JPH0138085B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗炎症、鎭痛、解熱剤に関するもので
ある。さらに詳しくは、本発明は下記一般式(1) ｛ここで、R¹は一般式COR³〔R³はOR⁴（R⁴は水素
または低級アルキル基を示す）で表わされる基、
低級アルキル基、未置換または置換フエニル基、
NHR⁵（R⁵は水素または低級アルキル基を示す）
で表わされるアミノ基を示す〕で表わされる基、
ニトロ基またはSO₂R⁶（R⁶は低級アルキル基を示
す）で表わされるアルキルスルホニル基を表わ
し、R²は水素、低級アルキル基、低級ヒドロキ
シアルキル基、シアノ基またはCOR⁷（R⁷は低級
アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わ
す｝で表わされる３，５−ジ・ターシヤリー・ブ
チル−４−ヒドロキシスチレン誘導体またはその
生理的に許容される塩を有効成分とする抗炎症、
鎭痛、解熱剤に関するものである。 炎症は最も一般的な病態の一つでサリチル酸
が、その治療に用いられて以来、数多くの化合物
が合成され、あるいは天然から抽出され、治療に
用いられて来た。しかし、それぞれ一長一短があ
り、一般に抗炎症作用の強い薬物は毒性も強く、
毒性の弱い薬物は抗炎症作用も比較的弱い傾向が
あり、その両者を十分に満足し得るものは未だ見
出されていない。 本発明者等は、抗炎症作用が強く、毒性の低い
抗炎症、鎭痛、解熱剤の開発を目差し、鋭意研究
を重ねた結果、上記の一般式(1)で表わされる３，
５−ジ・ターシヤリー・ブチル−４−ヒドロキシ
スチレン誘導体が低毒性で良好な抗炎症、鎭痛、
解熱作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。 本発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤は前記一般
式(1)で表わされる３，５−ジ・ターシヤリー・ブ
チル−４−ヒドロキシスチレン誘導体またはその
生理的に許容される塩を有効成分とするものであ
るが、以下さらに詳しく説明する。 即ち、前記一般式(1)のR¹は一般式COR³〔R³は
OR⁴（R⁴は水素または低級アルキル基を示す）で
表わされる基、低級アルキル基、未置換または置
換フエニル基、NHR⁵（R⁵は水素または低級アル
キル基を示す）で表わされるアミノ基を示す〕で
表わされる基、ニトロ基またはSO₂R⁶（R⁶は低級
アルキル基を示す）で表わされるアルキルスルホ
ニル基を表わし、R²は水素、低級アルキル基、
低級ヒドロキシアルキル基、シアノ基または
COR⁷（R⁷は低級アルキル基を示す）で表わされ
るアシル基を示すものであるが、R⁴の低級アル
キル基としてはメチル基、エチル基、ブチル基、
ヘキシル基等が、置換フエニル基としてはトリル
基、クロロフエニル基、プロモフエニル基等々が
挙げられ、またR⁵の低級アルキル基としてはメ
チル基、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙
げられ、R⁶の低級アルキル基としてはメチル基、
エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が挙げられ
る。さらに、R²の低級アルキル基としてはメチ
ル基、エチル基、ブチル基、ヘキシル基等が、低
級ヒドロキシアルキル基としてはヒドロキシメチ
ル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシブチル
基、ヒドロキシヘキシル基等が挙げられ、R⁷の
低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、ブ
チル基、ヘキシル基等が挙げられる。 一般式(1)で表わされる化合物を具体例で示せば
次のようなものが挙げられる。 β−カルボキシ−β−（２−ヒドロキシエチル）
−３，５−ジ・ターシヤリー・ブチル−４−ヒド
ロキシスチレン（以下化合物と略称する）、 β−メトキシカルボニル−β−（２−ヒドロキ
シエチル）−３，５−ジ・ターシヤリー・ブチル
−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物と略称
する）、 β−カルボキシ−β−エチル−３，５−ジ・タ
ーシヤリー・ブチル−４−ヒドロキシスチレン
（以下化合物と略称する）、 β−エトキシカルボニル−β−アセチル−３，
５−ジ・ターシヤリー・ブチル−４−ヒドロキシ
スチレン（以下化合物と略称する）、 β−アセチル−３，５−ジ・ターシヤリー・ブ
チル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物と
略称する）、 β−アセチル−β−メチル−３，５−ジ・ター
シヤリー・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以
下化合物と略称する）、 β−ベンゾイル−３，５−ジ・ターシヤリー・
ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物
と略称する）、 β−カルバモイル−３，５−ジ・ターシヤリ
ー・ブチル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合
物と略称する）、 β−カルバモイル−β−シアノ−３，５−ジ・
ターシヤリー・ブチル−４−ヒドロキシスチレン
（以下化合物と略称する）、 β−ニトロ−３，５−ジ・ターシヤリー・ブチ
ル−４−ヒドロキシスチレン（以下化合物と略
称する）、 β−メチルスルホニル−β−シアノ−３，５−
ジ・ターシヤリー・ブチル−４−ヒドロキシスチ
レン（以下化合物XIと略称する）などである。 一般式(1)で表わされる化合物は、塩基と塩を形
成することが可能であり、塩基としては一般式(1)
で表わされる化合物と造塩可能な任意のものを選
ぶことができる。具体的塩の例としては、例えば
(1)金属塩、特にアルカリ金属、アルカリ土類金
属、アルミニウムとの塩、(2)アンモニウム塩、(3)
アミン塩、特にメチルアミン、エチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、
ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレンイミ
ン、アニリン、ピリジン等との塩があるが、抗炎
症、鎭痛、解熱剤としては、これらの塩のうちか
ら生理的に許容されるものを選べばよい。 上記の化合物およびその塩は、いずれも優れた
抗炎症、鎭痛、解熱作用を有し、しかも毒性の低
い化合物であり、本発明の目的に合致するもので
あると言える。上記の化合物は、次のような方法
により合成できる。 (1) ３，５−ジ・ターシヤリー・ブチル−４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドと一般式 ｛ここで、Arはアリール基を、R⁸は一般式
COR⁹〔R⁹はOR¹⁰（R¹⁰は低級アルキル基を示
す）で表わされるアルコキシ基、低級アルキル
基、未置換または置換フエニル基、NHR⁵（R⁵
は水素または低級アルキル基を示す）で表わさ
れるアミノ基を示す〕で表わされる基、ニトロ
基またはSO₂R⁶（R⁶は低級アルキル基を示す）
で表わされるアルキルスルホニル基を、R²は
水素、低級アルキル基、低級ヒドロキシアルキ
ル基、シアノ基またはCOR⁷（R⁷は低級アルキ
ル基を示す）で表わされるアシル基を表わし、
またR⁸とR²と結合してもよく、R⁸R²は

【式】（R¹¹は水素または低級 アルキル基を示す）を表わす｝で表わされるイ
リドとをO.Isterらの方法〔ヘルベテイカ・キ
ミカ・アクタ40、1242（1957）〕に従つて反応さ
せることにより、またもし必要であれば得られ
た化合物中のエステルまたはアミドを適当な酸
または塩基を用いて加水分解することにより合
成される。この合成方法は、いわゆるウイツテ
イヒ反応を用いるものであり、上記ベンズアル
デヒドと反応させるイリドとしては、上記の化
合物以外に、トリアルキルホスフイン、トリア
ルキルホスフアイト、トリアリールアルシンか
ら誘導されるイリドも同様に用いることができ
る。また、得られた化合物中に存在するエステ
ルまたはアミドを加水分解するために用いるこ
とができる酸または塩基としては硫酸、Ｐ−ト
ルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バ
リウム、ピロリジン等の塩基がある。 (2) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式(2) ｛ここで、R¹²は一般式COR¹⁴〔R¹⁴はOR¹⁵（R¹⁵
は低級アルキル基を示す）で表わされる基また
はNHR⁵（R⁵は水素または低級アルキル基を示
す）で表わされるアミノ基を示す〕で表わされ
る基、ニトロ基またはSO₂R⁶（R⁶は低級アルキ
ル基を示す）で表わされるアルキルスルホニル
基を表わし、R¹³は水素、シアノ基、あるいは
COR⁷（R⁷は低級アルキル基を示す）で表わさ
れる基を表わす｝ で表わされる化合物は、次のようにしても合成
できる。すなわち、３，５−ジ・ターシヤリ
ー・ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
と一般式R¹²−CH₂−R¹⁶ ｛ここで、R¹²は一般式COR¹⁴〔R¹⁴はOR¹⁵（R¹⁵
は低級アルキル基を示す）で表わされる基また
はNHR⁵（R⁵は水素または低級アルキル基を示
す）で表わされるアミノ基を示す〕で表わされ
る基、ニトロ基あるいはSO₂R⁶（R⁶は低級アル
キル基を示す）で表わされるアルキルスルホニ
ル基を表わし、R¹⁶は水素、シアノ基、あるい
はCOR¹⁷（R¹⁷は水酸基または低級アルキル基を
示す）で表わされる基を表わす｝ で表わされる化合物とを塩基または塩を触媒と
して用いて反応させることにより合成される。
この反応は、いわゆるクネーフエナーゲル反応
として知られている反応を用いるものであり、
触媒として用いることができる塩基としてはア
ンモニア、一級または二級アミンまたはそれら
の塩がある。用いることができる塩基およびそ
の塩の具体例を挙げればピペリジン、ピロリジ
ン、酢酸アンモニウム、酢酸ピペリジニウム等
がある。 一般式R¹²−CH₂−R¹⁶で表わされる化合物と
してマロン酸モノアミドなどを用いた場合には
脱炭酸され、R¹³が水素である化合物を生成す
る場合もある。 (3) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式(3) （R¹⁸は低級アルキル基を示す）で表わされる
化合物は、３，５−ジ・ターシヤリー・ブチル
−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、 （R¹⁸CH₂CO）₂O（R¹⁸は低級アルキル基を示
す）で表わされる酸無水物とR¹⁸CH₂COOM
（R¹⁸は低級アルキル基、Ｍはアルカリ金属を
示す）で表わされる有機酸アルカリ金属塩とを
パーキン反応に附すことによつて合成すること
ができる。ここで用いることができるアルカリ
金属にはナトリウム、カリウム等がある。 (4) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式(4) （R¹⁹は低級アルキル基または低級ヒドロキシ
アルキル基を示す）で表わされる化合物は３，
５−ジ・ターシヤリー・ブチル−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒドとR¹⁹−CH（COOH）₂（R¹⁹
は低級アルキル基または低級ヒドロキシアルキ
ル基を示す）で表わされるマロン酸誘導体とを
ピリジン等を溶媒として、ピペリジン、ピロリ
ジン等の塩基を触媒として反応させて合成する
ことができる。 抗炎症、鎭痛、解熱作用 本発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤は前記一般
式(1)で表わされる化合物またはその塩を有効成分
とするものである。これらの化合物の薬理作用お
よび毒性は下記の実験例に示される通りである。
なお、抗炎症作用のカラゲニン足蹠浮腫抑制作用
はC.A.Winterらの方法〔プロシ−デイング・オ
ブ・ソサイアテイー・フオア・エキスペリメンタ
ル・バイオロジー・アンド・メデイシン、111、
544（1962）〕、肉芽増殖抑制作用は原幸男らの方法
〔日本薬理学雑誌、73、557（1977）〕、アジユバン
ト関節炎抑制作用はD.T.Walzらの方法〔ザ・ジ
ヤーナル・オブ・フアーマコロジー・アンド・エ
キスペリメンタル・セラピユテイクス、178、223
（1971）〕に準じて試験した。解熱作用は柳義和ら
の方法〔日本薬理学雑誌、74、735（1978）〕、鎭痛
作用はR.Kosterらの方法〔フエデレーシヨン・
プロシーデイング、18、412（1959）〕にそれぞれ
準じて試験した。 表１から表６に示された結果から、本発明によ
る抗炎症、鎭痛、解熱剤は優れた薬理効果と高い
安全性を有することが明らかである。なお表１か
ら表６に示した化合物番号は前記化合物番号に対
応するものである。 抗炎症作用 (1) カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 ウイスター系雄性ラツト（体重150−180ｇ）
を用い、１群６匹とした。被検化合物を2.5％
アラビアゴム水溶液に懸濁したものを、1.0
ml／100ｇ体重の割合で経口投与した。１時間
後、１％カラゲニンを一側後肢足蹠皮下に0.1
ml注射し、起炎した。起炎後、３および５時間
目に後肢足蹠腫脹容積を測定し、下記の式によ
り抑制率を求めた。 抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群平均腫脹容積／
対照群平均腫脹容積）×100 結果を表１に示す。本発明による化合物は強いカ
ラゲニン浮腫抑制作用を有することが分る。

【表】 (2) 肉芽増殖抑制作用 ウイスター系雄性ラツト（体重150〜180ｇ）
を用い、１群６匹とした。麻酔下で、背部を除
毛後、正中線にそつて皮膚を約１cm切開し、滅
菌した抗生物質検定用ペーパー・デイスク各１
個（29±１mg）を両肩胛骨皮下に挿入し、切開
部を縫合した。被検化合物を2.5％アラビアゴ
ム水溶液に懸濁したものを、１ml／100ｇ体重
の割合で、ペーパー・デイスク挿入日より７日
間経口投与した。ペーパー・デイスク挿入後７
日目の動物を殺し、ペーパー・デイスクを含む
肉芽組織を摘出した。摘出した肉芽組織を60℃
で24時間乾燥後秤量し、ペーパー・デイスク重
量を減じて、肉芽増乾燥重量を求め、下記の式
により抑制率を求めた。 抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群の平均肉芽乾燥
重量／対照群の平均肉芽乾燥重量）×100 結果を表２に示す。本発明による化合物は強い肉
芽増殖抑制作用を有することが分る。

【表】

【表】 (3) アジユバント関節炎抑制作用 SD系雄性ラツト（体重190〜230ｇ）を用い、
１群８匹とした。アジユバントとして、注射用
流動パラフインに牛酪菌
（Mycobacteriumbutyricum）の乾燥死菌を10
mg／mlの割合で懸濁したものを用い、一側後肢
足蹠皮内に0.05ml注射した。アジユバント処理
当日より１日１回連続21日間、被検化合物を
2.5％アラビアゴム水溶液に懸濁したものを0.5
ml／100ｇ体重の割合で経口投与した。アジユ
バント処理後、14日目および12日目に両後肢腫
脹容積を測定し、下記の式により抑制率を求め
た。 抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群平均腫脹容積／
対照群の平均腫脹容積）×100 結果を表３に示す。本発明の化合物は強いアジユ
バント関節炎抑制作用を有することが分る。

【表】 鎭痛作用 ddY系雄性マウス（体重20〜25ｇ）を用い、１
群10匹とした。被検化合物を2.5％アラビアゴム
水溶液に懸濁したものを0.1ml／10ｇ体重の割合
で経口投与した。１時間後に、0.6％酢酸を0.1
ml／10ｇ体重の割合で腹腔内注射し、直後より20
分間に生じるストレツチングの回数を測定した。
対照群のストレツチング回数と比較して、次式よ
り抑制率を求めた。 抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群の平均ストレツ
チング回数／対照群の平均ストレツチング回数）×100 結果を表４に示す。本発明による化合物は強い鎭
痛作用を有することが分る。

【表】

【表】 解熱作用 ウイスター系雄性ラツト（体重150〜180ｇ）を
用い、１群５匹とした。乾燥酵母を生理食塩水で
懸濁し、20％懸濁液としたものを１ml／100ｇ体
重の割合で背部皮下に注射した。その18時間後
に、サーミスター温度計を用いて直腸温度を測定
し、38.6℃以上に体温上昇したラツトのみを選ん
で実験に用いた。体温測定直後、被検化合物を
2.5％アラビアゴム水溶液で懸濁したものを１
ml／100ｇ体重の割合で経口投与した。投与後、
１，３および５時間目に直脹温度を測定し、下記
の式により抑制率を求めた。 抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群の平均上昇体温
／対照群の平均上昇体温）×100 結果を表５に示す。本発明による化合物は強い解
熱作用を有することが分る。

【表】 急性毒性 ICR系雌性マウス（体重20〜25ｇ）を用い、１
群６匹とした。被検化合物を2.5％アラビアゴム
水溶液に懸濁したものを0.1ml／10ｇ体重の割合
で経口投与した。投与後２週間にわたり、一般症
状を観察して、死亡例数／供試例数を求め、50％
致死量LD₅₀（mg／Kg）を推定した。結果を表６に
示す。本発明の化合物はいずれも低毒性であるこ
とが分る。

【表】

【表】 調剤および投与量 本発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤の製剤とし
ては経口、経脹または非経口的投与による製剤の
いずれをも選ぶことができる。具体例製剤として
は錠剤、カプセル剤、細分剤、シロツプ剤、坐
薬、軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明による
抗炎症、鎭痛、解熱剤の製剤の担体としては、経
口、経腸、その他非経口的に投与するために適し
た有機または無機の固体または液体の、通常は不
活性な薬学的担体材料が用いられる。具体的に
は、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキ
レングリコールがある。製剤中の担体に対する本
発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤の割合は0.2〜
100％の間で変化させることができる。また、本
発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤は、これと両立
性の他の抗炎症、鎭痛、解熱剤その他の医薬を含
むことができる。この場合、本発明による抗炎
症、鎭痛、解熱剤がその製剤中の主成分でなくて
もよいことはいうまでもない。 本発明による抗炎症、鎭痛、解熱剤は、一般に
所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投
与量で投与される。その具体的な値は医師の判断
で決定されるべきであるが、一般に成人１日当り
10mg〜10ｇ、好ましくは20mg〜５ｇ程度で投与さ
れるのが普通であろう。なお、本発明の抗炎症、
鎭痛、解熱剤は有効成分として１mg〜５ｇ、好ま
しくは３mg〜１ｇの単位の薬学的製剤として投与
することができる。 以下に本発明の実施例について説明する。 製造例 １ 化合物の合成 ３，５−ジ・ターシヤリー・ブチル−４−ヒド
ロキシベンズアルデヒド18ｇとα−トリフエニル
ホスホラニリデン−γ−ブチロラクトン27ｇとを
ジメチルスルホキシド（DMSO）150mlに溶解
し、湯浴上80℃で攪拌しながら20時間反応させ
た。反応終了後、冷却した反応液にクロロホルム
800mlを加え、同量の水で５回洗浄し、溶媒の
DMSOを取り除いた。クロロホルム層を分離後、
減圧下で濃縮乾固し、クロロホルムを除去した。
残渣にエタノールを加え、晶析を行い、更に同溶
媒から再結晶を行い、α−（３，５−ジ・ターシ
ヤリー・ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン）
−γ−ブチロラクトン18ｇを得た。次いで、ここ
で得たα−（３，５−ジ・ターシヤリー・ブチル
−４−ヒドロキシベンジリデン）−γ−ブチロラ
クトン1.5ｇを1N水酸化ナトリウム水溶液100ml
に加え、窒素気流中、油浴上90〜100℃で攪拌し
ながら１時間加水分解反応を行なつた。反応終了
後、冷却した反応液に10％硫酸を少量づつ加え、
酸性とし、沈澱物を生成させた。沈澱物を別
し、水でよく洗浄した。沈澱物をベンゼンに溶解
し、結晶化を行ない、目的とする化合物を1.0
ｇ得た。 製造例 ２ 化合物の合成 ３，５−ジ・ターシヤリー・ブチル−４−ヒド
ロキシベンズアルデヒド2.3ｇと３−トリフエニ
ルホスホラニリデン−２−ブタノン4.5ｇとを
DMSO20ml中に入れ、湯浴上80℃で攪拌しなが
ら40時間反応させた。反応終了後、冷却した反応
液にクロロホルム200mlを加え、同量の水で10回
洗浄し、溶媒のDMSOを取り除いた。クロロホ
ルム層を分離し、次いでクロロホルムを減圧除去
し、残渣を水性アルコール（アルコール／水＝
７／３）に溶解し、晶析を行なつた。次いで、得
られた結晶をアセトンに溶解し、ｎ−ヘキサンを
加えて再度結晶を析出させた。収量2.0ｇ。 製造例 ３ 化合物の合成 エタノール30mlに３，５−ジ・ターシヤリー・
ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド3.5ｇ、
シアノアセトアミド1.3ｇおよびピペリジン１ml
を加え、混合し、この混合液を40゜〜50℃で攪拌
した。しばらくすると均一な溶液となるが、さら
に、攪拌しながら４時間反応させた。反応終了
後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をクロロホルム
に溶解し、希塩酸で３回洗浄した。クロロホルム
層を分離後、減圧下でクロロホルムを除去し、残
渣をエタノールに溶解し、晶析した。収量3.5ｇ。 実施例 １ 化合物100ｇ、乳糖55ｇおよび乾燥馬鈴しよ
澱粉41ｇの混合物を水20mlと練合した後、16メツ
シユのスクリーンに通して押し出し、40℃で乾燥
して顆粒化した。次いで、ステアリン酸マグネシ
ウム４ｇと均一に混合し、常法により打錠して、
１錠200mg中100mgの化合物を含む錠剤を得た。 実施例 ２ 実施例１の化合物に代え、化合物を用いて
実施例１と同様の方法で、１錠200mg中に化合物
を100mg含む錠剤を得た。 実施例 ３ 実施例１と全く同様にして得た顆粒196ｇをス
テアリン酸マグネシウム４ｇと混合した後、これ
を200mgずつ２号硬カプセルに充填し、１カプセ
ルに化合物を100mg含む硬カプセル剤を得た。 実施例 ４ 化合物に代え、化合物を用い、実施例３と
同様の方法で１カプセルに化合物100mgを含む
硬カプセル剤を調製した。 実施例 ５ 化合物 10.0ｇ 乳 糖 85.0ｇ 結晶セルロース 4.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 0.5ｇ 上記成分をよく混合して、１ｇ中に化合物
100mgを含む散剤を得た。 実施例 ６ 化合物に代え、化合物を用い、実施例５と
同様の方法で１ｇ中に化合物100mgを含む散剤を
得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記の一般式で表わされる３，５−ジ・ター
   シヤリー・ブチル−４−ヒドロキシスチレン誘導
   体またはその生理的に許容される塩を有効成分と
   する抗炎症、鎭痛、解熱剤。 ｛ここで、R₁は一般式COR³〔R³はOR⁴（R⁴は水素
   または低級アルキル基を示す）で表わされる基、
   低級アルキル基、未置換または置換フエニル基、
   NHR⁵（R⁵は水素または低級アルキル基を示す）
   で表わされるアミノ基を示す〕で表わされる基、
   ニトロ基またはSO₂R⁶（R⁶は低級アルキル基を示
   す）で表わされるアルキルスルホニル基を表わ
   し、R²は水素、低級アルキル基、低級ヒドロキ
   シアルキル基、シアノ基またはCOR⁷（R⁷は低級
   アルキル基を示す）で表わされるアシル基を表わ
   す。｝