JPS63192765A - チアジアジン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 、・本発明は、新規な５−（３−アルキル−５−１４５
級−ｊチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−
６Ｈ−１，３，４−チアジアジン、該化合物の製法並び
に炎症性疾患特に炎症性リウマチ疾患および苦痛を治療
する医薬における活性化合物としてのその使用に関する
ものである。

これまでリウマチ治療に好適に使用された非−ステロイ
ド性の消炎薬は、殆んどもつばら、炎症−および苦痛−
促進プロスタグランジンへのアラキドン酸の内因性分解
１−［害する比較的強力なシクロオキシゲナーゼ阻害剤
である。しかしながら、特に通常必然的である長期間の
治療中にしばしば治療の終止が必要となる胃腸病状、腎
機能障害およびアレルギー性反応（例えば皮膚アレルギ
ーおよび喘息発作）のような多くの重大な副作用は、シ
クロオキシゲナーゼ活性の過度な阻害と原因的に関係が
ある（　Ｋ、プルネによる「Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｒｈｅｕ
ｍａｔｏｌ　、　Ｉｎｆｌａｍ、　Ｊ　５巻（１９８２
年）６５５〜３４９頁）。

更に、前述した作用機構と原因的に関係があるこれらの
古典的な非−ステロイド性消炎薬の他の不利点は、これ
らの化合物は苦痛、炎症および膨化症状の除去または軽
減を可能にするが炎症性リウマチ疾患の進行経過と原因
に一部関係がある病理学的プロセスには影響を与えない
という点にある。

その結果、より有利な作用のプ田フィルのために、一方
においては、よシ良好な相容性が、他方においてはリウ
マチ病理学的プロセスの進行経過に対するよシ特異的な
参入が、既知の非−ステロイド性消炎薬とは有利に異な
る治療学的に有用な抗リウマチ薬が緊急に要求されてい
る。このような医薬に対する有望な出発点は、消炎およ
び鎮痛作用を有しそして例えば５−リポキシゲナーゼを
阻害することによシアラキドン酸分解の交代経路に増大
された程度に参入し、そしてそれによって炎症前駆体ロ
イコトリエンの過度な形成を抑制し、炎症メジエータ−
として炎症リウマチ関節における細胞および組織破壊を
永続的に維持する高度に反応体である＃素うジカルを不
活性化し、そしてかくしてリウマチ疾患の悪循環におけ
る薬剤治療の可能性の道を切開く調合薬である。

驚くべきことには、場合によっては６−置換された２−
アミノ−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンの５−位にあ
る３−アルキル−５−第３級ブチル−４−ヒドロキシフ
ェニル基を導入することによって、その薬理学的性質の
ために前述した要件を満し、従ってリウマチ疾患の治療
に高度に適した新規な化合物が得られるということが判
った。

既知の非−ステロイド性消炎薬とは異なシ、胃液に耐性
を有するこれらの化合物は、治療学的に適切な投与量で
さえもアラキドン酸分解酵素５−リポキシゲナーゼを阻
害す石。酸素ラジカルを不活性化する化合物の能力は、
例えば、アドリアマイシン■（フーミタリア社）誘起炎
症のモデルにおいて明らかである。

５−フェニル化２−アミノ−６Ｈ−１，３，４−チアジ
アジンは、既に文献に多数回記載されている（ｐ、ｘ、
ボースによる「Ｑｕａｒｔ、　Ｊ、　Ｉｎｄ、Ｃｈｓｍ
。

Ｂｏｃ、４２巻（１９２５年）９５〜１１４頁：Ｈ，バ
イヤー等によるｒＬｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｊ　７４１巻（１９７０年）４５〜５４頁ｊＨ，バ
イヤーにょるｒ　Ｑｕａｒｔ、　Ｒｅｐ、　５ｕｌｆｕ
ｒ　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　５巻（１９７０年）１７７−１８
９頁ｊ　Ｒ，Ｒ，シュミットおよびＨ，フスによる「Ｔ
ＨＬＪ　（１９７５年）３３−３（５頁：Ｊ、Ｙ、ポス
ドブスキー等による［Ｋｈｉｍ、　Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉ
ｋｌ。

５ｏｅｄｉｎ、　Ｊ　　（１９７６年）１０５１〜１０
５５頁（Ｃｈｅｍ。

Ａｂｓｔｒ、　８５巻（１９７６年）５２１頁Ａ８５　
：　１７７３７６ｈ）　：Ｗ、　Ｄ、ファイ７アー等に
よる「Ｚ、’Ｃｈｅｍ、Ｊ　１７巻（１９７７年）２１
８〜２２０頁：およびＲ，Ｅ、　バスビーらによる「Ｊ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ　（１９８０年）８９０〜
８９９頁〕。しかしながら、薬理学的性質は知られてい
ない。これに対して、西独公開公報３．０３１，７０３
号は、特定の５−（クロロフェニル）−２−アミノ−６
Ｈ−１，３，４−チアジアジンを報告し、この化合物が
鎮痙および抗不安作用を有していることをのべている。

更にＤＤ特許第２２０．３１１号は特に２−位に非常に
特異的なＮ−メチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−１−フェ
ニルプロプ−２−イル）−アミ７基を有する５−フェニ
／ｌ／　−６Ｈ−１，Ｃ４−チアジアジンを記載し、そ
して鎮痙活性を有することをのべている。

これに対して、本発明は、本質的な薬学的基として５−
位に３−アルキル−５−第３級ブチル−４−ヒドロキシ
フェニル基を有し、そしてもし必要な場合は更に６−位
に置換分を有する新規な２−アミノ−６Ｈ−Ｃ５，４−
チアジアジンに関するものである。前記した薬理学的性
質を有するので、本発明の化合物は、医薬特に炎症性リ
ウマチ疾患および苦痛の攻撃に必要な医薬において使用
するのに適している。

このように、本発明は、一般式（Ｉ） の５−（３−フルキル−５−第３級ブチル−４−ヒドロ
キシフェニル）−２−アミノ−６Ｈ−１，３，４−チア
ジアジンおよびその生理学的に許容し得る醗付加塩に関
するものである。

上記式中、Ｒ１は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子
または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、 Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、フェニルまたはへ
ロゲン、（Ｃ１−ｃ３）アルキルーマタは（０１−Ｃｓ
　）アルコキシ−置換フェニル、ヒドロキシルまたは（
ＣＩ−Ｃ４）アシロキシによって置換すれていてもよく
そして／またはＣ−Ｃ配列が酸素または硫黄の形態の異
種原子によって中断されていてもよい直鎖状または分枝
鎖状の（Ｃ１−Ｃ，ｓ）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アル
ケニルまたは（Ｃ３−０６）アルキニル基を示し、そし
てまたこれらの２個の基の一つは水素原子を示すことが
可能であ）、または Ｒ３およびＲ４は、これらが結合している窒素原子と一
緒になって、（ＣＩ−Ｃ４）アルキルによって一置換ま
たは多置換されていてもよくそして（または）環炭素原
子の一つの代シに酸素、硫黄または窒素の形態の異種原
子（後者は水素の代シに１〜３個の炭素原子のアルキル
基またはフェニル基を有することが可能である）ｔ−含
有する４〜７−員環全形成する。

Ｒ１が第３級ブチルまたはメチルを示し、または　Ｒ２
が水素またはメチルを示す式（Ｉ）の化合物およびその
塩が好適である。好適な化合物は、また、Ｒ５およびＲ
４が互に独立して、場合によってはフェニルまたはヒド
ロキシルによって置換されていてもよくまたはＣ−Ｃ配
列が１素原子によって中断されていてもよい直鎖状また
は分枝鎖状の（Ｃ１−０３）アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ
４）アルケニル基であシ、そしてまたこれらの２個の基
の一つが水素原子を示すことが可能であるか、またはＲ
３およびＲ４がこれらが結合している窒素原子と一緒に
なって、（ＣＩ−０２）アルキル基によって置換されて
いてもよくまたは環炭素原子の一つの代シに酸素または
窒素の形態の異糧原子（後者は水素の代シに１または２
個の炭素原子を有するアをキル基を有することが可能で
ある）を含有する５または６−員環を形成するものであ
る。これらの化合物のなかで、Ｒ１が第３級ブチル基を
示し、同時にＲ２が水素またはメチルを示し、そしてＲ
３およびＲ４が互に独立してフェニルによって置換され
ていてもよい直鎖状または有枝鎖状の（Ｃ１−Ｃｓ）ア
ルキルまたは（Ｃ３−Ｃ４）アルケニル基を示し、そし
てまたこれらの２個の基の一つが水素原子であることが
可能であるか、またはＲ３およびＲ４がこれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピはリジン、４−メチル
ピペリジン、ピはプリンまたは４−メチルビはプリン環
を形成する化合物は、特に強調されなければならない化
合物である。

メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、第２級ブチルおよび第３級ブチルは
Ｒ１基に対して適当なアルキル基であり、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルはＲ傷に対して適
当なアルキル基であシそしてメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第２級ブチ
ル、第３級ブチルおよび種々のはメチルおよびヘキシル
基例えばネオはメチルはＲ３および／または−に対して
適当なアルキル基である。

更に１５および／またはＲ４に対して適当な基は、例え
ばアリル、糧々のブテニル、ペンテニル、およびヘキセ
ニル基、プロパルギル、種々のブチニル、ペンチニルお
よびヘキシニル基、２−とドロキシエチル、メトキシエ
チル、エトキシエチル、メチルチオエチル、エチルチオ
エチル、場合によっては置換されているベンジルおよび
フェネチルそしてまたＲ３およびＲ４が結合している窒
素原子を包含する場合はピロリジン、ピはリジン、４−
メチルピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピは
プリン、４−メチルおよび４−フェニルピはプリンのよ
うな環状の基である。

更に、本発明は、式（ｎ） （式中Ｒ１およびＲ２は前述した意義を有しそしてＸは
へロゲン原子好適には塩素または臭素を示ス）の２−ハ
ロー１−フェニルアルカノンを式（ＩＩＩ） （式中Ｒ５およびＲ４は前述した意義を有す）のチオセ
ミカルバジドと反応させて本発明の式（Ｉ）の化合物を
得、そして後者の化合物を遊離の形態で単離するかまた
は適当な酸によって生理学的に許容し得る付加塩に変換
することからなる式（Ｉ）の新規な５−（３−アルキル
−５−第３級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２−
アミノ−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンおよびその生
理学的に許容し得る酸付加塩の製法に関するものである
。

例えば、鉱酸例えば臭化水素醗、塩醸、硫醗または燐酸
、有機醸例えば酢階、乳醸、マレイン醗、７マール酸、
蓚階、酒石酸、クエン酸またはグルコン酸、または他の
生理学的に許容し得る酸例えばスルホン酸例、ｔばベン
ゼンスルホン酸、１）−）ルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸およびシクロ
ヘキシルアミドスルホン酸が、酸付加塩の製造に適して
いる。

一工程の方法に対する出発物質として使用さレル式（ｎ
）の２−ハ田−１−フェニルアルカノンは、文献から既
知であシ、または「ホウベン−ワイルＪ　’／７４巻（
１９６０年）１７１〜１８９頁に記載された方法によっ
て適当なへロケ゛ン化剤−との反応によＪｌ−（３−ア
ルキル−５−第５１１＆ブチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）アルカノンから容易に製造することができる。あげ
ることのできる適当な化合物（ＩＩ）は、例えば、２−
ブロモ−１−（３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキ
シフェニル）−エタノンおよび２−ブロモ−１−（５−
第５級ブチル−６−メチル−４−ヒドロキシフェニル）
エタノンであシ、そしてこれらの化合物はり、Ｃ，キン
グおよびＧ、　Ｋ、オストラムによる「Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｊ　２９巻（１９６４年）３４５９〜３
４６１頁の方法によって元素状臭素または臭化鋼（ＩＩ
）を使用して相当する置換１−７エ二ルアルカノンをハ
ロゲン化することによシ製造することができる。

Ｘが塩素原子を示す式（ＩＩ）の化合物を得るためには
、元素状塩素または塩化スルフリルが特に適当している
。後者は、好適には、例えば塩化メチレンまたはクロロ
ホルムのような不活性溶剤の存在下において、約１０〜
３０℃の間の温度で、適当な１−フェニルアルカノンと
反応させる。更に、製造方法は、好適には例えば塩化ア
ルミニウムまたは三弗化硼素のようなリュイス酸の存在
下において、塩化クロロアセチルを使用して２−アルキ
ル−６−第３級ブチルフェノールをフリーデルークラブ
ツアシル化することからなる。

同様に出発物質として使用される式（ＩＩＩ）の４−モ
ノ置換または４，４−ジを換チオセミカルバジドは、殆
んど文献から既知であ）、または７「ホウベン−フィル
」Ｅ４巻５０６〜ｓｉｓ頁およびに、　Ａ、ジエンセン
等による［ＡＣｉａ、Ｃｈｅｍ、　８ｃａｎＩｉＪ２２
巻（１９６８年）１−５０頁に記載されている方法によ
って製造することができる。このように、基Ｒ５および
Ｒ４の一つが水素を示すチオセミカルバジド（ｍ）は、
有利にはヒドラジンをインチオシアネートに加えること
によって得ることができる。これに対して、４，４−ジ
置換チオセミカルバジド（ｍ）は、好適には適当なＮ、
Ｎ−ジ置換チオカルバモイルクロライドをヒドラジンと
反応させることによって製造される。これらの製造は、
副反応を妨害するために、有利には約１０°Ｃ以下の反
応温度で例えばクロロホルム、テトラクロロメタンまた
はジエチルエーテルのような非プロトン性溶剤中で実施
される。ＣＤ、Ｌ。

クレーマン等による「Ｊ、　Ｍｓｄ、　Ｃｈｅｍ、Ｊ２
２巻（１９７９年）［６７−１３７５頁〕。

４−モノ置換および４，４−ジ置換チオセミカルバジド
の製造のための他の方法は、式（ＩＶ）＼Ｎ−Ｃ−８−
ＣＨ２−ＣＯＯＨ（ＩＶ）Ｒ４／１１ の適当なＮ−置換チオカルバモイルメルカプト酢酸から
進行する。この化合物を、例えば水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムのような稀塩基の存在下において、数
日までの還流下でヒドラジ、ンによって化合物（ＩＩＩ
）に変換することができる（Ｋ、Ａ、、ジエンセンによ
るｆ”　Ｊ、　Ｐｒａｋｔ。

ｃｈｅｍ、Ｊ　１５９巻（１９４１年）１８９〜１９２
頁〕。

２−へロー１−フェニルアルカノン（■）トチオセミカ
ルバジド（ｎＩ）との反応は、反応に対して不活性であ
る溶剤または分布剤中で等モル量の２種の反応剤を使用
して有利に実施される。

特に低級アルコール例えばメタノール、エタノール、ｎ
−プロパツール、インプロパツールおよび種々のブタノ
ールまたは酢酸エチルおよびこれらの混合物、好適には
エタノールがこの目的に適している。反応は、一般に、
約−２０℃と使用した特定の反応媒質の沸点との間の温
度、好適には約２０〜７０°Ｃで実施される。反応剤の
反応性、使用する反応媒質の型および反応温度によって
、反応時間は約５分と２時間との間にすることができる
。式（Ｉ）の最終生成物は、通常、反応混合物の緩慢な
冷却によって、分析的に純粋な形態で結晶化するので、
一般に更に精製する操作は不必要である。しかしながら
、自発的な結晶化が起らない場合は、反応混合物を減圧
下で蒸発乾個しそして残留物を適当な溶剤または分布剤
例えば酢酸エチルのようなカルボキシレート；アセトン
またはメチルエチルケトンのよりなケトン；ジイソプロ
ピルエーテル、またはメチル第３級ブチルエーテルのよ
うなエーテル；またはこれらの混合物中で室温で十分熟
成することが有利である。この操作で生成された結晶性
生成物は、再結晶によってまたは同じ溶剤または分布剤
中における反復熟成によってまたは簡単に煮沸し、冷却
し、吸引下でＰ取しそして次に乾燥キャビネット中で乾
燥することによって精製される。

Ｒ３またはＲ４の位置に水素原子を有する本発明の化合
物（Ｉ）の４−モノ置換チオセミカルバジド（ｍ）から
の製造は、もしチオセミカルバジドをその塩例えば塩酸
塩の形態で反応に対して使用する場合は、特に均一に進
行する。

同時にすぐれた耐性を有する有用な薬理学的性質によっ
て、式（Ｉ）の５−（３−アルキル−５−第５級−１チ
ル−４−ヒト四キシフェニル）−２−アミノ−６Ｈ−１
，３，４−チアジアジンおよびその生理学的に許容し得
る酸付加塩は、特に医薬、特に炎症性リウマチ疾患およ
び苦痛の攻撃を治療する医薬における活性化合物として
の使用に適している。これらの化合物は、例えば微小カ
プセルの形態で単独で、互いの混合物でまたは適当な補
助剤および／または賦形剤との組み合せで投与すること
ができる。

このように、本発明は、また、もし適当である場合は酸
付加塩の一つの塩の形態の式（Ｉ）の少なくとも１種の
化合物からなるかまたは薬学的に適当なそして生理学的
に許容し得る賦形剤、稀釈剤および／または他の補助剤
に加えてこれらの活性化合物の少なくとも１種の化合物
を含有する医薬に関するものである。

本発明による医薬は、経口的に、開始的に、直腸的にま
たはもし適当である場合は非経口的にも投与することが
できるが、経口投与が好適である。

適当な固体または液状のガレノス処方は、例えば、顆粒
、粉剤、被？＆錠剤、錠剤、（微小）カプセル、坐剤、
シロップ、エリキシル、懸濁液、乳濁液、点滴剤または
注射用溶液そしてまた延長された放出性の活性化合物を
有する製剤である。これらの処方の製造においては）補
助剤例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨潤剤、
滑沢剤、＃滑剤、風味料、甘味料または溶解剤が通常使
用される。あげることのできるしばしば使用される補助
剤は、例えば炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクト
ース、マンニトールおよび他の糖、タルク、ラクトアル
ブミン、ゼラチン、澱粉、セルローズおよびその誘導体
、動物および植物油、ポリエチレングリコール、および
、溶剤例えば滅菌水および一制または多価アルコール例
えばグリセロールである。

薬学的製剤は、好適には、使用単位で製造および投与さ
れる。それぞれの単位は、活性成分として式（Ｉ）の少
なくとも１種の化合物および／または相当する酸付加塩
の少なくとも１ａ［のある投与ｊ１を含有する。錠剤、
カプセル、破覆錠剤または坐剤のような固体の使用単位
の場合においては、この投与量は約８００１ｖまで、好
適には約１００〜５００ηとすることができる。

炎症性リウマチ疾患および苦痛にかかった成人患者の治
療の場合においては、式（Ｉ）の化合物および／または
相当する酸付加塩のヒトにおける活性度によって、活性
化合物的１００〜２０００１１Ｇ＋好適には約３００〜
１０００Ｍ９の一日当シの投与量が経口投与の場合にお
いて必要である。しかしながら、ある情況下においては
、よシ高いまたはよシ低い一日当カの投与量が適当であ
る。−日当夛の投与量の投与は、単一の使用単位または
数個のよシ小なる使用単位の形態の単一の投与によって
またはある間隔における分割した投与量の多数回投与に
よって行うことができる。

最後に、前記したガレノス処方の製造において、式（Ｉ
）の化合物および相当する酸付加塩は、また、他の適当
な活性化合物例えば抗尿酸疾患剤、血小板−凝集阻害剤
、他の鑓痛剤および他のステロイド性または非−ステロ
イド性消炎薬と一緒に処方することができる。

以下に記載するすべての化合物の構造は、元素分析およ
びＩＲおよび１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって！認され
た。以下の例１〜４に従って製造された式（Ｉ）の化合
物および同様な方法で製造した化合物を第１表にまとめ
た。

例　　１ ５−（３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−ジメチルアミノ−６Ｈ−１，３，４−チアジ
アジン臭化水素酸塩 （ａ）２−ブロモ−１−（５，５−ジ第３級ブチルー４
−ヒドロキシフェニル）−エタノン１−　（５，５−ジ
第６級ブチルー４−ヒドロΦジフェニル）エタノン２０
６９（α８５モル）ヲ攬拌しながら塩化メチレン４１５
Ｆ！１ｔに溶解し、溶液を加熱沸騰させ、次いで臭素１
４４ｇ（０，９モル）ｔ５０分にわたって滴加した。次
に混合物を更に２時間還流しそして冷却し、水４００ｄ
ｉ加えそして有機相を分離しそして硫酸す）　ＩＪウム
上で乾燥させた。溶剤を減圧下で除去した後、固体の粗
生成物をメチルシクロヘキサン５４０−から再結晶させ
た。

収斂：１９１１１（理論値の６７％） 融点：１０５〜１０８°Ｃ Ｃ１６Ｈ２３Ｂｒｏ２（ＭＹ　−３２７，３）（ｂ）　
　５−（３，５−ジ第３級ブチル−イーヒドロキシフェ
ニル）−２−ジメチルアミノ−６Ｈ−１，３，４−チア
ジアジン臭化水素酸塩工程（ａ）からの２−プロモー１
−　（５，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニ
ル）−エタノン１９６．４ｇ（０，６モル）および４，
４−ジメチルチオセミカルバジド５９．６ｇ（０，５モ
ル）をエタノール１５０〇−中で懸濁しそして徐々に攪
拌しながら７０°Ｃに加熱して、透明な溶液を得た。こ
の溶液をこの温度で１０分間攪拌し、次に冷却し、そし
て次に溶剤を減圧下で除去した。油として得られた残留
物１１拌によって酢酸エチル５００ゴで洗浄して結晶を
得、これを再び簡単にエチルエステル５００ゴ中で加熱
沸騰させた。得られた結晶性生成物Ｆ？’取し、酢酸エ
チル１５０−で洗浄し次に真空キャビネット中で乾燥さ
せた。

収量：１６５．５ＩＩ（理論値の７７．３％）融点：２
５６〜２５７°Ｃ Ｃ１９ＨｓｏＢｒＮ３Ｏ８（ＭＹ−４２８，４）元素分
析値　　０％　８％　Ｂｒ％　Ｎ％　８％理論値：　　
　５３．２７　７．０６１８．６５　９．８１　７．４
実測値ｊ　　　５３．２９　７．１１　１８．１０　９
．７７　７．６０例　　２ ５−（３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（ａ−メチルピペリジノ）−６Ｈ−１，３，
４−チアジアジン臭化水素酸塩（ａ）（４−メチルビは
リジノ）−チオカルボヒドラジド クロロホルム７〇−中の（４−メチルピペリジノ）−チ
オカルボニルクロライド３５．５Ｎ（０，２モル）の溶
液ヲ、攪拌しながらそして氷冷しながら、２時間にわた
ってクロロホルム５０ｔｎｔ中の９９％濃度のヒドラジ
ン水化物１ｏｏ、ｉ、ｐに滴加した。更に２時間攪拌し
た後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、そして油状
残留物をジイソプロピルエーテル２０〇−中で攪拌によ
って洗滌した。この操作中に形成した結晶を酢酸エチル
から再結晶させた。

収量？２１．５９（理論値の６２％） 融点：１１３〜１１５”Ｃ Ｃ７Ｈ１５Ｎｓｓ　（ＭＹ−１７３，３）（ｂ）５−（
５，３−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキシフェニル）−
２−（４−メチルビｌ　ＩＪアミノ−（ＳＨ−１，３，
４−チアジアジン−臭化水素酸塩 例１（ａ）の２−プロモー１−　（３，５−ジ第３級ブ
チルー４−ヒドロキシフェニル）−エタノン１Ｂ、（［
’（０，０５５モル）および工程（５Ｌ）からの（４−
メチルビにリジノ）−チオカルボヒドラシト８．７　ｇ
（０，０５モル）を、エタノール１５〇−中に溶解し、
そして溶液を１０分加熱沸騰させた。後処理を例１（ｂ
）に記載した条件下で行った。

収１１１７．１（理論値の７２％） 融点：１９０〜１９３℃ ｃ２ｓＨｓ６ＢｒＮｓ０８　（ＭＹ　−４８２，５）理
論値：　　　５７：２６　　７５２　１６５６８．７１
　　６．６５実幽値：　　　５７．０２　　７．６１　
１６５１　８．７３　　６．７７例　　３ ５−（５−第３級ブチル−３−メチル−４−ヒドロキシ
フェニル）−２−ジメチルアミノ−６Ｈ−１，３，４−
チアジアジン臭化水素酸塩（ａ）２−ブロモ−１−（５
−第６級ブチル−３−メチル−４−ヒドロキシフェニル
）エタノン クロロホルム３６０ｄ中の１−（５−第６級ブチル−６
−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−エタノン８２．
５ＪＴ（α４モル）の溶液を、攪拌しながら、酢酸エチ
ル３６〇−中の臭化鋼（ＩＩ）１７９Ｎ（０，８モル）
の懸濁液に滴加し、加熱沸騰させた。

次に、混合物を臭化水素の発生が完了するまで４時間還
流した。混合物を室温まで冷却した後、銅塩を吸引ｐ去
し、−過残留物を反復して酢酸エチルで洗滌し、ｐ液を
減圧下で蒸発させ、そして固形残留物をシクロヘキサン
から再結晶させた〇 収量：８１．９Ｉｉ（理論値の７２％）融点：９０〜９
２℃ Ｃ１３Ｈ１ｙＢｒｏ２　（ＭＹ−２８５，２）（ｂ）５
−（５−第３級ブチル−３−メチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−ジメチルアミノ−６Ｈ−１，３，４−チ
アジアジン臭化水素酸塩 エタノール１５〇−中の工程（ａ）からの２−ブロモ−
１−（５−第３級ブチル）−３−メチル−４−ヒドロキ
シフェニル）エタノン１１．７　、Ｆ（０，０４１モル
）および４，４−ジメチルチオセミカルバジド４．４ｇ
Ｃ０，０５７モル）の溶液ヲ、簡単に還流した。

冷却後、反応混合物を例１（ｂ）に相当するようにして
後処理した。

収量：１２．２＆（理論値の８５．３％）融点：１９７
℃ Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮｘＯ８（ＭＷ−３８６，４）理論値
：　　　４９．７４　　６ｊ６　２０．６８　１０．８
７　　８３０実測値：　　　４９．３７　　６２１　２
０．４９　１０．８７　　８ＤＯ例　　４ ５−　（３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒドロキンフェ
ニル）−２−メチルアミノ−６Ｈ−１，５，４−チアジ
アジン塩酸塩 （ａ）２−クロロ−１−（５，５−ジ第３級ブチルー４
−ヒドロキシフェニル）−エタノン塩化メチレン５０ゴ
中の塩化スルフリル１６．２９（０，１２モル）ヲ、攪
拌しながら、室温のメチレンクロライド２５〇−中の１
−　（３，５−ジ第５級ブチルー４−ヒドロキシフェニ
ル）−エタノン１９．９．９（（１０８モル）の溶液に
滴加した。室温で３時間攪拌した後、はじめに水によっ
て、次に飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で振盪によっ
て洗滌し次にメチレンク′ロ１ラーイ１ド相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた０残留
物をインプロパツール６０ｍ１から再結晶させた。

収ｉｉ：１２．ｉ（理論値の５６％） 融点：１２０〜１２２℃ Ｃ１６ＨｚｇＣ１６Ｈｚ　ＭＷ−２８２，８）理論値：
　　　　　６７．９５　　　８２０　　　１２．５４実
測値：　　　　６７．８７　　　８．５２　　　１２２
９（ｂ）　　５−（３，５−ジ第３級ブチルー４−ヒド
ロキシフェニル）−２−メチルアミノ−６Ｈ−１，３，
４−チアジアジン塩酸塩 工程（ａ）からの２−クロロ−１−（Ｓ＋Ｓ−′）第３
級ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−エタノン１０．
７ＩＩ（０，０３８モル）および４−メチルチオセミカ
ルバジド塩酸塩４．８ｇ（０，０３４モル）ヲ、エタノ
ール１２０−に溶解し、次いで混合物ヲ３０分加熱沸騰
させた。冷却後、溶媒を減圧蒸留によって除去し、そし
て樹脂状残留物を濃酢酸エチル６０ｍｊ中に溶解した。

放置によって、生成物が直接結晶性形態で沈澱した。こ
れ’ｋ濾過しそして酢酸エチルおよびメチレンクロライ
ド（１０：１）の混合物１５０ｍから再び再結晶させた
。

収：ｔ：ａ９ｇ（理論値の７１％） 融点：２０７〜２０９℃ Ｃ１ａＨ２ｅｃｊＮｓ０８　（ＭＹ　−５７α０）元素
分析値　　０％　　Ｈ％　　０１％　　８％　　８％理
論値：　　　５８．４４　　７．６５　９．５８　　１
１．３６　　　ａ６７実測値：　　　５８．１３　　７
．７２　９．３１　　１１．２２　　８．７８第１表：
式（Ｉ）に相当する化合物（請求項１を参照されたい） （臭イ肪凛酸塩） （臭化水素酸塩） ４　　（Ｈ２Ｏ）ＡＣ−ＨＨ−ＣＨ５２０７−２０９（
塩酸塩） ５　　ＨｓＣ−ＨＨ−ＣＨ２−Ｃｋｌ−ＣＨ２１９８−
２００（臭イ國塩） （臭イヒ胞１詩啜） （臭化水素酸（社） 例　ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ５Ｈ４融点（’Ｃ）（臭化水素酸
塩） ２３　　（Ｈ２Ｏ）３Ｃ−ＨＨ−Ｃ（２−Ｃ（σＵ）３
　　　２２７−２２９（奥イＥン士（シＦｆｉ賽＃各Ｋ
） ２４　　（Ｈ２Ｏ）３Ｃ−ＨＨ−Ｇ（２−Ｇ（２−０−
Ｇ（３１９７−１９８（臭イヒンラ（シを１ｒ斉噴≦Ｋ
） 例　　ＲＩ　　　　Ｒ２Ｒ５Ｒ４融点ぐＣ）（臭化水素
酸塩） 薬理学的試験および結果 本発明の式（Ｉ）の化合物を、以下に記載する動物モデ
ルにおいて消炎作用、およびＭ痛作用、酸素ラジカル−
不活性化力価、潰瘍発生活性および急性毒性について試
験した。リウマチ治療における第一の選択標準化合物で
ある消炎薬ナプロキセン（２−（６−メドキシー２−ナ
フチル）−プロピオン酸〕ヲ、比較物質として調査に包
含させた。

１、　アジュバント関節炎 コノ調査は、はアーソ＞　（Ａｒ　ｔｈｒ　ｉ　ｔ、　
Ｒｈｅｕｍ。

２巻（１９５９年）４４頁〕の方法を使用して実施した
。使用した実験動物は、１５ＯＮと２００９との間の体
重を有するウイスターリュイス糸の雄のラットである。

試験される化合物は、体ｍＩＫｐ当υ５０■の投与量で
１〜５日の実験期間毎日１回経口的に（ｐ、ｏ−）　　
投与した。比較対照群の動物には、ベヒクルのみを与え
た。それぞれの化合物投与群および比較対照群は、８匹
の動物からなる。活性の基準は、未処理の比較対照群の
足谷意と比較した足容量の増加の減少％である。

２　急性胃潰瘍発生 この調査は胃粘膜を空腹ストレスによって感受性化した
１０匹の雄のスプラグーダウレーラットに対して実施し
た。動物の体重は、２００１１と３００１１との間にあ
る。動物を犠牲にするまで、試験化合物の投与前４８時
間前から飲料水に自由に接近させながら飼料を与えない
ようにする。

物質の経口投与俊２４時間後にラットを犠牲にし、そし
て胃を除去し、流水できれいにしそして粘膜損傷につい
て検査する。すべての肉眼的な可視損傷を演壇とみなす
。潰瘍を有する動物の数ヲそれぞれの投与量について測
定し、そしてこの数字を使用してリッチフィールドおよ
びウイルコキソン（「Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅ
：ｃｐ、　Ｔｈｅｒ、　Ｊ９６巻（１９４９年）９９頁
〕の方法によってＵＤ５０値即ち損傷が５０％の動物で
氏名投与量全計算する。

３、急性毒性 ＬＤｓｏ値を、単一の腹腔内（Ｌｐ、）投与後ＮＭＲ１
（Ｎａｖａｌ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｉ
ｎ５ｔｉｔｕｔｅ）　マウス（１回の投与量当）６匹の
動物）において７日以内に起る死亡率から標準法によっ
て測定する。

明らかに、標準化合物ナゾロキセン以上の本発明の式（
Ｉ）の化合物の優位性を支持するこれらの調査の結果を
、以下の第２表に示す。

第２表：消炎作用、潰瘍発生および急性−性１　　　　
６９辛）　　　　　　２００　　　６００’−１２００
５５８＞２００　　　　６００−４２００８　　　　　
　　６１辛）　　　　　　　　　＞２００　　　　　　
３００−　６００９　　　　５５帯）　　　　　＞２０
０　　　　　（ＳＯＤ−１２００１０８２２００＞１２
００ １１　　　　　５４　　　　　１００−２００　　　　
＞１２００１２　　　　　６５　　　　　　　＞２００
　　　　６００−１２００１５　　　　　　７１　　　
　　　　　　＞２００　　　　　６００−１２００１４
　　　　　　７５　　　　　　　　　＞２００　　　　
　６００−１２００１８　　　　　　７４　　　　　　
　　　１００　　　　　　　　＞１２００２２　　　　
８４帯）　　　　　　＞２００　　　　６００−１２０
０ナゾロキセン　　５５　　　　　　　　　２５　　　
　　　　５００１１２．５〜／？（ｐ、ｏ、）における
阻止％アジュバント関節炎のモデルにおける用量作用曲
線から、標準化合物であるナプロキセンに対する１　７
．５＃／ＫＰの相当する比較値よシ明らかによシ有利で
ある６、０ダ／ＫＰのＥＤｓｏ値が例えば例１からの化
合物について得られた。急性潰瘍発生についてみた場合
、ＵＤ５０割るＥＤ５０　　によって例１の化合物につ
いて約３３の治療範囲が計算される。比較化合物ナプロ
キセンについては治療範囲は１．３にすぎなかった。こ
のように、特に本発明の化合物の非常に良好な冑耐性の
重要性を印象的に明白に示す。比較化合物以上の同様な
明らかな優位性は、治療範囲の計１に全測定したＬＤ５
Ｑ値に基づいて行なう場合に得られる。

計算されたＬＤｓｏ／　ＥＤ５０は、例１の化合物につ
いてＧ＝を約１５０、そしてナプロキセンについては２
ａ６である。

本発明の化合物は、また、更に他の特定の実験において
明らかに標準化合物であるナプロキセンよシ優れている
ことが証明された。

４、　抗酸化作用 一般に知られている見解によれば、慢性炎症プロセス中
に過剰に形成され、そして高度に彬性の炎症性メジエー
タ−それ自体として細胞膜の不可逆的脂質過酸化によっ
て進行する結合組織破壊を永久的に維持する攻撃画素ラ
ジカルは、リウマチ関節炎および他の炎症性疾患の多く
のファクターによ誘起る前進的経過に永続的に関与する
。その結果、これらの非常に細胞毒性の酸素ラジカルを
不活性化することのできる抗酸化的に活性な医薬は、炎
症の慢性経過における特異的参入を可能にする。１素ラ
ジカルによって起るこの型の組織破壊に対する適当な動
物モデルは、ラットにおけるアドリアマイシン（ドキソ
ルビシン）誘起炎症である。

この調査は、それぞれ７匹の動物の群の２００１！と２
３０２との間の体重を有する雄のスプラグーダウレーラ
ットに対してり、Ｍ、シーゲル等（「Ｉｎ−ｆｌａｍｍ
ａｔｉｏｎＪ　４巻（１９８０年）２３３頁〕の方法に
よシ実施した。０．９％強度の塩化ナトリウム溶液０．
１−中に溶解したアドリアマイシン０．１〜を、左後足
に皮下注射することによって投与する。７２時間後の定
容量の増加を、炎症の程度の測定値として体積変動記録
法測定によって測定する。

試験化合物は、アドリアマイシン注射の日を１日目とし
、それに続く４日毎日１回１％強度の水性カルボキシメ
チルセルローズ懸濁液を使用して経口的に投与する。第
３表から判るように、例えば例１および１４の化合物は
、この試験におけるアドリアマイシン−誘起組織破壊に
対して強力な投与量−依存保護作用を示す。ナプロキセ
ンを包含するステロイド性および非−ステロイド性消炎
薬は、この実験において有効でない。

第３表ニアドリアマイシン−誘起炎症の阻害投与量（ｍ
ｙ／Ｋｇ　　定容量の　　保護作用動物群　　　　（ｐ
−ｏ−））　　　増加（μり（％）比較対照　　　　　
　　　　　　　　３９〇−５０１＋５０　　　　５９辛 有意　ｐ＜０．０５ ５．５−リポキシゲナーゼの阻止 アラキドン酸の５−リボキシメナーゼー接触分解に対す
る本発明の化合物の阻害作用は、平常通シ、単離された
多形核ヒト顆粒球に対する試験管内実験において調査し
た。この目的のために、カルシウムイオノ７アーＡ２３
１８７（西ドイツ国フランクフルト／メイン、カルビオ
ヘムＧｍｂＨ％　ｒ生化学および免疫化学カタ四グＪ（
１９８５年）２８４頁〕を使用して、細胞を特定の試験
化合物と一緒に３７℃で培養し、そして炎症前駆体ロイ
コトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の形成を誘起した。１０分
にわたって遊離したＬＴＢ４の量を、高圧液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）による分離後、石検出器によっ
て定量的に測定した。

以下の第４表が示すように、ＬＴＢ４の形成そして従っ
て５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の分解は、
この実験において、本発明の式（Ｉ）の化合物によシ有
意に阻止できる。

第４表：５−リポキシゲナーゼの阻！ ６　鎮痛作用 本発明の式（Ｉ）の化合物の鎮痛作用は、Ｒ，コスタ−
等（「Ｆｅｄ、Ｐｒｏｄ、　Ｊ　１８巻（１９５９年）
４１２頁〕の方法によってマウスに対する酢酸伸び試験
によシ試験した。

使用した実験動物は、２１！Ｉと２８ｇとの間の体重（
ＢＹ）ｋ有するＮＭＲＩ系の雌のマウスである。それぞ
れ１２匹の動物の群に対して、ＢＷ１０Ｆ当りα１−の
０．６％強度酢酸溶液を腹腔内的に注射する。試験物は
、前もって３０分前に投与する。酢酸の注射後すぐに、
動物を単独でおきそして１５分以内に起る典型的な伸び
運動を計算する。この運動は、明白な部分を包含する胃
筋内の簡単な緊張および後部身体およびその後の少なく
とも一つの後肢の伸びからなる。

鎮痛作用を評価するために、伸び反応の回数を、未処理
比較対照群のそれと比較する。比較対照動物によって行
われる伸び運動の平均回数の半分未満を示す動物は、苦
痛が減じられたとして評価する。試験物質は、１％強度
カルボキシメチルセル四−ズ（ＣＭＣ）水性懸濁液中の
ＢＹＩＫＰ当ｐ１０ｗＩｔの容量で経口的に投与した。

以下の第５表の試験結果によって、式（Ｉ）の本発明の
化合物は、また、非常に強力な鎮痛活性要素を有してい
ることが確認される。

第５表：マウスに対する酢酸伸び試験による鎮痛作用 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の５−（３−アルキル−５−第３級ブチル−４−ヒドロ
   キシフエニル）−２−アミノ−６Ｈ−１，３，４−チア
   ジアジンまたはその生理学的に許容し得る酸付加塩。 式中、Ｒ＾１は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状ま
   たは分枝鎖状のアルキル基を示し、Ｒ＾２は、水素原子
   または１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を示し、 Ｒ＾３およびＲ＾４は、互いに独立して、フエニルまた
   はハロゲン、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル−または（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿３）−アルコキシ置換フエニル、ヒドロキシ
   ルまたは（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アシロキシによつて置換さ
   れていてもよく及び／またはそのＣ−Ｃ配列が酸素また
   は硫黄の形態の異種原子によつて中断されていてもよい
   直鎖状または有枝鎖状の（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、
   （Ｃ＿３−Ｃ＿６）アルケニルまたは（Ｃ＿３−Ｃ＿６
   ）アルキニル基を示し、そしてまたこれらの２個の基の
   一つは水素原子を示すことが可能であり、または、 Ｒ＾３およびＲ＾４は、これらが結合している窒素原子
   と一緒になつて（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキルによつて一
   置換または多置換されていてもよく及び／または環炭素
   原子の一つの代りに、更に酸素、硫黄または窒素の形態
   の異種原子（後者は水素の代りに１〜３個の炭素原子を
   含有するアルキル基またはフエニル基を有することが可
   能である）を含有する４〜７−員環を形成する。 ２）Ｒ＾１が第３級ブチルまたはメチルを示し、または
   、Ｒ＾２が水素またはメチルを示し、または、Ｒ＾３お
   よびＲ＾４が互いに独立して、場合によつては置換され
   たフエニルまたはヒドロキシルによつて置換されていて
   もよくまたはＣ−Ｃ配列が酸素原子によつて中断されて
   いてもよい直鎖状または分枝鎖状の（Ｃ＿１−Ｃ＿３）
   アルキルまたは（Ｃ＿３−Ｃ＿４）アルケニル基を示し
   そしてまたこれらの２個の基の一つが、水素原子を示す
   ことが可能であり、または、Ｒ＾３およびＲ＾４がこれ
   らが結合している窒素原子と一緒になつて（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿２）アルキルによつて置換されていてもよいまたは環
   炭素原子の一つの代りに更に酸素または窒素の形態の異
   種原子（後者は水素の代りに１または２個の炭素原子を
   有するアルキル基を有することが可能である。）を含有
   する５−または６−員環を形成するという特徴の少なく
   とも一つを有する請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＾１が第３級ブチル基を示しそして同時にＲ＾２
   が水素またはメチルを示しそしてＲ＾３およびＲ＾４が
   互いに独立してフエニルによつて置換されていてもよい
   直鎖状または分枝鎖状の （Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキルまたは（Ｃ＿３−Ｃ＿４）
   アルケニル基を示し、そしてこれらの２個の基の一つが
   水素原子であることが可能であり、またはＲ＾３および
   Ｒ＾４がこれらが結合している窒素原子と一緒になつて
   ピペリジン、４−メチルピペリジン、ピペラジンまたは
   ４−メチルピペラジン環を形成する請求項１または請求
   項２に記載の化合物。 ４）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１においてのべた意
   義を有しそしてＸはハロゲン原子を示す）の２−ハロ−
   １−フエニルアルカノンを式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾３およびＲ＾４は請求項１においてのべた意
   義を有す）のチオセミカルバジドと反応させて式（ I
   ）の化合物を得、そして後者の化合物を遊離形態で単離
   するかまたは適当な酸によって生理学的に許容し得る付
   加塩に変換することからなる請求項１ないし３のいずれ
   かの項に記載の式（ I ）の５−（３−アルキル−５−
   第３級ブチル−４−ヒドロキシフエニル）−２−アミノ
   −６Ｈ−１，３，４−チアジアジンまたはその生理学的
   に許容し得る酸付加塩の製法。 ５）医薬として使用するための請求項１ないし請求項５
   のいずれかの項に記載の、または請求項４に記載の方法
   によつて得られた式（ I ）の化合物またはその生理学
   的に許容し得る酸付加塩。 ６）請求項１ないし請求項３のいずれかの項に記載の式
   （ I ）の化合物および／またはその生理学的に許容し
   得る酸付加塩の少なくとも１種の化合物または請求項４
   に記載の方法によつて製造された少なくとも１種の化合
   物を含有する医薬。 ７）炎症抑制剤、鎮痛剤、酸素ラジカル−不活性化剤お
   よび／またはアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ−誘
   起分解の阻害剤の治療的使用を必要とする疾患の予防お
   よび治療のために企図された請求項６に記載の医薬。 ８）炎症性疾患、特に炎症性リウマチ疾患および／また
   は苦痛の予防および治療に使用される請求項６または請
   求項７に記載の医薬。 ９）式（ I ）の化合物の少なくとも１種の化合物およ
   び／またはこれらの化合物の生理学的に許容し得る酸付
   加塩の少なくとも１種の化合物および／または請求項４
   に記載の方法によつて得られた化合物の少なくとも１種
   の化合物を、生理学的に許容し得る賦形剤およびもし必
   要ならば更に他の添加剤および／または補助剤によつて
   適当な投与形態に変換することからなる請求項６ないし
   請求項８のいずれかの項に記載の医薬の製法。 １０）請求項７または請求項８に記載の医薬を製造する
   ための式（ I ）の化合物および／またはその生理学的
   に許容し得る酸付加塩の使用。