４．４−ジメチル−２−オキソ−クロマン（化合物３８
） アルゴン雰囲気中、塩化アルミニウムＩＯ，４ｇ（７８
ミリモル）の塩化メチレン１６０１１１２中水冷懸１ｔ
ａＨに、撹拌下、フェニル３，３−ジメチルアクリレー
ト（化合物３７）の塩化メチレン４０ｍ（ｌ中ｍ液をゆ
っくりと添加した。冷却浴を取り除き、混合物を更に４
２時間撹拌した。混合物を、水とブラインの混合物に注
入し、有機層を分離した。水層を塩化メチレンで抽出し
、有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサ７９１
０％エーテル）で精製して標記化合物を無色油状物とし
て得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣＱａ）：δ１．３０（６Ｈ，ｓ）、２．
５６（２Ｈ，Ｓ）、７．０６（ＩＨＳｄｄ、Ｊ−８，０
Ｈｚ、　　１．４Ｈｚ）、７．１６（ＩＨＳ　ｔｄＳＪ
−８，０Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、７．２６（ＩＨ，ｔａ、
Ｊ−８，０Ｈｚ、１．７Ｈｚ）、７．３３（ＩＨ，ｄｄ
Ｓ　Ｊ−８，０Ｈｚ、１．７Ｈｚ）。
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ　：　１７６．０８５２（ＣＩ
ＩＨ１＊Ｏｄした計算値：　１７６．０８３７）。
窒素雰囲気中、水浴で冷却した３、０Ｍ（３３ミリモル
）メチルマグネシウムクロライドＴＨＦ溶液１１Ｍ１２
に、４，４−ジメチル−２−オキソ−クロマン（化合物
３８）１．９６ｇ（１１，１ミリモル）の乾燥エーテル
３５ｘｒｌ中溶液を添加した。冷却浴を取り除き、混合
物を室温で７２時間撹拌した。
反応混合物を、１００ｇの水と３Ｈの濃硫酸の混合物に
注入し、マグネシウム塩が溶解するまで撹拌した。有機
層を分離し、水層をエーテル５０ｊ＋（１で２回抽出し
た。有機層を合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよ
び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中２０％酢酸エチ
ル）により精製して標記化合物を淡黄色固体として得た
。
ＰＭＲ（ＣＤＣＱ、）：δ１．１３（６Ｈ，ｓ）、ｌ、
４８（６Ｈ，ｓ）、１．８９（ＬＨ，ｓ）、２．２３（
２Ｈ，ｓ）、６．６０（ＩＨ，ｄｄＳ　Ｊ−７，９Ｈｚ
Ｓ　１゜４Ｈｚ）、６．８３（ＩＨ，ｓ）、６．８４（
ＩＨ，ｔｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ、１．４Ｈｚ）、７．０７
（ＬＨ，ｔｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ、１．６Ｈｚ）、７．３
１（ＩＨＳ　ｄｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ１１．６Ｈｚ）。
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ：２０８．１４５８（ＣｌｓＨ
ｔｏｏ　ｔとした計算値：　２０８．１４６４）。
２．２，４．４−テトラメチル−クロマン（化合物上の ２−（１，１，３−）リフチル−３−ヒドロキシブチル
）フェノール（化合物３９）２．９８ｇ（１４゜３ミリ
モル）と２０％硫酸水溶液４０酎との混合物を窒素雰囲
気下、４時間加熱還流した。混合物を室温で更に７２時
間撹拌し、５０ｆｆρの水で希釈した。混合物をヘキサ
ン２０ｚ（ｌで３回抽出した。
有機抽出物を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液
で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧除去し、標記化合物を無色油状物として得た
。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ１．３６（６Ｈ。
３７（６Ｈ，ｓ）、１．８３（２Ｈ，ｓ）、Ｈ，ｄｄ、
Ｊ−８，２Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、Ｈ，ｔ　ｄ、Ｊ−８，
２Ｈｚ、１．５Ｈｚ）、Ｈ，ｔ　ｄ、Ｊ−８，２Ｈｚ、
１．５Ｈｚ）、Ｈ，ｄｄＳ　Ｊ−８，２Ｈｚ、１．５Ｈ
ｚ）。
Ｓ）、１ ６．７１（１ ６，９２（１ ７，０９（１ ７，２９（１ し標記化合物を黄色油状物として得た。
Ｐ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ２３）　：δ１．３８（６ＨＳ
ｓ）、１゜３９（６Ｈ，Ｓ）、１．８７（２Ｈ，ｓ）、
２．５６（３Ｈ，ｓ）、６．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，
７Ｈｚ）、７゜７１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−８，７Ｈｚ、２
．１Ｈｚ）、７゜９８（ＩＨＳｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）。
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ：２３２．１４６８（Ｃ、、Ｈ
ｔ。０．とした計算値：　２３２．１４６４）。
窒素雰囲気中、２，２，４．４−テトラメチルクロマン
（化合物４０）２ｇ（１０，５３ミリモル）のニトロメ
タン２５ｍ１２中水浴冷却溶液に、塩化アセチル９４１
ｍｇ（１１，９９ミリモル）を添加し、続いて塩化アル
ミニウム１．５９ｇ（１１，９２ミリモル）を添加した
。冷却浴を取り除き、混合物を室温で１６時間撹拌した
。混合物を水浴中で再度冷却し、濃塩酸２５ｘ（ｌで処
理した。混合物を濾過し、残渣を塩化メチレンで洗った
。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ・ヘキサン中１０％酢酸エチル）
により精製窒素雰囲気中、ジイソプロピルアミン５２２
ｎ＋ｇ（５，１７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ３屑Ｑ中冷却
（−７８℃）溶液に、１．６Ｍ（５，１７ミリモル）ｎ
−ブチルリチウムヘキサン溶液３．２３ｍ１２をゆっく
りと添加した。混合物を一７８°Ｃで４０時間撹拌し、
２．２，４．４−テトラメチル−６−アセチルクロマン
（化合物４１Ｎ、２４ｇ（５，１７ミリモル）の乾燥Ｔ
ＨＦ２ｄ中溶液で処理した。混合物を一７８℃で更に１
時間撹拌し、ジエチルクロロホスフェ−）８９５ｍｇ（
５，１９ミリモル）で処理した。反応混合物を室温まで
暖め、両頭針により一７８℃のリチウムジイソプロピル
アミドＴＨＦ溶液［上述のようにしてジイソプロピルア
ミン１．０４ｇ（１０，３４ミリモル）および１．６Ｍ
（１０，３４ミリモル）ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶
液６．４６１から調製した。］に移した。冷却浴を取り
除き、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を１０
Ｊ！ρの氷水で処理し、１０％塩酸でｐＨ２に酸性化し
た。有機層を分離し、水層をペンタン３０酎で３回抽出
した。有機抽出物を合わせ、希塩酸３０１（Ｘ２、水、
飽和炭酸水素す１１ウム溶液３０ｚ１２×３および飽和
塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ；ヘキサン中２％酢酸エチル）によ
り精製して標記化合物を淡黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ１．３１（６Ｈ，ｓ）、１
゜３２（６）１．Ｓ）、１．５０（２Ｈ，ｓ）、３．０
０（ＩＨＳｓ）、６．７２（ＩＨＳｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ
）、７゜２０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−８，４Ｈｚ、２．１Ｈ
ｚ）、７゜４２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）。
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ：２１４．１２５１（Ｃ１ｓＨ
＋ｓＯとした計算値：２１４．１３５７）。
釘 ２．２，４．４−テトラメチル−６−ニチニルークロマ
ン（化合物４２）２３３ｍｇ（１，０８８ミリモル）オ
ヨヒエチル４−ヨードーベンゾエート（化合物２９）３
０８ｍｇ（１，０８７ミリモル）のトリエチルアミンｌ
ｘＱ中溶液を肉厚管中に仕込み、アルゴンで脱気した。
混合物をヨウ化第−銅５０ｍｇ（０，２６３ミリモノＬ
りとビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ
）クロライド１００＋ｎｇ（０，１４２ミリモル）とか
らなる微粉砕混合物で処理し、管を密封した。反応混合
物を５５℃で４８時間加熱した。トリエチルアミンを減
圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリ
カ；ヘキサ７９５％酢酸エチル）で精製して標記化合物
を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ１．３３（６ＨＳ　ｓ）、
１゜３４（６Ｈ，Ｓ’）、１．３７（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７
，２Ｈｚ）、１．８３（２ＨＳ　ｓ）、４．３５（２Ｈ
，、ｑ。
Ｊ　−７，２Ｈｚ）、６．７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，４
Ｈｚ）、７．２４（ＩＨ，、ｄｄＳ　Ｊ−８，４Ｈｚ、
２．１Ｈｚ）、７．４６（ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，１Ｈｚ）
、７．５４　（２Ｈｌｄ、　　Ｊ　−８，１Ｈｚ）、７
．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，１Ｈｚ）。
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ　：　３６２．１８８０（Ｃｔ
＝ＨｔｓＯｓとした計算値：　３６２．１８８１）。
水素化ナトリウム３．２２ｇ（８１ミリモル）の６０％
鉱油中懸濁液をヘキサン１０１１Ｉ２で３回洗い、乾燥
ＴＨＦ３０＋Ｑで処理した。この混合物を水浴中で冷却
し、ｍ−クレゾール８．６ｇ（７９，５ミリモル）の乾
燥ＴＨＦ８０ｉ１２中溶液で処理した。反応混合物を１
０分間撹拌し、塩化ジメチルアクリロイル１０．５ｇ（
８８，５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ４０ｘＱ中溶液で処理
した。反応混合物を室温で９６時間撹拌し、１５０ＪＩ
ｇの水と１畦の氷酢酸の混合物に注入した。混合物を１
０分間撹拌し、有機層を分離した。水層をエーテル５０
１１Ｑで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和
塩化ナトリウム溶液で順次洗い硫酸マグネシウムで乾燥
した。
溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ；ヘキサ７９１０％酢酸エチル）により精製
して淡黄色油状物を得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１２ａ）：δ１．９５（３ＨＳｄ、Ｊ−
１，３Ｈｚ）、２．２１（３Ｈ，ｄ、Ｊ−１，２Ｈｚ）
、２．３４（３Ｈ，ｓ）、５．９０（ｌ　Ｈ，ブロード
Ｓ）、６．８６〜６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．０１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ　−７，２Ｈｚ）、７．２４（ＩＨＳ　ｔ、
Ｊ−７，２Ｈｚ）。
アルゴン雰囲気中、塩化アルミニウム１３ｇ（９７，５
ミリモル）の塩化メチレン２００１１Ｑ中水浴冷却懸濁
液に、３−メチル−７エニルー３．３−ジメチルアクリ
レート（化合物４４）の塩化メチレン１００ｘＮ中溶液
を流加した。反応混合物を０°Ｃで更に３０分間撹拌し
、続いて室温で１５時間撹拌した。反応混合物を、２０
０１１Ｑの氷水／塩混合物に注入し、有機層を分離した
。水層をエーテル５０ｙ、Ｑで抽出した。有機層を合わ
せ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサ７９５％
酢酸エチル）により精製して４．４．７−１−ツメチル
−２−オ牛ツークロマンと４．４．５−）１／メチル−
２−オキソ−クロマンとの２．５：１異性体混合物を淡
黄色油状物として得た。アルゴン雰雰囲気中、この２−
オキソ−クロマン異性体混合物３．８ｇ（２０ミリモル
）のエーテル６０ｘｒｌ中溶液に、３．０Ｍ（６０ミリ
モル）メチルマグネシウムプロミドエーテル溶液２０１
ｇを添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、氷
と１ＩＩＱの濃硫酸の混合物に注入した。有機層を分離
し、水層をエーテル５０Ｍｇで２回抽出した。有機層を
合わせ、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中１５％酢酸エチ
ル）で精製して標記化合物を無色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣＩｓ）：δ１．１４（６Ｈ，、ｓ）、１
．４５（６Ｈ，ｓ）、２．１９（３Ｈ，ｓ）、２．２１
（２Ｈ。
Ｓ）、６．３９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１，８Ｈｚ）、６．６
７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ、１．８Ｈｚ）、７．
１６（ＩＨ。
ｄ、Ｊ−７，９Ｈｚ）、７．４４（Ｉ　Ｈ，ｓ）。
窒素雰囲気中、２−（１，１，３−トリメチル−３−ヒ
ドロキシブチル）５−メチル−フェノール（化合物４５
）２．１６ｇ（１１，７ミリモル）に、２０％硫酸水溶
液５０ｉ＆を添加した。反応混合物を１３時間加熱還流
してから冷却した。有機層を分離し、水層をエーテルで
抽出した。有機抽出物を合わせ、水、飽和炭酸水素す）
　ＩＪウム溶液、再度水および飽和塩化ナトリウム溶液
で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
ＰＭＲ（ＣＤＣＱ３）：δ１．３２　（６，Ｈ、ｓ）、
１．３４（６Ｈ，Ｓ）、１．８１（２Ｈ，ｓ）、２．２
６（３Ｈ１Ｓ）、６．６３（ＩＨ，ｓ）、６．７２（ｌ
　Ｈ，ｄ、Ｊ−７゜９Ｈｚ）、７．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−７，９Ｈｚ）。
アルゴン雰囲気中、２，２，４，４．７−ペンタメチル
−クロマン（化合物４６）１．９６ｇ（９，６ミリモル
）のニトロメタン３０ｉＣ中水浴冷却溶液に、塩化アセ
チル１．０５９ｇ（１３，５ミリモル）を添加し、続い
て塩化アルミニウム１．９ｇ（１４，３ミリモル）を添
加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、水浴中で
冷却し、濃硫酸２５ｘρで処理した。混合物を室温まで
暖めエーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し、水
層をエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、再度水および飽和塩化ナト
リウム溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製し
て標記化合物を淡黄色油状物として得た。　　ＰＭＲ（
ＣＤＣＱ、）：δ１．３６（６Ｈ，ｓ）、１．３７（６
Ｈ，ｓ）、１．８６（２Ｈ，ｓ）、２．４９（３Ｈ，ｓ
）、２．５６（３Ｈ，ｓ）、６．６５（ＩＨ，ｓ）、７
．７４（ＩＨＳｓ）。
２．２，４，４．７−ペンタメチル−６−クロマン（化
合物４８） アルゴン雰囲気中、ジイソプロピルアミン４５５ｍｇ（
４，５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ５ｘＱ中溶液に、１．５
Ｍｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液３溶液３添Ｃした。
混合物を一７８℃で更に４５分間撹拌し、２，２゜４．
４．７−ペンタメチル−６−アセチル−クロマン（化合
物４７）１．０７ｇ（４，３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ４
ｘ１２中溶液で処理した。反応混合物を一７８°Ｃで１
時間撹拌し、ジエチルクロロホスフェート７７６ｍｇ（
４，５ミリモル）で処理した。混合物を室温まで暖め、
両頭針により、−７８°Ｃのリチウムジイソプロピルア
ミドの乾燥ＴＨＦＩＱｘＱ溶液［９１０ｍｇ（９，０ミ
リモル）のジイソプロピルアミンおよび６１ｅの１．５
Ｍ（９，０ミリモル）ｎ−ＢＬＩＬｉへ牛サン溶液を用
いて上述のようにして調製した。〕に移した。混合物を
室温で１５時間撹拌し、氷水１０ｘ（ｌに注入した。混
合物を１０％塩酸でｐＨ２に酸性化した。有機層を分離
し、水層をペンテンで抽出した。有機抽出物を合わせ、
水、飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和塩化ナトリウム
溶液で順次洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧除去し、残渣をクーゲルロール蒸留（８２°
Ｃ，０，３ｍｍ）により精製して標記化合物を淡黄色油
状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ）、１
．３４（６Ｈ，ｓ）、１．８１（２Ｈ，ｓ）、２．３６
（３Ｈ１Ｓ）、３．１８（Ｉ　Ｈ，ｓ）、６．６４（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７゜４０（ＩＨＳｓ）。
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ：２２８．１５２０（Ｃ，。
Ｈ、、Ｏとした計算値：２２８．１５１４）。
合物７） ２．２，４，４．７−ペンタメチル−６−ニチニルク０
？ン（化合物４８）２００ｍｇ（０，８７７ミリモル）
およびエチル４−ヨードベンゾエート（化合物２９）２
４５．３ｍｇ（０，８８８ミリモル）のトリエチルアミ
ン２ｘＱ溶液に、窒素を泡として１５分間通過させた。
混合物をアルゴン雰囲気下におき、ヨウ化第−銅５０ｍ
ｇ（０，２６２５ミリモル）とビス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド１００ｍｇ（０
，１４２５ミリモル）との微粉砕混合物で処理した。反
応容器に還流冷却器を取り付け、アルゴン雰囲気中、混
合物を５５°Ｃで７２時間加熱した。トリエチルアミン
を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（
シリカ；ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して標
記化合物を黄色油状物として得た。
ＰＭＲ（ＣＤＣｇ３）：δ１．３２（１２Ｈ，ｓ）、１
゜３７（３ＨＳｔ、Ｊ−７，０Ｈｚ）、１．８０（２Ｈ
，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ％ｑ、
Ｊ−７゜０Ｈｚ）、６．６６（Ｉ　Ｈ，ｓ）、７．４２
（ｌ　Ｈ，ｓ）、７゜５４（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ
）、７．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８，６Ｈｚ）。
ＭＳ正確な質量、ｍ／ｅ：３７６．２０３８（Ｃｚ−Ｈ
ｔ＊Ｏｓとした計算値：３７６．２０３８）。
上記手順に従い、合成有機化学の当業者に明らかな標準
的合成有機化学手順の修正及び／又は適用により、本発
明の開示に照らして、以下の更なる例の化合物を調製す
ることができる。
２．２，４．４−テトラメチル−６−アセチル−７−エ
チルクロマン； ２．２，４．４−テトラメチル−６−アセチル−７−ブ
ロビルクロマン； ２．２，４．４−テトラメチル−６−アセチル−７−プ
チルクロマン； ２．２，４．４−テトラメチル−６−アセチル−７−ペ
ンチルクロマン； ２．２，４．４−テトラメチル−６−アセチル−７−へ
キシルクロマン： ２．２−ジエチル−４，４−ジメチル−６−アセチル−
クロマン； ２．２−ジエチル−４，４，７−トリメチル−６−アセ
チル−クロマン； エチル４−［（２，２，４，４−テトラメチル−７−エ
チルクロマン−６−イル）エチニル］ベンゾエート； エチル４−ＣＣ２，２，４，４−テトラメチル−７＝プ
ロピルクロマン−６−イル）エチニル］ベンゾエート； エチル４−［（２，２，４，４−テトラメチル−７−ベ
キジルクロマン−６−イル）エチニル］ベンゾエート； エチル［２−（４−（２，２，４，４−テトラメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）フェニルコアセテート； エチル［２−（４−（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル）フェニルコアセテー
ト； エチル［２−（４−（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルクロマン−６−イル）エチニル）フェニルコ
アセテート； エチル［２−（４−（２，２，、４，４−テトラメチル
−７−へキシルクロマン−６−イル）エチニル）コフェ
ニル］アセテート； エチル３−［４−（（２，２，４，４−テトラメチルク
ロマン−２〜イル）エチニル）フェニル］フロビオネー
ト； 二チル３−［４−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル）フェニル］フロビオ
ネート； エチル　３−［４−（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルクロマン−６−イル）エチニル）フェニルプ
ロピオネート； エチル３−［４−（２，２，４，４−テトラメチル＝７
−へキシルクロマン−６−イル）エチニル）フェニルプ
ロピオネート； エチル５−［４−（（２，２，４，４−テトラメチルク
ロマン−６−イル）エチニル）フェニル］ペンタノエー
ト； エチル５−［４−（（２，２，４，４，７−ペンタメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル）フェニル］ペンタノ
エート： エチル５−［４−（（２，２，４，４−テトラメチル−
７−エチルクロマン−６−イル）エチル）フェニル］ペ
ンタノエート； エチル５−［４−（（２，２，４，４−テトラメチルク
ロマン−６−イル−エチニル）フェニル］ペンタノエー
ト； エチル４−［２，２−ジエチル−４，４−ジメチルクロ
マン−６−イル）エチニル］ベンゾエート；および エチル４−［２，２−ジエチル−４，４，７−トリメチ
ルクロマン−６−イル）エチニル］ベンゾエート。
上記例の位置異性体を、前記手順によりまたは実用化学
者に明らかなその修正法により、上記開示に照らして調
製することもできる。
局所投与用処方例 種々の処方を用いて本発明の化合物を好ましく局所投与
することができる。その処方を以下に示す： 成分　　　　　　　　　　　　重量％ 煮腹 レチノイド（活性化成分） ＢＨＴ アルコールＵＳＰ ポリエチレングリフール４０ＯＮＦ ゲル レチノイド（活性化成分） ＢＨＴ アルコールＵＳＰ ヒドロキシプロピルセルロース ０．１ ０．１ ５８．０ ４１．８ ０、ｌ Ｏ１■ ９７．８ ２．０

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ＸはＳ、ＯまたはＮＲ’（Ｒ’は水素または低
    級アルキルである。）を表し； Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は水素または低級アルキル
    を表し； Ｒ＿４およびＲ＿５は水素または低級アルキルを表すが
    Ｒ＿４およびＲ＿５の両方が水素であることはなく；ｎ
    は０〜５の整数を表し； Ｒ＿８は水素、炭素数１〜６の低級アルキル、低級アル
    ケニルもしくは低級シクロアルキルまたはハロゲンを表
    し； Ｂは水素であるか、または −ＣＯＯＨ、または薬学的に許容し得るその塩、エステ
    ルもしくはアミドであるか、または −ＣＨ＿２ＯＨ、またはそのエーテルもしくはエステル
    誘導体であるか、または −ＣＨＯ、またはそのアセタール誘導体であるか、また
    は −ＣＯＲ”（Ｒ”は炭素数１〜５のアルキル、シクロア
    ルキルまたはアルケニル基である。）、またはそのケタ
    ール誘導体である。］ で示される化合物。 ２、ＸがＳである請求項１記載の化合物。 ３、ｎが０、１または２である請求項２記載の化合物。 ４、ｎが０である請求項３記載の化合物。 ５、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩、
    エステルもしくはアミドである請求項３記載の化合物。 ６、Ｒ＿３が水素またはメチルである請求項３記載の化
    合物。 ７、Ｒ＿４がＲ＿５と同じアルキル基である請求項３記
    載の化合物。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、ｎ
    およびＢは前記と同意義である。］ で示される請求項２記載の化合物。 ９、ｎが０である請求項８記載の化合物。 １０、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩
    もしくはエステルである請求項９記載の化合物。 １１、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４およびＲ＿５がメチルで
    ある請求項１０記載の化合物。 １２、Ｒ＿３が水素またはメチルである請求項１１記載
    の化合物。 １３、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩
    である請求項１１記載の化合物。１４、Ｒ＿３が水素で
    ある請求項１３記載の化合物。 １５、Ｒ＿３がメチルである請求項１３記載の化合物。 １６、Ｂが−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５である請求項１１記載
    の化合物。 １７、Ｒ＿３が水素である請求項１６記載の化合物。 １８、Ｒ＿３がメチルである請求項１６記載の化合物。 １９、Ｒ＿４およびＲ＿５が同じ基である請求項８記載
    の化合物。 ２０、ＸがＯである請求項１記載の化合物。 ２１、フェニル基が１位および４位において２置換され
    ており、ｎが０、１または２である請求項２０記載の化
    合物。 ２２、ｎが０である請求項２１記載の化合物。 ２３、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩
    、エステルもしくはアミドである請求項２１記載の化合
    物。 ２４、Ｒ＿３が水素またはメチルである請求項２１記載
    の化合物。 ２５、Ｒ＿４がＲ＿５と同じアルキル基である請求項２
    １記載の化合物。 ２６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、ｎ
    およびＢは前記と同意義である。］ で示される請求項２０記載の化合物。 ２７、ｎが０である請求項２６記載の化合物。 ２８、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩
    もしくはエステルである請求項２７記載の化合物。 ２９、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿４およびＲ＿５がメチルで
    ある請求項２８記載の化合物。 ３０、Ｒ＿３が水素またはメチルである請求項２９記載
    の化合物。 ３１、Ｂが−ＣＯＯＨまたは薬学的に許容し得るその塩
    である請求項２９記載の化合物。３２、Ｒ＿３が水素で
    ある請求項３１記載の化合物。 ３３、Ｒ＿３がメチルである請求項３１記載の化合物。 ３４、Ｂが−ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５である請求項２９記載
    の化合物。 ３５、Ｒ＿３が水素である請求項３４記載の化合物。 ３６、Ｒ＿３がメチルである請求項３４記載の化合物。 ３７、請求項１〜３６のいずれかに記載の１種またはそ
    れ以上の化合物を、薬学的に許容し得る賦形剤と共に含
    有する皮膚病治療用薬剤組成物。 ３８、ホ乳動物の乾癬の治療に有効な第３７項記載の組
    成物。
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