JPS63196558A - ２−アザシクロカルボサキサミド誘導体 - Google Patents
２−アザシクロカルボサキサミド誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
この発明は、有用な鎮静活性及び特に癲瘤抑止活性を有
する新規の置換２−アザシクロカルボキサミド誘導体に
関する。
する新規の置換２−アザシクロカルボキサミド誘導体に
関する。
［発明の概要］
新規の置換２−アザシクロカルボキサミド誘導体が製造
され、これらは有用な鎮静活性及び特に癲瘤抑止活性を
有するということが見出された。
され、これらは有用な鎮静活性及び特に癲瘤抑止活性を
有するということが見出された。
より詳細には、本発明は、一般式（１）：（式中、Ａは
２−ピロリジニル、２−ビペリジニル又は４−チアゾリ
ジニル基であり、Ｒ及びＢはそれぞれ水素原子及びメチ
ル基から選択される） の新規の２−アザシクロカルボキサミド化合物に関する
。
２−ピロリジニル、２−ビペリジニル又は４−チアゾリ
ジニル基であり、Ｒ及びＢはそれぞれ水素原子及びメチ
ル基から選択される） の新規の２−アザシクロカルボキサミド化合物に関する
。
また、本発明は、一般式（１）の化合物のジアステレオ
マー形及び光学的に分割された形のもの並びにそれらの
混合物や医薬上許容できる酸付加塩にも係る。
マー形及び光学的に分割された形のもの並びにそれらの
混合物や医薬上許容できる酸付加塩にも係る。
本発明の化合物は有用な医薬特性を有する。特にこれら
は、鎮静活性及び癲瘤抑止活性を有する。
は、鎮静活性及び癲瘤抑止活性を有する。
［発明の詳細な説明］
前記した一般式（１）の２−アザシクロカルボキサミド
は、一般式（２）： （式中、Ｂ及びＲは前記の通りである）の対応するアミ
ン中間体から適宜なアミド結合形成反応によって首尾よ
く製造することができる。
は、一般式（２）： （式中、Ｂ及びＲは前記の通りである）の対応するアミ
ン中間体から適宜なアミド結合形成反応によって首尾よ
く製造することができる。
一般式（２）の多くのアミンは公知の化合物であり、商
品として購入することもでき、既報の方法の適宜な改良
法によつて首尾よく製造することもできる。一般式（２
）の公知でないアミンも同様の方法によって製造される
。一般式（２）のアミンの製造は、後記の「中間体の製
造」の項に記載する。
品として購入することもでき、既報の方法の適宜な改良
法によつて首尾よく製造することもできる。一般式（２
）の公知でないアミンも同様の方法によって製造される
。一般式（２）のアミンの製造は、後記の「中間体の製
造」の項に記載する。
好ましいアミド結合形成法においては、一般式（２）の
アミンと適宜にＮ−保護された環状アミノ酸（ここで、
窒素はウレタンとして、好ましくはベンジルオキシカル
ボニル（ＣＢＺ）又は１−ブチルオキシカルボニル（Ｂ
ＯＣ）ウレタンとして保護される）とを不活性溶媒中で
カップリング剤（例えば単独の又は１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール若しくは他の添加剤と組み合わせたジシ
クロへキシルカルボジイミド）の存在下で直接カップリ
ングしてＮ−保護化合物を製造する。保護基は次いで、
ＣＢＺ基の場合は接触水添によって、ＢＯＣ基の場合は
トリフルオル酢酸や塩酸のような酸による処理によって
容易に除去されて、一般式（１）の化合物が得られる。
アミンと適宜にＮ−保護された環状アミノ酸（ここで、
窒素はウレタンとして、好ましくはベンジルオキシカル
ボニル（ＣＢＺ）又は１−ブチルオキシカルボニル（Ｂ
ＯＣ）ウレタンとして保護される）とを不活性溶媒中で
カップリング剤（例えば単独の又は１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール若しくは他の添加剤と組み合わせたジシ
クロへキシルカルボジイミド）の存在下で直接カップリ
ングしてＮ−保護化合物を製造する。保護基は次いで、
ＣＢＺ基の場合は接触水添によって、ＢＯＣ基の場合は
トリフルオル酢酸や塩酸のような酸による処理によって
容易に除去されて、一般式（１）の化合物が得られる。
一般式（１）の化合物は不斉中心を有し、従って幾何及
び光学異性体が可能である。このような化合物は、式（
２）の光学的に活性なアミンから及び（又は）式（３）
の光学的に活性なアミノ酸中間体から前記の方法によっ
て首尾よく製造することができる。
び光学異性体が可能である。このような化合物は、式（
２）の光学的に活性なアミンから及び（又は）式（３）
の光学的に活性なアミノ酸中間体から前記の方法によっ
て首尾よく製造することができる。
一般式（１）の化合物は塩基性の化合物であり、そのま
ま使用することもでき、また、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、燐酸、酢酸、乳酸、琥珀酸、フマル酸、りんご酸、マ
レイン酸、酒石酸、くえん酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸又は炭酸のような種々の無機又は有機酸で処理する
ことによって医薬上許容できる酸付加塩を製造すること
もできる。
ま使用することもでき、また、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、燐酸、酢酸、乳酸、琥珀酸、フマル酸、りんご酸、マ
レイン酸、酒石酸、くえん酸、安息香酸、メタンスルホ
ン酸又は炭酸のような種々の無機又は有機酸で処理する
ことによって医薬上許容できる酸付加塩を製造すること
もできる。
一般式（１）の化合物は有用な医薬特性を有する。特に
これらは、有用な鎮静特性及び癲瘤抑止特性を有する。
これらは、有用な鎮静特性及び癲瘤抑止特性を有する。
これらの活性を標準的な方法によって評価した。癲燗抑
止活性は、Ｒ，Ｊ、ポーター（Ｐｏｒｔｅｒ）らによっ
て公表されたＮｌＮＣＤ５エビレプシー・ブランチ（Ｅ
ｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｒａｎｃｈ）法（’Ｃ１ｅｖｅ。
止活性は、Ｒ，Ｊ、ポーター（Ｐｏｒｔｅｒ）らによっ
て公表されたＮｌＮＣＤ５エビレプシー・ブランチ（Ｅ
ｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｒａｎｃｈ）法（’Ｃ１ｅｖｅ。
Ｃｌ１ｎ、 Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ」、１９８４年、第５
１巻、第２９３頁）に従って、経口又は腹腔的投与の後
に最大電気ショックによって誘発されたマウス群の癲瘤
発作の後肢緊張拡大成分を抑止する能力を検査すること
によって測定し、標準試薬のシランチン及びフェノバル
ビタールと比較した。この試験系においては、経口投与
の後に１０〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲で活性が得られた
。鎮静活性は、文献に記載された標準的な方法により、
マウス群の挙動を観察することによって評価した。これ
らの試験において、選択した被検化合物は３０〜６００
ｍ ｇ ／ ｋ ｇの範囲で活性を示した。
１巻、第２９３頁）に従って、経口又は腹腔的投与の後
に最大電気ショックによって誘発されたマウス群の癲瘤
発作の後肢緊張拡大成分を抑止する能力を検査すること
によって測定し、標準試薬のシランチン及びフェノバル
ビタールと比較した。この試験系においては、経口投与
の後に１０〜４００ｍｇ／ｋｇの範囲で活性が得られた
。鎮静活性は、文献に記載された標準的な方法により、
マウス群の挙動を観察することによって評価した。これ
らの試験において、選択した被検化合物は３０〜６００
ｍ ｇ ／ ｋ ｇの範囲で活性を示した。
［実施例］
以下の例は、式（２）のアミン中間体の製造及びそれら
の一般式（１）の新規の化合物への転化を例示するため
の非限定的な製造例及び実施例である。
の一般式（１）の新規の化合物への転化を例示するため
の非限定的な製造例及び実施例である。
虫１」すλ１孟
鼠是
この化合物は、下記のような、「フランス化学会誌（Ｂ
ｕｌｌ、 Ｓｏｃ、 Ｃｈｉｎ、 Ｆｒ、）４．１９６
３年、丘、第８７７頁（クリストール（Ｃｈｒｉｓｔｏ
ｌ））並びに「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ） Ｊ、１９７０年、２６、第４２７７頁（ホー（Ｈ
ｏ）及びスミス（Ｓｍ１ｔｈ） ）に記載された方法の
適宜な改良法によって製造した。氷酢酸５００ｍβ及び
ｎ−ブチルエーテル１００ｍβ中にシアン化ナトリウム
３４．３ｇ（０，７モル）を含有させた懸濁液中に、０
℃において濃硫酸２００ｍ１２を少量ずつ添加した。水
浴を取り除き、ｎ−ブチルエーテル１００ｍＩ２中に１
．２−ジフェニル−２−プロパツール１０６ｇ（０，５
モル）を含有させた溶液を２時間かけて滴下し、次いで
この混合物を４８時間攪拌した。この混合物を氷１００
０ｃｃ中に注入し、クロロホルムで抽出した。この抽出
液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、固体残渣を得
た。これをヘキサン５００ｍβと共に攪拌し、濾過し、
乾燥させて、Ｎ−ホルミル−１，２−ジフェニル−２−
プロピルアミン８５．３５ｇが得られた（収率７２％）
、融点９７〜９９℃、これをｌＯ％ＨＣβｌβ中に懸濁
させ、２．５時間加熱還流した。空気中で１時間、次い
で水浴中で３０分間冷却した後に、結晶化した白色固体
を濾過して採集し、真空乾燥して、１．２−ジフェニル
−２−プロピルアミン塩酸塩８５．９ｇが得られた（収
率９７％）、融点１７５〜１７８℃、゛ 澁 塩化メチレン３００ｍ１２及び水５００ｍβ中に１．２
−ジフェニルエチルアミン３０．０ｇ（０，１５モル）
を含有させて攪拌した２層溶液中に炭酸ナトリウム２Ｓ
．９ ｇ （０，２２５モル）を添加し、この溶液を窒
素雰囲気下で１０℃に冷却した。クロル蟻酸エチル２１
．５ｍβ（０，２２５モル）を１時間かけて滴下した。
ｕｌｌ、 Ｓｏｃ、 Ｃｈｉｎ、 Ｆｒ、）４．１９６
３年、丘、第８７７頁（クリストール（Ｃｈｒｉｓｔｏ
ｌ））並びに「テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ） Ｊ、１９７０年、２６、第４２７７頁（ホー（Ｈ
ｏ）及びスミス（Ｓｍ１ｔｈ） ）に記載された方法の
適宜な改良法によって製造した。氷酢酸５００ｍβ及び
ｎ−ブチルエーテル１００ｍβ中にシアン化ナトリウム
３４．３ｇ（０，７モル）を含有させた懸濁液中に、０
℃において濃硫酸２００ｍ１２を少量ずつ添加した。水
浴を取り除き、ｎ−ブチルエーテル１００ｍＩ２中に１
．２−ジフェニル−２−プロパツール１０６ｇ（０，５
モル）を含有させた溶液を２時間かけて滴下し、次いで
この混合物を４８時間攪拌した。この混合物を氷１００
０ｃｃ中に注入し、クロロホルムで抽出した。この抽出
液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、固体残渣を得
た。これをヘキサン５００ｍβと共に攪拌し、濾過し、
乾燥させて、Ｎ−ホルミル−１，２−ジフェニル−２−
プロピルアミン８５．３５ｇが得られた（収率７２％）
、融点９７〜９９℃、これをｌＯ％ＨＣβｌβ中に懸濁
させ、２．５時間加熱還流した。空気中で１時間、次い
で水浴中で３０分間冷却した後に、結晶化した白色固体
を濾過して採集し、真空乾燥して、１．２−ジフェニル
−２−プロピルアミン塩酸塩８５．９ｇが得られた（収
率９７％）、融点１７５〜１７８℃、゛ 澁 塩化メチレン３００ｍ１２及び水５００ｍβ中に１．２
−ジフェニルエチルアミン３０．０ｇ（０，１５モル）
を含有させて攪拌した２層溶液中に炭酸ナトリウム２Ｓ
．９ ｇ （０，２２５モル）を添加し、この溶液を窒
素雰囲気下で１０℃に冷却した。クロル蟻酸エチル２１
．５ｍβ（０，２２５モル）を１時間かけて滴下した。
この混合物を周囲温度まで温め、この温度において３時
間攪拌した０層を分離させ、水層を塩化メチレン７５ｍ
βで抽出した。
間攪拌した０層を分離させ、水層を塩化メチレン７５ｍ
βで抽出した。
塩化メチレン抽出物を一緒にし、ＩＮ−ＨＣβ２００ｍ
Ｊ２で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、白色固体４０．
３ｇを得た。シクロヘキサ、ンから再結晶して、Ｎ−カ
ルボエトキシ−１，２−ジフェニルエチルアミンが得ら
れた。融点７４〜７５℃。
Ｊ２で洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、白色固体４０．
３ｇを得た。シクロヘキサ、ンから再結晶して、Ｎ−カ
ルボエトキシ−１，２−ジフェニルエチルアミンが得ら
れた。融点７４〜７５℃。
テトラヒドロフラン３００ｍβ中に水素化アルミニウム
リチウム１２．４ ｇ （０，３２モル）を含有させて
攪拌した懸濁液中に、窒素雰囲気下で０℃において、テ
トラヒドロフラン２００ｍβ中にＮ−カルボエトキシ−
１，２−ジフェニルエチルアミン３５．０ｇ（０，１３
モル）を含有させた溶液を滴下した。この混合物を８時
間加熱還流した。この混合物を氷水浴中で冷却し、これ
に水１３ｍ１２．１５％ＮａＯＨ１３ｍＪ２及び水３９
ｍ１２を注意深く添加した。この混合物を周囲温度まで
温め、沈殿した塩をセライトを通す濾過によって除去し
た。溶媒を除去して、Ｎ−メチル−１，２−ジフェニル
エチルアミンの無色オイル２６．８ｇが得られた。
リチウム１２．４ ｇ （０，３２モル）を含有させて
攪拌した懸濁液中に、窒素雰囲気下で０℃において、テ
トラヒドロフラン２００ｍβ中にＮ−カルボエトキシ−
１，２−ジフェニルエチルアミン３５．０ｇ（０，１３
モル）を含有させた溶液を滴下した。この混合物を８時
間加熱還流した。この混合物を氷水浴中で冷却し、これ
に水１３ｍ１２．１５％ＮａＯＨ１３ｍＪ２及び水３９
ｍ１２を注意深く添加した。この混合物を周囲温度まで
温め、沈殿した塩をセライトを通す濾過によって除去し
た。溶媒を除去して、Ｎ−メチル−１，２−ジフェニル
エチルアミンの無色オイル２６．８ｇが得られた。
このオイルを酢酸エチル及びメタノール中でマレイン酸
で処理して、Ｎ−メチル−１，２−ジフェニルエチルア
ミンマレイン酸塩が得られた。融点１２９〜１３１℃。
で処理して、Ｎ−メチル−１，２−ジフェニルエチルア
ミンマレイン酸塩が得られた。融点１２９〜１３１℃。
乾燥テトラヒドロフランｌＩ２中にＬｉＡｌ２Ｈ４１５
、Ｏｇ （０，３９５モル）を含有させて攪拌した懸濁
液中に、Ｎ−ホルミル−１，２−ジフェニルプロピルア
ミン２Ｓ．６ｇ（０，１モル）を添加した。
、Ｏｇ （０，３９５モル）を含有させて攪拌した懸濁
液中に、Ｎ−ホルミル−１，２−ジフェニルプロピルア
ミン２Ｓ．６ｇ（０，１モル）を添加した。
２時間後に、この混合物を３５℃に２２時間加熱し、次
いで２時間還流し、室温まで冷却した。水を添加して過
剰のＬｉＡβＨ４を分解し、この混合物を濾過して固体
状の塩を除去した。溶媒を蒸発させて、粗精製物の黄色
オイル２Ｓ．０ｇを得た。これを酢酸エチル１８０ｍＩ
２及びイソプロピルアルコール２０ｍＩ２中に溶解させ
、ＨＣｌ２ガスによって酸性にした。放置しておくと白
色固体が結晶化した。これを濾過して採集し、６５℃に
おいて真空乾燥して、Ｎ−メチル−１，２−ジフェニル
−２−プロピルアミン塩酸塩２１．７ｇが得られた（収
率８４％）、融点２００〜２０１℃。
いで２時間還流し、室温まで冷却した。水を添加して過
剰のＬｉＡβＨ４を分解し、この混合物を濾過して固体
状の塩を除去した。溶媒を蒸発させて、粗精製物の黄色
オイル２Ｓ．０ｇを得た。これを酢酸エチル１８０ｍＩ
２及びイソプロピルアルコール２０ｍＩ２中に溶解させ
、ＨＣｌ２ガスによって酸性にした。放置しておくと白
色固体が結晶化した。これを濾過して採集し、６５℃に
おいて真空乾燥して、Ｎ−メチル−１，２−ジフェニル
−２−プロピルアミン塩酸塩２１．７ｇが得られた（収
率８４％）、融点２００〜２０１℃。
遣
９５％エタノール０．５β中にラセミ型の１．２−ジフ
ェニル−２−プロピルアミン８６ｇ（０，４モル）を溶
解させ、還流温度近くまで加熱し、９５％エタノール０
，５ａ中に（−）−ジベンゾイル酒石酸−水和物１５１
．９ ｇ （０，４モル）を含有させた溶液中に還流下
で添加した。即座に白色固体が結晶化した。この混合物
を５分間還流し、次いで周囲温度まで冷却した。濾過に
よって固体を採集し、乾燥させて、固体８６．２ｇが得
られた。 【α］ｏ＝−９４，２＠（Ｃ＝ ０．５、Ｃ
Ｈｓ ＯＨ）、７Ｆ液は保存した。得られた固体を９５
％エタノール０．９４中に懸濁させ、攪拌し、１時間加
熱還流し、周囲温度まで冷却し、白色固体を濾過して採
集し、８０℃において８時間真空乾燥して、（−） −
１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンの（−）−ジ
ベンゾイル酒石酸塩６０．２ｇが得られた。融点１９４
〜１９５℃、 ［α］ロ＝−９８．０ ” （Ｃ＝
０．５、ＣＨ３０）１）、この塩５．０ｇをＣＨＣβ８
２５０ｍβ及び５％Ｎ Ｈ４０Ｈ２００ｍ ｇ中に溶解
させて激しく振盪し、層を分離させ、有機層を２００ｍ
Ｊ２ずつの５％ＮＨ４０Ｈで３回、２００ｍＩ２ずつの
水で２回洗浄し、Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４を用いて乾燥させた
。溶媒を蒸発させて、（−） −１，２−ジフェニル−
２−プロピルアミンのオイル１．７５ｇを得た。
ェニル−２−プロピルアミン８６ｇ（０，４モル）を溶
解させ、還流温度近くまで加熱し、９５％エタノール０
，５ａ中に（−）−ジベンゾイル酒石酸−水和物１５１
．９ ｇ （０，４モル）を含有させた溶液中に還流下
で添加した。即座に白色固体が結晶化した。この混合物
を５分間還流し、次いで周囲温度まで冷却した。濾過に
よって固体を採集し、乾燥させて、固体８６．２ｇが得
られた。 【α］ｏ＝−９４，２＠（Ｃ＝ ０．５、Ｃ
Ｈｓ ＯＨ）、７Ｆ液は保存した。得られた固体を９５
％エタノール０．９４中に懸濁させ、攪拌し、１時間加
熱還流し、周囲温度まで冷却し、白色固体を濾過して採
集し、８０℃において８時間真空乾燥して、（−） −
１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンの（−）−ジ
ベンゾイル酒石酸塩６０．２ｇが得られた。融点１９４
〜１９５℃、 ［α］ロ＝−９８．０ ” （Ｃ＝
０．５、ＣＨ３０）１）、この塩５．０ｇをＣＨＣβ８
２５０ｍβ及び５％Ｎ Ｈ４０Ｈ２００ｍ ｇ中に溶解
させて激しく振盪し、層を分離させ、有機層を２００ｍ
Ｊ２ずつの５％ＮＨ４０Ｈで３回、２００ｍＩ２ずつの
水で２回洗浄し、Ｍ ｇ Ｓ Ｏ４を用いて乾燥させた
。溶媒を蒸発させて、（−） −１，２−ジフェニル−
２−プロピルアミンのオイル１．７５ｇを得た。
このオイルを酢酸エチル２５ｍρ中に溶解させ、この溶
液を３／１の比の酢酸エチル／イソプロピルアルコール
５’ Ｏｍ Ｉ２中にマレイン酸１．０２ｇ（８゜８７
ミリモル）を含有させた熱溶液中に添加することによっ
てマレイン酸塩を製造した。冷却すると白色固体が結晶
化した。これを濾過して採集し、真空乾燥して、（−）
−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンマレイン
酸塩２．０５ｇが得られた。融点１７８〜１７７℃、
［ａ ］ｏ＝ −２７，４゜（Ｃ＝１、ＣＨ＊０Ｈ）− 澁 製造例４において保存しておいた炉液残部をＣＨＣｆｉ
、Ｉｎ及び５％ＮＨ，ＯＨ０，９４２で処理し、激しく
振盪し、層を分離させ、有機層を８００ｍＪ！ずつの５
％ＮＨ，ＯＨで４回、５００ｍＡずつの水で２回洗浄し
、Ｍ ｇ Ｓ Ｏａを用いて乾燥させ、蒸発させて、オ
イル３２．３ｇを得た。
液を３／１の比の酢酸エチル／イソプロピルアルコール
５’ Ｏｍ Ｉ２中にマレイン酸１．０２ｇ（８゜８７
ミリモル）を含有させた熱溶液中に添加することによっ
てマレイン酸塩を製造した。冷却すると白色固体が結晶
化した。これを濾過して採集し、真空乾燥して、（−）
−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンマレイン
酸塩２．０５ｇが得られた。融点１７８〜１７７℃、
［ａ ］ｏ＝ −２７，４゜（Ｃ＝１、ＣＨ＊０Ｈ）− 澁 製造例４において保存しておいた炉液残部をＣＨＣｆｉ
、Ｉｎ及び５％ＮＨ，ＯＨ０，９４２で処理し、激しく
振盪し、層を分離させ、有機層を８００ｍＪ！ずつの５
％ＮＨ，ＯＨで４回、５００ｍＡずつの水で２回洗浄し
、Ｍ ｇ Ｓ Ｏａを用いて乾燥させ、蒸発させて、オ
イル３２．３ｇを得た。
これは（＋）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミ
ンに冨んでいた。このオイル３２．３ｇ（０，１５３モ
ル）を熱９５％エタノール２００ｍＪ中に溶解させ、こ
れを、還流９５％エタノール８００ｍＪ中に（＋）−ジ
ベンゾイル酒石酸−水和物５７．５５ｇ（０，１５３モ
ル）を含有させて攪拌した溶液中に添加した。即座に白
色固体が結晶化した。これを５分間還流下で攪拌し、次
いで周囲温度まで冷却した。濾過して固体を採集し、８
０℃において８時間真空乾燥して、（＋）−１２−ジフ
ェニル−２−プロピルアミンの（◆）−ジベンゾイル酒
石酸塩７１．６ｇが得られた。融点１９７〜１９８℃、
］αｌｏ−＋９５．８° （Ｃ＝０．５、ＣＨｓ ＯＨ
）。
ンに冨んでいた。このオイル３２．３ｇ（０，１５３モ
ル）を熱９５％エタノール２００ｍＪ中に溶解させ、こ
れを、還流９５％エタノール８００ｍＪ中に（＋）−ジ
ベンゾイル酒石酸−水和物５７．５５ｇ（０，１５３モ
ル）を含有させて攪拌した溶液中に添加した。即座に白
色固体が結晶化した。これを５分間還流下で攪拌し、次
いで周囲温度まで冷却した。濾過して固体を採集し、８
０℃において８時間真空乾燥して、（＋）−１２−ジフ
ェニル−２−プロピルアミンの（◆）−ジベンゾイル酒
石酸塩７１．６ｇが得られた。融点１９７〜１９８℃、
］αｌｏ−＋９５．８° （Ｃ＝０．５、ＣＨｓ ＯＨ
）。
この塩５．０ｇをＣＨＣｌ２５２５０ｍＡ及び５％Ｎ
Ｈａ ＯＨ２００ｍβ中に溶解させて激しく振盪し、層
を分離させ、有機層を２００ｍｆ２ずつの５％ＮＨ４０
Ｈで３回、２００ｎＪｌずつの水で２回洗浄し、Ｍ ｇ
Ｓ Ｏ４を用いて乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（
◆）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンのオイ
ル１．７５ｇを得た。このオイルを酢酸エチル２５ｍｊ
ａ中に溶解させ、この溶液を３／１の比の酢酸エチル／
イソプロピルアルコール５０ｍＩ２中にマレイン酸１．
０２ ｇ （８，７８ミリモル）を含有させた熱溶液中
に添加することによってマレイン酸塩を製造した。冷却
すると白色固体が結晶化した。これをか遇して採集し、
真空乾燥して、（÷）−１，２−ジフェニル−２−プロ
ピルアミンマレイン酸塩７．０６ｇが得られた。融点１
７７〜１７８℃、 ［α］、＝＋２７．３” （Ｃ＝
１、ＣＨ３０Ｈ）− Ｌ クロロホルム５００ｍＩ２中に１．２−ジフェニル−２
−プロピルアミン０．０８５モルを含有させて攪拌した
溶液中に、窒素雰囲気下においてＮ−ＣＢＺ−Ｌ−ビロ
リン０．１１モルを添加し、次いでクロロホルム１００
ｍＩ２中にジシクロへキシルカルボジイミド０．１モル
を含有させた溶液を添加し、この混合物を１４時間攪拌
した。沈殿した固体を濾過して除去し、溶媒を蒸発させ
た。残渣を塩化メチレン５００ｍβ中に溶解させ、濾過
し、蒸発させて黄色のオイルを得た。これをエーテル７
５０ｍＩ２及び氷冷水５００ｍＪで処理し、５０％Ｎａ
ＯＨ５ｍＩ２を用いて塩基性にし、振盪し、そして層を
分離させた。エーテル層を１２５ｍ１２ずつの水で２回
洗浄し、乾燥させ、蒸発させてオイルを得た。これをメ
タノール５００ｍＩ２及び１０％ＨＣＪ２５０ｍＩ２中
に溶解させ、パル（Ｐａｒｒ）の装置で１０％Ｐｄ ／
Ｃ触媒３．０ｇの存在下で４０ｐｓｉにおいて４時間水
素化した。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させて白
色固体を得た。
Ｈａ ＯＨ２００ｍβ中に溶解させて激しく振盪し、層
を分離させ、有機層を２００ｍｆ２ずつの５％ＮＨ４０
Ｈで３回、２００ｎＪｌずつの水で２回洗浄し、Ｍ ｇ
Ｓ Ｏ４を用いて乾燥させた。溶媒を蒸発させて、（
◆）−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンのオイ
ル１．７５ｇを得た。このオイルを酢酸エチル２５ｍｊ
ａ中に溶解させ、この溶液を３／１の比の酢酸エチル／
イソプロピルアルコール５０ｍＩ２中にマレイン酸１．
０２ ｇ （８，７８ミリモル）を含有させた熱溶液中
に添加することによってマレイン酸塩を製造した。冷却
すると白色固体が結晶化した。これをか遇して採集し、
真空乾燥して、（÷）−１，２−ジフェニル−２−プロ
ピルアミンマレイン酸塩７．０６ｇが得られた。融点１
７７〜１７８℃、 ［α］、＝＋２７．３” （Ｃ＝
１、ＣＨ３０Ｈ）− Ｌ クロロホルム５００ｍＩ２中に１．２−ジフェニル−２
−プロピルアミン０．０８５モルを含有させて攪拌した
溶液中に、窒素雰囲気下においてＮ−ＣＢＺ−Ｌ−ビロ
リン０．１１モルを添加し、次いでクロロホルム１００
ｍＩ２中にジシクロへキシルカルボジイミド０．１モル
を含有させた溶液を添加し、この混合物を１４時間攪拌
した。沈殿した固体を濾過して除去し、溶媒を蒸発させ
た。残渣を塩化メチレン５００ｍβ中に溶解させ、濾過
し、蒸発させて黄色のオイルを得た。これをエーテル７
５０ｍＩ２及び氷冷水５００ｍＪで処理し、５０％Ｎａ
ＯＨ５ｍＩ２を用いて塩基性にし、振盪し、そして層を
分離させた。エーテル層を１２５ｍ１２ずつの水で２回
洗浄し、乾燥させ、蒸発させてオイルを得た。これをメ
タノール５００ｍＩ２及び１０％ＨＣＪ２５０ｍＩ２中
に溶解させ、パル（Ｐａｒｒ）の装置で１０％Ｐｄ ／
Ｃ触媒３．０ｇの存在下で４０ｐｓｉにおいて４時間水
素化した。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させて白
色固体を得た。
これを熱メタノール８０ｍβ中に溶解させ、エーテル２
００ｍＩ２で処理した。冷却すると固体が結晶化した。
００ｍＩ２で処理した。冷却すると固体が結晶化した。
これをイソプロピルアルコール１００ｍβ及びメタノー
ル１００ｍβから再結晶して、Ｎ−（１，２−ジフェニ
ル−１−メチルエチル）−２８−ピロリジンカルボキサ
ミド塩酸塩が得られた。
ル１００ｍβから再結晶して、Ｎ−（１，２−ジフェニ
ル−１−メチルエチル）−２８−ピロリジンカルボキサ
ミド塩酸塩が得られた。
これは、８０℃において２４時間真空乾燥した後に、９
９〜１０２℃の融点を有していた。
９〜１０２℃の融点を有していた。
例」。
例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−ビロリンをＮ−ＣＢＺ−Ｄ−ビロリン
に置き換えて、対応するＮ−（１゜２−ジフェニル−１
−メチルエチル）−２Ｒ−ピロリジンカルボキサミドを
製造した。融点９１〜９５℃。
Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−ビロリンをＮ−ＣＢＺ−Ｄ−ビロリン
に置き換えて、対応するＮ−（１゜２−ジフェニル−１
−メチルエチル）−２Ｒ−ピロリジンカルボキサミドを
製造した。融点９１〜９５℃。
［
例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、ＬかＬ
Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−ビロリンをＮ−ＣＢ２−ピペコリン酸
に置き換えて、対応するＮ−（１゜２−ジフェニル−１
−メチルエチル）−２−ピペリジンカルボキサミド塩酸
塩を製造した。融点２Ｓ３〜２Ｓ７℃。
Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−ビロリンをＮ−ＣＢ２−ピペコリン酸
に置き換えて、対応するＮ−（１゜２−ジフェニル−１
−メチルエチル）−２−ピペリジンカルボキサミド塩酸
塩を製造した。融点２Ｓ３〜２Ｓ７℃。
ト
クロロホルム３５０ｍＩ２中に１．２−ジフェニル−２
−プロピルアミン１４．９４ｇ（０，０７１モル）とＢ
ＯＣ−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸１６．５ ｇ
（０，０７１モル）をと含有させて攪拌した溶液中に
ジシクロへキシルカルボジイミド１４．６１ｇ（０，０
７１モル）を添加し、この混合物を１６時間攪拌し、濾
過し、蒸発させて、オイル状残渣を得た。この残渣を酢
酸エチル２００ｍ１中に溶解させ、濾過し、さらに酢酸
エチル２００ｍβを添加した。この溶液を２００ｍＩ２
ずつの５％冷ＨＣβで２回洗浄し、乾燥させ、蒸発させ
て、薄黄色のオイル２６．４ｇを得た。これを酢酸エチ
ル２００ｍＪ！中に溶解させ、ＨＣｌ２ガスによって酸
性にした。放置しておくと固体が得られた。これをエタ
ノール２００ｍβかう再結晶し、次いでｌ：１の比のイ
ソプロピルアルコール：エタノール（痕跡量の水を含有
）２００ｍｆ２から再結晶して、Ｎ−（１，２−ジフェ
ニル−１−メチルエチル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カ
ルボキサミド塩酸塩の白色固体が得られた。融点２２９
〜２Ｓ０℃。
−プロピルアミン１４．９４ｇ（０，０７１モル）とＢ
ＯＣ−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸１６．５ ｇ
（０，０７１モル）をと含有させて攪拌した溶液中に
ジシクロへキシルカルボジイミド１４．６１ｇ（０，０
７１モル）を添加し、この混合物を１６時間攪拌し、濾
過し、蒸発させて、オイル状残渣を得た。この残渣を酢
酸エチル２００ｍ１中に溶解させ、濾過し、さらに酢酸
エチル２００ｍβを添加した。この溶液を２００ｍＩ２
ずつの５％冷ＨＣβで２回洗浄し、乾燥させ、蒸発させ
て、薄黄色のオイル２６．４ｇを得た。これを酢酸エチ
ル２００ｍＪ！中に溶解させ、ＨＣｌ２ガスによって酸
性にした。放置しておくと固体が得られた。これをエタ
ノール２００ｍβかう再結晶し、次いでｌ：１の比のイ
ソプロピルアルコール：エタノール（痕跡量の水を含有
）２００ｍｆ２から再結晶して、Ｎ−（１，２−ジフェ
ニル−１−メチルエチル）−Ｌ−チアゾリジン−４−カ
ルボキサミド塩酸塩の白色固体が得られた。融点２２９
〜２Ｓ０℃。
匠二
例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
１．２−ジフェニル−２−プロピルアミンを１．２−ジ
フェニルエチルアミンに置き換えて、対応するＮ−（１
，２−ジフェニルエチル）−２Ｓ−ピロリジンカルボキ
サミドを製造した。
１．２−ジフェニル−２−プロピルアミンを１．２−ジ
フェニルエチルアミンに置き換えて、対応するＮ−（１
，２−ジフェニルエチル）−２Ｓ−ピロリジンカルボキ
サミドを製造した。
肛
例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
１．２−ジフェニル−２−プロピルアミンをＮ−メチル
−１，２−ジフェニルエチルアミンに置き換えて、対応
するＮ−メチル−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−
２Ｓ−ピロリジンカルボキサミドを製造した。
１．２−ジフェニル−２−プロピルアミンをＮ−メチル
−１，２−ジフェニルエチルアミンに置き換えて、対応
するＮ−メチル−Ｎ−（１，２−ジフェニルエチル）−
２Ｓ−ピロリジンカルボキサミドを製造した。
例１に記載した操作と実質的に同じ操作により、しかし
１．２−ジフェニル−２−プロピルアミンなＮ−メチル
−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンに置き換え
て、対応するＮ−メチル−Ｎ−（１，２−ジフェニル−
１−メチルエチル）−２Ｓ −ピロリジンカルボキサミ
ドを製造した。
１．２−ジフェニル−２−プロピルアミンなＮ−メチル
−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンに置き換え
て、対応するＮ−メチル−Ｎ−（１，２−ジフェニル−
１−メチルエチル）−２Ｓ −ピロリジンカルボキサミ
ドを製造した。
４互
Ｎ−ＩＲ−１２−ジフェニル−１−メチルエチル１に記
載した操作と実質的に同じ操作により、しかしくｉ）
−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンを（÷）−
１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン又は（−）
−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンに置き換え
て、エナンチオマー及びジアステレオマー形を実質的に
含有しない対応するＮ−（ＩＲ−１，２−ジフェニル−
１−メチルエチル）−２８−ビロリジンカルボキサミド
及びＮ−（Ｉｓ−１，，２−ジフェニル−１−メチルエ
チル）−２８−ピロリジンカルボキサミドを製造した。
載した操作と実質的に同じ操作により、しかしくｉ）
−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンを（÷）−
１，２−ジフェニル−２−プロピルアミン又は（−）
−１，２−ジフェニル−２−プロピルアミンに置き換え
て、エナンチオマー及びジアステレオマー形を実質的に
含有しない対応するＮ−（ＩＲ−１，２−ジフェニル−
１−メチルエチル）−２８−ビロリジンカルボキサミド
及びＮ−（Ｉｓ−１，，２−ジフェニル−１−メチルエ
チル）−２８−ピロリジンカルボキサミドを製造した。
“−二
代理人の氏名 倉 内 基 弘 −ニー・、、／−
、Ｎ 同 風間弘志１１１１．う
、Ｎ 同 風間弘志１１１１．う
Claims (3)
- （１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは２−ピロリジニル、２−ピペリジニル又は
４−チアゾリジニル基であり、 Ｒ及びＢはそれぞれ水素原子及びメチル基から選択され
る） の化合物並びにその酸付加塩。 - （２）Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）
−２Ｓ−ピロリジンカルボキサミド。 - （３）Ｎ−（１，２−ジフェニル−１−メチルエチル）
−２Ｒ−ピロリジンカルボキサミド。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1198187A | 1987-02-06 | 1987-02-06 | |
| US011981 | 1987-02-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63196558A true JPS63196558A (ja) | 1988-08-15 |
Family
ID=21752806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63022956A Pending JPS63196558A (ja) | 1987-02-06 | 1988-02-04 | ２−アザシクロカルボサキサミド誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0278089A3 (ja) |
| JP (1) | JPS63196558A (ja) |
| PT (1) | PT86249B (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA417626A (en) * | 1944-01-11 | Dreyfus Camille | Vehicle body | |
| BE776188A (en) * | 1971-12-03 | 1972-06-05 | Fievet Paula Desiree | Pyrrolidine-2-carboxylic acid -2-methyl-6-ethyl-anilides - useful as local anaesthetics |
| DE3379266D1 (en) * | 1983-08-01 | 1989-04-06 | Astra Laekemedel Ab | L-n-n-propylpipecolic acid-2,6-xylidide and method for preparing the same |
-
1987
- 1987-11-30 PT PT86249A patent/PT86249B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 EP EP87118508A patent/EP0278089A3/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-02-04 JP JP63022956A patent/JPS63196558A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT86249A (en) | 1987-12-01 |
| PT86249B (pt) | 1991-02-08 |
| EP0278089A3 (en) | 1989-01-25 |
| EP0278089A2 (en) | 1988-08-17 |
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