JPS63201199A - Ｌｈｒｈ拮抗体として有用なｌｈｒｈのノナペプチドおよびデカペプチド類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 黄体形成ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（Ｆ
　Ｓ　Ｈ）は、視床下部領域で生成された黄体形成ホル
モン放出ホルモ：／（ＬＨＲＨ；ＬＨ／ＦＳＨ−ＲＨ：
ＧｎＲＨ）の制御下に下垂体前葉から放出される。ＬＨ
およびＦ　Ｓ　Ｉ−１は生殖腺に作用してステロイドホ
ルモンの合成を刺激し、配偶子成熟を刺激する。Ｌ　Ｈ
ＲＨの脈動性放出、従ってＬＨおよびＦＳＨの放出は、
家畜動物およびひとにおける生殖周期を制御する。

またＬ　ＨＲＨは胎盤にも作用し、従ってじゅう上膜生
殖腺刺激ホルモン（ＣＧ）の合成および放出を起こすこ
とにより間接的に生殖腺に作用する。

Ｌ　ＨＲＨのきっ抗体は生殖の制御に有用である。

かかるきっ抗体は雌における排卵を妨げ、雄にもける精
子形成を、抑制する。これらの効果に関連しているのは
、生殖腺器官の生殖ステロイドの正常な循環レベルの抑
制であり、雄および雌において補助器官の重量の減少を
もたらす。家畜動物ではこの効果は性周期および習性を
抑制しく飼養場で重量増加を促す）、妊娠している動物
において流産を誘発し、そして一般に化学不妊剤として
作用する。

天然放出ホルモンＬＨＲＨは天然アミノ酸（非キラルア
ミノ酸グリシン以外はＬ−立体配置を有する）から成る
デカペブヂドである。その配列は次の通りである。

（ｐｙｒｏ）　Ｇｌｕ−Ｈｌｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙ
ｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ４
Ｉ　　２　３　４　５　６　７　８　９　１０この天然
物質の類似体は、所定のアミノ酸の置換法の性質を示す
ことによりしばしば省略形で記載され、その位置を上付
き文字で記し、次いで「しＨＲＨＪを記載する。Ｌ　Ｈ
Ｒ）［の多くの類似体が研究されてきたが、殆ど大多数
は不充分な生物活性を示すため臨床的に有用ではない。

しかしながら、ある種の精選修飾体はアゴニスト生物活
性に対する強化作用を有する。アゴニスト活性に対する
顕著な強化は、６位残基をＧｌｙからＤ−アミノ酸に変
えることにより達成される。

アゴニストに加えて、Ｌ　ＨＲＨに対するきっ抗体であ
る類似体が製造されたが、それらは全部２位のヒスデジ
ル残基の除去または置換を必要とする［ベール等、「サ
イエンスＪ（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１７６巻、９３３頁（
１９７２年）コ。一般に、配列中のその位置にＤ−アミ
ノ酸が位置すると、最良の活性がもたらされると思われ
る［リーズ等、「ジャーナル・イン・メゾインナル・ケ
ミストリーＪ（Ｊ、　ＭｅｄＣｈｅｉ、）、１７巻、１
０１６頁（１’９７４年）］。

さらに、６位の修飾（２位の修飾が無いと、その結果上
記アゴニスト活性が生じる）を加えると、２−修飾類似
体のきっ抗活性が高められる［ビーティ等、「ジャーナ
ル・イン・メゾインナル・ケミストリーｊ（Ｊ、　Ｍｅ
ｄ、　Ｃｈｅｍ、）、１８巻、Ｉ２４７頁（１９７５年
）、リビア等、「ペブタイズ（Ｐｅｐシ１ｄｅｓ）　ｌ
　９７６　Ｊ、４２７頁、エディティヨン・ド・リュニ
ブルシテ・ド・ブリュッセル、ベルギー国（１９７６年
）］。

さらに強力なＬ　ＨＲＨきっ抗体を生ずるこれらの２つ
の主な改変法の背景に対して、既に２．６−修飾された
ペプチドにおいて１，３．５および／または１０位を修
飾することによりきっ抗活性の増強が達成された。コイ
等、「ペプタイズ（Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）　１９７６　Ｊ
、４６２頁、エディティヨン・ド・リュニブルシテ・ド
・ブリュッセル、ベルギー国（１９７６年）、リビア等
、「ライフ・サイエンシーズＪ（Ｌｉｆｅ　　Ｓｃｉ、
）、２３＠、８６９頁（１９７８年）、デュッタ等、［
バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ
・コミュニケーションズＪ（Ｂｉｏｃｈｅｔ　Ｂｉｏｐ
ｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、８１巻、３８
２頁（１９７８年）、ハンフリー等、「バイオケミカル
・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケー
ションズＪ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、８５巻、７０９頁（１９
７８年）。

また１位におけろアミノ酸のＮ−アシル化が有用である
ことも示された。ヂャナバザバイア等、［バイオケミカ
ル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケ
ーションズＪ（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、　Ｃｏ＋＋ｕＩｌｕｎ、）、８１巻、３８２頁
（１９７８年）、コイ等、「ペプタイズーストラクチャ
ー・アンド・バイオロジカル・ファンクションＪ（Ｐｅ
ｐｅ　１ｄｅｓ　。

−５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　　ａｎｄ　　Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ　　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、７７５頁、ピアス・ケミ
カル・カンパニー（１９７９年）。さらに、Ｄ　−Ａ　
ｒｇ’置換を含む非常に強力なきっ抗体、（Ｎ−Ａｃ−
Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ’、　Ｄ　−ｐＣｌ−Ｐｈｅ”、Ｄ
　−Ｔ　ｒｐ’、Ｄ　−Ａ　ｒｇ’、Ｄ　−Ａ　ｌａ”
）Ｌ　ＨＲＨがコイにより発表された［［エンドフライ
ノロジーＪ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、２０＠、
１４４５頁（１９８２年）］。

不利なことに、Ｄ　−Ａ　ｒｇｌ′置換を含むＬＨＲＨ
類似体の種類は強力な抗排卵物質であることが判ったが
、それらはまた強力なマスト細胞膜か粒物質であり［シ
ュミット等、「コントラセプションＪ（Ｃ。

ｎｔｒａｃｅｐｔ　１ｏｎ）、２９巻、２８３頁（１９
８４年）］、イアンドで浮腫の原因となるものであった
。すなわち、例えば、（Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’
５Ｄ−ｐＣ１−Ｐｈｅ”、Ｄ　−Ｔ　ｒｐ’、Ｄ−Ａｒ
ｇ＠）ＬＨＲＩ−１は、ラットマスト細胞からのインビ
トロヒスタミン放出についてＥ　Ｄ　５Ｇ”　０　、２
μ９／１１（ｌを有する。続いて起こるアナフィラキシ
一様反応は生命を脅かす可能性があるため、この副反応
は臨床的に重要である。

正電荷（複数も可）、特に多数の正電荷を有する分子は
疎水性を伴い、強力なマスト細胞膜か粒剤であることは
、当業界で周知である［フォアマンおよびジョーダン、
「エイジェンッ・アンド・アクションズＪ（Ａｇｅｎｔ
ｓ　　ａｎｄ　　Ａｃｔｉｏｎｓ）、１３巻、１０５頁
（１９８３年）］。２個のＡｒｇ残基を含む（すなわち
、６および８位）類似体においてこの問題を１１６＜’
ル最初の試みは、残基［例、（Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（
２）’、Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ”、Ｄ　−Ｔ　ｒｐ’、Ａ
ｒｇ’、Ｄ−Ｔｙｒ”、Ｄ−Ａｌａ”）ＬＨＲＨ］間の
スペースを増すことであった［ヒスタミン放出に関して
ＥＤ、。＝２μ９７Ｒ（１，レースク等、「サブスティ
チューション・才ブ・Ａｒｇ５・）Ａ・−・ｉ’ｙｒ５
・イン・ジーエヌアールエッチ・アンタゴニスツ」、［
ペブクイズＪ（Ｐｅｐｔ　１ｄｃｓ）中、「ストラクヂ
ャー・アンド６フアンクンヨンＪ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ
　　ａｎｄ　　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ）、デバー、フルビー
、コツプル（編）、ピアス・ケミカル・カンパニー、ロ
ックフォード、イリノイ、１９８５年、５６１頁］。こ
の結果マスト細胞の説か粒化およびヒスタミンの放出に
関する類似体の有効性は減少したが、類似体はまだＬ　
Ｉ−１１（）（より何倍も大きいアナフィラキシ一様能
力を有していた（ヒスタミン放出に関するＥＤ５．は３
２８μ２／Ｒ（ｌである）。

ＬＨＲＨきっ抗体の場合には、［、ｙｓ（ｉ　Ｐ　ｒ）
もまた幾つかの位置に組み入れられた。２位におけるＤ
−ｐｃｌ−Ｐｈｅ残基と共に６および８位に置換された
場合、高い抗排卵能力の保持およびヒスタミン放出の減
少がみられる［例、（Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、
ｐｃｌ−Ｐｈｅ’、　Ｄ−Ｔｒｐ”、Ｄ−Ｌｙｓ（ｉＰ
ｒ）６、Ｌ　ｙｓ（ｉ　Ｐ　ｒ）’、Ｄ　−Ａ　ｌａ”
）Ｌ　ＨＲＨ，ヒスタミン放出に関するＥＤｓｏ＝６．
６ｕ９／ｘＱ］。−類似体では、ｈＡ　ｒｇ（Ｅ　ｔ＊
）を８位に組み入れると、同程度のヒスタミン放出能力
を示した［すなわち、（Ｎ　−Ａｃ　−Ｄ　−Ｎａｌ（
２）’、Ｄ　−ａ　Ｍｅ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ”、ＤＰａｌ
（３）３、Ｄ　−Ａ　ｒｇ６、ｈＡ　ｒｇ（Ｅ　ｔｔ）
’、Ｄ−Ａｌａ”）ＬＨＲＨ，ヒスタミン放出に関する
Ｅ　Ｄ　ｓ。＝４．９μ９／村］。しかしながら、これ
らの類似体はなおＬ　Ｈｒ（Ｈと比べて非常に強力なヒ
スタミン放出剤であることが判る。レースク等、ｒＬＨ
ＲＨ・アンタゴニスッ・ウィズ・ロー・ヒスタミン・リ
リーシング・アクティビティ−」、「ＬＨＲＨ・アンド
・イッツ・アナログズ：コントラセブティブ・アンド・
セラビューティック・アブリケーションズ、パート２　
Ｊ（Ｌ　ＨＲ＋−１ａｎｄ　　ｉｔｓＡｎａｌｏｇｓ：
　　Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ　　ａｎｄ　　Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕＬｉｃ＾ｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、　Ｐａｒ
ｔ　２　）中、ピッカリ−およびネスター（１）、エム
ティーピー・プレス、ボストン、１９８７年、＋　７−
２４頁。

Ａｒｇ−Ｐｒｏ配列はマスト細胞膜か粒化の原因となる
ニューロペプチドに頻繁に見られる特徴であるため、８
および９位はまたヒスタミン放出を妨げる置換における
主要部位として確認された。すなわち、８位置換は置換
に関する重要な部位であるための科学的根拠を有するが
、現在知られている一連の類似体は毒性および他の副作
用の重大な可能性を有する。

〔発明の概要〕

この発明は、６位のアルギニル置換基の回避と結びつい
た、立体障害グアニジノ−置換アルギニル残基による８
位の置換が重要な特徴である、最小限のヒスタミン放出
能力を伴うＬ　Ｉ（ＲＨの新規で非常に強力なノナペプ
チドおよびデカペプチド類似体に関する。この発明はま
た、これらの化合物の様々な使用方法およびそれらの医
薬組成物に関する。この発明の別の態様は前記新規化合
物の製造方法を含む。

〔発明の詳細な記載〕

（類似体の記載） この発明は、式 ％式％（１） 〔式中、 Ａは、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−Δ３′４−プロリル、Ｎ−Ａ
ｃ−Ｄ、Ｌ−プロリル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−フェニルア
ラニル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−ｐ−クロロフェニルアラニ
ル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ、Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニル
、Ｎ−Ａｃ−３−（１−ナフチル）−Ｄ、Ｌ−アラニル
、Ｎ−Ａｃ−３−（２−ナフチル）−Ｄ、Ｌ−アラニル
およびＮ−Ａｃ−３−（２，４゜６−ドリメチルフエニ
ル）−Ｄ、Ｌ−アラニルのＤ−またはＬ−異性体から成
る群から選ばれたアミノアシル残基、 Ｂは、Ｄ−フェニルアラニル、Ｄ−ｐ−クロロフェニル
アラニル、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニル、Ｄ−ｐ
−ニトロフェニルアラニル、２．２−ジフエニルグリン
ル、Ｄ−α−メヂルーｐ−クロロフェニルアラニルおよ
び３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニルから成る群から
選ばれたアミノアシル残基、 Ｃは、Ｄ−トリプトファニル、Ｄ−フェニルアラニル、
３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニルおよび３−（２−
ナフチル）−Ｄ−アラニルから成る群から選ばれたアミ
ノアシル残基、 Ｄは、ＩＪ−フェニルアラニル、■、−チロシルおよび
３−（３−ピリジル）−アラニルから成る群から選ばれ
たアミノアシル残基、アルギニルまたはＧ。

Ｅは、３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、３−（３
−ピリジル）−Ｄ−アラニル、Ｄ−チロノル、Ｄ−）リ
プトフ７ニル、Ｎ８−二コチニルーＤ−リジル、Ｎ’−
（３−ピリジル）アセチル−Ｄ−リジル、Ｄ　−Ｇ　１
ｕ（Ａ　Ａ）またはＧｌＦは、Ｌ−ロイシル、Ｌ−ノル
ロイシル、Ｌ−フェニルアラニル、Ｌ−トリプトファニ
ルおよび３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニルから選ば
れたアミノアシル残基、 Ｇは、下記構造式 ％式％ （式中、 ｎは、１〜５、 Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたはフ
ルオロアルキル、 Ｒ１は、水素またはＲ１、または Ｒ’−ＨＮ−Ｃ＝ＮＲ’は下記構造式 （式中、粛は１〜４、Ａは水素または１〜６個の炭素原
子を有するアルキルおよびＸはハロ乙しくはＡ）で示さ
れる環である）、および （ｂ） 〇− （式中、Ｒ３は水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである） で示される基から成る群から遣ばれたアミノアシル残基
、および Ｊは、Ｄ−アラニンアミド、Ｄ−ロイシンアミド、グリ
シンアミドまたは−ＮＨＲ’（式中、Ｒ４は低級アルキ
ルまたはＮ　ＨＣＯＮ　［（、である）である〕 で示される新規化合物またはその医薬的に許容し得る塩
に関する。

Ｌ　ＨＲ８９２位にあるし一ヒスチジル残基の置換によ
り、ペプチドはＬ　ｌ（ＲＩ（きっ抗体に変換される。

Ｅとして具体的に記載された残基の１つによるＬ　ＨＲ
Ｈ中６位のグリシル残基の置換により、きっ抗体の効果
は劇的に高められる。明細書に開示された夏、２．３．
５．７および１０位の置換は、きっ抗活性を高める上で
さらに有用である。

６位の置換基がＡｒｇ以外である場合８位の置換基Ｇは
類似体のヒスタミン放出力の充分な減少をもたらすが、
これは安全な薬剤としてのそれらの用途において不可欠
である。

（省略形および定義） 前述した通り、またこの発明の記載における便宜上、様
々な共通のアミノ酸に関する慣用省略形を、生化学命名
法に関するＩ　ＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会により推奨され
た［「バイオケミストリーＪ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ）、１１巻、１７２６頁（１９７２年）］、ペプチド
技術分野で一般的に認められている名称として使用する
。この明細書ではペプチド配列は全部、Ｎ−末端アミノ
酸が左およびＣ−末端アミノ酸が右に位置する一般的に
認められている慣習に従って記載する。

この明細書中の省略形はし一アミノ酸を表すが、ただし
非ギラルアミノ酸グリシンは例外であり、さらに非キラ
ルであるか、またはＩ〕−またはり。

し−として示した非天然または天然アミノ酸は除くらの
とする。

Ｊ　＝　Ｎ　ＨＣ（０）　　Ｎ　Ｉ−［ｔの場合、Ｃ−
末端はアザ−グリシンアミド残基であるしのとする。

省略形Ｄ−Ｇｌｕ（ＡＡ）は、（グルタミン酸側鎖のカ
ルボキシ末端で）パラ−メトキン−フェニルケトン、す
なわちＧ　ｌｕ（ｐＭｅｏ　−Ｐ　ｈ）を形成するＤ　
−Ｇ　ｌｕ残基へのアニソール６９ダクトを表す。

ある種の他の省略形もこの発明を記載する上で有用であ
る。この発明は、天然では存在しないアミノ酸による天
然Ｌ　ＨＲＩ−１ペプチドのアミノ酸の置換を用いる。

これらの中で特に常用されるものは、下記の通りである
。

アミノ酸残基　　　　　　　　　省略形３−（２−ナフ
チル）− アラニル　　　　　　　　　　　Ｎａｌ（２）３−（ｐ
−フルオロフェ ニル）−アラニル　　　　　　　ｐＦ−Ｐｈａ３−（ｐ
−クロロフェニ ル）−アラニル　　　　　　　　ｐｃｌ−Ｐｈａ３−（
３−ピリジル）− アラニル　　　　　　　　　　　Ｐ　ａｌ（３）Ｎ、Ｎ
’　−グアニジノ−Ｄｍｈ、またはジメチルホモアルギ
ニル　　　　ｈＡｒｇ（Ｍｅ）ｔＮ、Ｎ’　−グアニジ
ノ−Ｄｅｈ、または（ジエチル）ホモアルギニル　　　
ｈＡ　ｒｇ（Ｅ　ｔ）ｔＮ、Ｎ’　　−グアニジノ−Ｄ
　ｐｈ、または（ジプロピル）ホモアルギニル　　ｈＡ
ｒｇ（Ｐｒ）ｔＮ、Ｎ’　−グアニジノ−Ｄｉｈ、また
は（ジイソプロピル）ポモアルギ　　Ａｒｇ（ｉＰｒ）
ｚニル Ｎ、Ｎ’　−グアニジノ−Ｄ　ｈｈ、またはｈ（ジヘキ
シル）ホモアルギニル　　Ａｒｇ（ヘキシル）。

Ｎ、Ｎ’　−グアニジノ−Ｅ　ｈ　ａ　ｓまたは（エテ
ノ）ホモアルギニル　　　　ｈＡｒｇ（ＣＨｔ）ｔＮ、
Ｎ’　−グアニジノ−Ｐｈａ、またはｈ（プロペノ）ホ
モアルギニル　　　Ａｒｇ（ＣＨｔ）＋Ｎ、Ｎ’　　−
グアニジノ−Ｂｔｈ、またはｈビス−（２，２，２−ト
リフル　　Ａｒｇ（ＣＩＩｔＣＦ＋）ｔオロエチル）ホ
モアルギニル ＮＧ−エチル−Ｎ　Ｇ′ｈＡ　ｒｇ（ＣＨｔ　Ｃトリフ
ルオロエチル−ホモ　　　Ｆ７，１℃Ｌ）アルギニル Ｎ’ＮＧ′　−２−トリフ ルオローメヂルー２．２−ジ　　ｈＡ　ｒｇ（ＣＨｔ　
Ｃフルオロエチルホモアルキ　　　Ｆ＝ＣＦａ）ニル Ｎ−グアニジノ−（エチル　　Ｍ　ｅｈ、またはｈ）−
ホモアルギニル　　　　　　Ａ　ｒｇ（Ｅ　ｔ）Ｎ−グ
アニジノ−（プロピ　　　Ｐｒｈ、またはｈｈ）−ホモ
アルギニル　　　　　Ａｒｇ（プロピル）Ｎ−グアニジ
ノ−（イソプ　　　Ｉ　ｐｈ、またはｈロピル）−ホモ
アルギニル　　　Ａ　ｒｇ（ｉ　Ｐ　ｒ）Ｎ−グアニジ
ノ−（ブヂル　　Ｍ　ｂｈ、またはｈ）−ホモアルギニ
ル　　　　　　Ａ　ｒｇ（Ｂ　ｕ）Ｎ、Ｎ’　　−グア
ニジノ−Ｄ　ｃｈ、またはｈ（ジシクロヘキシル）−ホ
モ　　　Ａｒｇ（ンクロヘアルギニル　　　　　　　　
　　キシル）。

Ｎ−グアニジノ−（ヘブチ　　　Ｈｈａ、またはｈｈ）
−ホモアルギニル　　　　　Ａｒｇ（ヘプチル）Ｎ−グ
アニジノ−（エチル　　Ｍｅａ、または）−アルギニル
　　　　　　　　Ａ　ｒｇ（Ｅ　ｔ）Ｎ、Ｎ′　−グア
ニジノ−（Ｄｉａ、またはジイソプロピル）−アルギニ
ル　Ａｒｇ（ｉＰｒ）ｔＮ、Ｎ’　−グアニジノ−（Ｄ
　Ｃａ、またはシンクロヘキシル）−アルキ　　Ａｒｇ
（シクロへニル　　　　　　　　　　　　　キシル）。

３−（３−ピペリジル）− アラニル　　　　　　　　　　　３−Ｐｉａ３−（４−
ピペリジル）− アラニル　　　　　　　　　　　４−Ｐｉａ３−（（Ｎ
８−メチル）ピペ リフ−４−イル）−アラニル　　Ｍｐａ３−　（（Ｎ　
８−ペンチル）ピペ リジ−４−イル）−アラニル　　Ｐｐａ：３−　（（Ｎ
　’ベンジル）ピペ リジ−４−イル）−アラニル　　Ｂｐａも Ｎニコチニル−〇−リノル　ｌ、ｙ３（Ｎｉｃ）Ｎ８（
３−ピリノル）アセチ　　Ｌｙｓ（ピリジルルーＤ−リ
ジル　　　　　　　　アセチル）３−（２，４，６−ド
リメチ ルフエニル）アラニル　　　　　　Ｔｍｐ２．２−ジフ
ェニルグリシル　Ｉ）ｐｇこの明細書中で使用されてい
る「医薬的に許容し得る塩類」の語は、母体化合物の望
ましい生物活性を保持し、かつ望ましくない毒物学的作
用を一切及ぼさない塩類を包含する。かかる塩類の例と
しては、（ａ）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸
、リン酸、硝酸等により生成した酸付加塩類、および有
機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、こはく酸、マレ
イン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、
アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ　　酸、
アルキ　ン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン
酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸によ
り生成した塩類、（ｂ）多価金属カチオン、例えば亜鉛
、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、ア
ルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム等、
またはＮ、Ｎ′　　−ジベンジルエチレン−ジアミンも
しくはエヂレンジアミンから生成した有機カチオンによ
り生成した塩基付加塩類、または（Ｃ）　（ａ）および
（ｂ）の組み合わせ、例えば亜鉛タンニン酸塩等がある
。

「低級アルキル」の詔は、１〜４個の炭素原子を有する
直鎖または分枝状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、Ｓ−ブチルおよびし一ブチルを包含する。「１〜
６個の炭素原子を有するアルキル」は、低級アルキルと
同じ置換基を包含するが、さらに５もしくは６個の炭素
原子を有する基、例えばれ−ペンチル、ｎ−ヘキシルま
たは分枝状の５もしくは６個の炭素を有する基を含む。

「１〜１２個の炭素原子を有するアルキル」は、上記の
基を含めて１７１２個の炭素原子を有する炭化水素基を
包含するが、ただし基は１２個以下の炭素原子を有し得
るものとする。

フルオロアルキルは、１〜５個のフッ素原子により置換
された低級アルキルを包含し、例えばＣＦ　ｓ　ＣＨｔ
−１ＣＦ３−１ＣＦ３ＣＦＩＣＨ，−等がある。

ハロは、フルオロ、クロロまたはブロモを包含する。

ｒＮ　−Ａｃｊの省略形は、具体的にはＮ−アセチル保
護基、すなわちアミン窒素において末端アミノ酸残基に
結合したアセチル基を指すものであり、一般的に認めら
れた命名法に一致している。

〔好ましい具体例〕

この発明の好ましい具体例である化合物は、ＡがＮ−Ａ
ｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）またはＮ−Ａｃ−Ｄ−１）ＣＩ−
ＰｈｅＳＢがＤ　−ｐＦ−ＰｈｅまたはＤ−１）ＣＩ−
Ｐｈｅ、ＣがＤ−Ｔｒｐ、　Ｄ−Ｎａｌ（２）またはＰ
ａｌ（３）、Ｄｈ（Ｐａｌ（３）、ＴｙｒＳＡｒｇ、　
ＤｅｈｌＭｂｈＳＢｔｈまたはＰｈａＳＥがＤ−Ｔｒｐ
ＳＤ−ＴｙｒＳＤ−”Ｎａｌ（２）、ＤＰａｌ（３）、
Ｄ−Ｄｅｈ、　Ｄ−Ｍｂｈ、　Ｄ−ＰｈａまたはＤ−Ｂ
ｔｈＳＦがＬｅｕまたはＰｈｅ、ＧがＤｅｈＳＢｔｈＳ
ＭｂｈまたはＰｈａおよびＪがＤ−ＡｌａＮＨ！または
ＧｌｙＮＨｔである化合物である。

さらに好ましい置換パターンは、 ＡがＮ　−Ａｃ　−Ｄ　−Ｎａｌ（２）、ＢがＤ−ｐｃ
ｉ−Ｐｈｅｌ ＣがＤ−ＴｒｐまたはＤＰａｌ（３）、ＤがＴｙｒＳＡ
ｒｇ、　ＤｅｈＳＭｂｈＳＢｔｈまたはＰ　ｈａ。

ＥがＤ−Ｔｒｐ、　ＤＰａｌ（３）、Ｄ−Ｎａｌ（２）
、Ｄ−Ｔｙｒ、　Ｄ−Ｄｅｈ、　Ｄ−ＭｂｈＳＤ−Ｂｔ
ｈまたはＤ　−Ｐ　ｈａ。

ＦがＬｅｕ。

ＧがＤｅｈ、　Ｍｂｈ、　ＢｔｈまたはＰｈａ、および
ＪがＤＡｌａＮＨ＊ の場合である。

このさらに好ましいクラスの中には下記の３つの好まし
いサブクラスがある。すなわち、１、ＤがＴｙｒである
場合、Ｅは（ａ）疎水性残基Ｄ−Ｔｒｉ）、　ＤＰａｌ
（３）、Ｄ−Ｎａｌ（２）もしくはＤ　−Ｔ　ｙｒ、た
だし最も好ましくはＤ　−Ｔ　ｒｐもしくはＤＰａｌ（
３）、または（ｂ）残基Ｄ−Ｄｅｈ、Ｄ−ＭｂｈＳ　Ｄ
−ＢｔｈもしくはＤ　−Ｐ　ｈａのいずれか一方であり
得る。

２４）ＤがＡｒｇである場合、Ｅは好ましくは上記１　
（ａ）に列挙した疎水性残基の１つ、最ら好ましくはＤ
−Ｔｙｒである。

３、ＤがＤｃｈ、　Ｍｌ）ＩＩ、１３ｔｂよたはＩ’ｂ
ａのいずれか１つである場合、Ｅは最し好ましくはＤ−
ＴｙｒまたはＤＰａｌ（３）であるか、Ｄ−Ｎａｌ（２
）およびＤ−Ｔｒｐらまた好ましい。

各々の好ましいザブクラスにおいて、ＧはＤ　ａｈｌＭ
ｂｈ、　ＢｔｈまたはＰｈａである。特に好ましいのは
ＢｔｈおよびＤｃｈであり、最も好ましくはＤｅｈであ
る。

すなわち、さらに好ましい置換パターンの例は、Ｎ−Ａ
ｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−Ｃ−Ｓｅ
ｒ−Ｔｙｒ−Ｃ−Ｌｅｕ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ
！（ただし、ＣはＤ−ＴｒｐまたはＤＰａｌ（３）およ
びＧはＤｅｈＳＭｂｈ、　Ｂｔｈまた１ｔＰｈａである
）、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ
−Ｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−
ＡｌａＮＨｘ（ただし、ＣはＤ−ＴｒｐまたはＤＰａｌ
（３）、ＥはＤ−ＤｅｈｌＤ−Ｂｔｈ、　Ｄ−Ｍｂｈま
たはＤ−Ｐｈａ、およびＧはこのパラグラフに記載のＥ
のＬ−形である）、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−Ｃ
−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌ
ａＮ１４２（ただし、ＣはＤ　−Ｔ　ｒｐまたはＤＰａ
ｌ（３）、ＥはＤ−Ｔｒｐ、　ＤＰａｌ（３）、Ｄ−Ｎ
ａｌ（２）またはＤ　−Ｔ　ｙｒ、およびＧはＤｅｈ、
　Ｍｂｈ、　ＢｔｈまたはＰｈａである）、および Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−Ｃ
。

−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮ
Ｈぽただし、ＣはＤ　−Ｔ　ｒｐまたはＤＰａｌ（３）
、ＤおよびＧは独立してＤｅｈ、　ＢｔｈＳＭｂｈまた
はＰ　ｈａ。

およびＥはＤ−ＴｙｒＳＤ−Ｎａｌ（２）、Ｄ　−Ｔ　
ｒｐまたはＤＰａｌ（３）である） である。

さらに好ましい具体例は、 Ｎ−Ａｃ　＝Ｄ−Ｎａｌ（２）　　Ｄ　　ｐｃｌ−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ−Ｐ
ｒｏ−Ｄ　−ＡｌａＮＨ２（ただし、ＥはＤ−Ｔｒｐ、
　　Ｄ−ＴｙｒまたはＤ−Ｎａｌ（２）およびＧはＤｅ
ｈ、　Ｂｔｈ、　ＭｂｈまたはＰｈａである）、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−Ｃ
−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮ
！−１°、（ただし、ＤおよびＧは独立してＤｅｈ、　
Ｂｔｈ、　ＭｂｈまたはＰ　ｈａ、並びにＣおよびＥは
独立してＤ−ＴｒｐまたはＤＰａｌ（３）である）、お
よびＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａ！（２）−Ｄ−ｐｃｔ−Ｐｈｅ
−ＤＰａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＰａｌ（３）−
Ｌｃｕ　−Ｇ　　Ｐｒｏ　　Ｄ　　ＡｌａＮＨ２（ただ
し、ＧはＤｅｈＳＢｔｈＳＭｂｈまたはＰｈａである）
である 。

好ましい具体例は次の通りである。

Ｎ−Ａｃ−１）−Ｎａ　ｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ
−ＤＰａｌ（３）−５ｅ　ｒ−Ｔｙｒ−ＤＰａｌ（３）
　−Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ＢＮ−
ＡＣ−ｏ−ＦＪａｘ　（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ　−
Ｄ−Ｔ　ｒｐ　−５ｅ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔ　ｒｐ　−
Ｌｅｕ−Ｍｅ＋ｆｉ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２；＋４
−Ａｃ　−Ｄ−Ｎａ　ｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ　
＋ｏ−Ｔｒｐ−５ｅ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｔ　ｒｐ−Ｌ
ｅｕ−Ｍｌ）ｈ−ＰｒＯ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ＢＮ−Ａｃ
−Ｄ−Ｎａｌ　（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−Ｃ１−Ｐ
ａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｂｔｈ−Ｌｅｕ−Ｄ
ｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２；Ｎ−ＡＣ−Ｄ−Ｎａ
　１（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｐａ　ｌ（３
）−５ｓ　ｒ−Ａｒｑ−Ｄ−Ｐａ　１（３）　−Ｌｅｌ
Ｊ−Ｐｎａ−ＰｒＯ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ｉＩＪ−Ａｃ−
Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−
Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−丁ｙｒ−Ｌｅｕ−Ｍｂｈ−Ｐｒｏ
−Ｄ−ＡｌａＮＨ２；Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ　（２）−
Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅ　ｒ−Ａｒｇ−
Ｄ−Ｔｙｒ−しｅｕ−Ｄａｉ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ
２；＋１−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ　−Ｐ
ｈｅ−ＤＰａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｙｒ−
Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｐｎａ−Ｄ−丁ｙｒ−Ｌｅｕ−ｐｈ
ａ−ｐｒｏ−〇−”ａ’ＨｚＨＣ４− 八ｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔ
ｒｐ−Ｓｅｒ−Ｄｅｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈａ−
Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２；Ｎ−Ａ ｃ−Ｄ−Ｎａｌ　（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｎｅ−０−Ｐ
ａｌ　（３）−Ｓｅｒ−Ｏｅｈ−Ｄ−Ｐａ　ｌ（３）　
−Ｎ４ｃｍ０−Ｎａｌ（２）−〇−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ
Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｐａｌ　（３）−Ｎ−Ａｃ−ｏ
−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−ＤＰａｌ（３）
−Ｓｅｒ−Ｐａｌ　（３）−Ｂｔｆｉ−Ｐｒｏ−０−Ａ
ｌａＮＨ２；Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　−Ｄ−ｐｃ
ｌ　−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｍ
ｂｈ−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ
ＮＨ２；Ｎ−Ａｃ　−Ｄ−Ｎａ　ｌ（２）−Ｄ−ｐＦ−
Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ　
−Ｌｅｕ−３ｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ハ１ａＮＨ２；Ｎ　−
Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ　（２）　−Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ　−
Ｄ−Ｔｒｐ　−５ｅ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｄｅｒ＋−Ｎ
　−ＡＣ−Ｄ−Ｎａｌ　（２）−Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ　−
Ｄ−Ｐａ　１（３）　−５ｅ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｄｅ
ｈ　−Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ　−Ｄ−Ａ　ｌ　ａ　ｒ
ＪＨ２；Ｎ−ＡＣ−Ｄ−Ｎａ　ｌ（２）−Ｄ−ｐＦ−Ｐ
ｎｅ−ＤＰａｌ　（３）　−５ｅ　ｔ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｂ
ｔｈ−Ｌｅｕ−ｉ３ｔｈ−ＰｒＯ−Ｄ−ＡｌａＬＩＨ２
；＋＋　−Ａｃ　−ｏ−＋４ａ　ｌ（２）−Ｄ−ｐＦ　
−Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｔｒｐ　−５ｅ　ｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔ
　ｒｐ−しｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２；
Ｎ　−Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ（２）−Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔ　ｒｐ　−Ｎ−Ａ
Ｃ−Ｄ−Ｎａｌ　（２）　−Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ　−Ｄ−
Ｔｒｐ−５ｅ　ｒ−Ｂｔｈ−Ｄ−Ｔｙ　ｒ−Ｌｅｕ　−
Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−０−ＡＬａＮＨ２゜またこの発明 の範囲には、上記の好ましいクラスに必ずしも居し得な
いペプチド類も含まれており、例えば次の化合物が挙げ
られる。

Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−
Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ　−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｔｙｒ　−Ｄ−
Ｎａｌ（２）−Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮ
８２；Ｎ−＾ｃ二Ｄ−ＮａＬ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈ
ｅ−ＤＰａｌ（３）−Ｓｅｒ−丁ｙｒ−Ｄ−Ｎａｌ（２
）−Ｌｅｕ−Ｍｂｎ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２；Ｎ−
Ａｃ−Ｄ−ＮａＬ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−ＤＰａ
ｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−０−Ｎａｌ（２）−Ｌｅｕ
−Ｂｔｈ−ＰｒＯ−０−ＡｌａＮＨ２ｉＮ−Ａｃ−Ｄ−
Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｃ１−Ｐａｌ（３
）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｎａｌ　（２）−Ｌａｕ−Ｐ
ｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２ｉＮ−Ａｃ−０−Ｎａ
ｌ（２）−０−ａＭｅ　、　ｐｃｉ−Ｐｈｅ−ＤＰａｌ
（３）　−５ｅ　ｒ−Ａｒｇ　−Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐｒ
ｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２；Ｎ−Ａｅ　−Ｄ−Ｎａ　ｌ（２
）−Ｃ１−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａ　ｌ（３）　−５
ｅ　ｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｕ　（ＡＡ　”）−Ｌｅｕ−
Ｂｔｆｉ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮ８２；Ｎ−Ａｅ−Ｄ−
Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−丁ｒｐ−Ｓｅ
ｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｇｌｕ（ＡＡ）−Ｌｅｕ−４３ｔｈ−
Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２；Ｎ−八〇−０−ｐｃｉ−ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ｐｈｅ−ｏ−Ｐｈｅ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−
ＬｙＳ（Ｎｉｃ）−Ｄ−Ｌｙｓ　（ｐｙｒｉｄｙｌａｃ
ｅｔｙｌ　）−Ｐｈｅ−Ｍｐａ−Ｃ１−ＡｌａＮＨ２；
Ｎ−ＡＣ−Ｐ　ｒｏ−Ｄ−ｐＮｏ２−Ｐｈａ−Ｄ＝Ｔ　
ｒｐ　−５ｅ　ｒ−Ｐｈｅ　−Ｄ−Ｌｙ　Ｓ　（Ｎｉｅ
　）　−１、、ｅｕ−Ｐｐａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＬｅｕＮＨ
２ｉＮ　−Ａｅ−０−ｐＦ−Ｐｈｅ　−Ｄ−ｐＦ−Ｐｈ
ｅ　−Ｄ−Ｔｒｐ　−５ｅ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｔｙ　
ｒ−Ｔｒｐ−Ｎ−Ａｅ−Ｄ−Ｔｍｐ−Ｄ−ｐＦ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｐａ　ｌ（３）−５ｅ　ｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ
　（Ｎ１ｅ　）　−Ｎａｌ（２）−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｎ
ＨＥｔ。

Ａ、Ｂ、、Ｃ，ＥおよびＪアミノ酸残括が１）−異性体
の形をとり、Ｄ、ＦおよびＧｆｌＪＪが１．−異性体の
形をとる場合が一般的ｊ、−好ましい。特記Ｉ７ない限
り、この立体配置を表すものと理解すべきである。

」二足具体例の全部において、化合物はまた対応する医
薬的に許容し得ろ塩としても製造され得る。

（測定方法） この発明の化合物、特にその塩類は、驚くべきほどの強
力で持続性の優れたＬ　ＨＲ）［きっ抗活性を呈する。

Ｌ　ＨＲＩ−１きっ抗効果の第１の尺度は、コービンお
よびビーティの方法［［エンドクライン・リザーチーコ
ミコニケーションズＪ（Ｅｎｄｏｅｒｉｎｅ　　Ｒｅｓ
、　Ｃ。

ａ＋ｍｕｎ、）２　：　Ｉ　（１９７５年）］により測
定されたラットにおける排卵抑制能力である。

インビトロでラット腹膜マスト細胞からヒスタミンを放
出させる能力は、シドボムおよびテレニウス、「エージ
ェンツ・アンド・アクションズ」（＾ｇｅｎｕｓ　　ａ
ｎｄ　　Ａｃｔｉｏｎｓ）、１６巻、２６９頁（１９８
５年）またはシラガニアン等、［マニ誹アル・イン・ク
リニカル・イミュノロジーＪ（Ｍａｎｕａｌ　　ｏｒＣ
ｌｉｎｉｃａｌ　　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、第２版、
ローズおよびフリートマン編、アメリカン・ツク・マイ
クロパイオル（Ａｍｂｅｒ、　Ｓｏｃ、　Ｍｉｃｒｏｂ
ｉｏｌ、）、ワシントン・ディー・シー、１９８０年、
８０８頁により評価され得ろ。

Ｌ　ＨＲＨきっ抗体およびこの発明の化合物に関して使
用され得る他の生物検定法には次の方法がある。すなわ
ち、 （ａ）ラットにおけるＬ　ＨＲＨ誘発性ＦＳＨおよびＬ
Ｈの放出の阻害、インビボ、ピルヂエスーマルチネス等
、「エンドフライノロジーＪ（Ｅｎｄｏｃｒｉｎ。

１ｏｇｙ）、９６巻、１ｔ３０頁（１９７５年）、およ
び （ｂ）ラジオイムノアッセイにより測定された分散下垂
体前葉細胞培養によるＬ　Ｈお上びＦ　Ｓ　Ｈ放出の阻
害［ベール等、「エンドフライノロジーＪ（Ｅｎｄｏｃ
　ｒ　ｉ　ｎｏ　ｌｏｇｙ）、９１巻、５６２頁（１９
７２年）］、（ｃ）去勢］７たラットおよびいぬにおけ
るゴナドトロピンレベルの抑制［ベトリエ等、「メール
・コントラセプシジンＪ（Ｍａｌｅ　　Ｃｏｎｔｒａｅ
ｅｐｔｉｏｎ）、ハーバ−およびロー、フィラデルフィ
ア（１９８５年）３６１頁］。

（きっ抗作用および用途） 以下、明細書に記載された化合物のきっ抗作用に由来す
る用途を列挙する。

雌における避妊、 排卵抑制または遅延、 家畜動物およびペットにおける予定日より早い人工的出
産、 分娩の誘発、 排卵の同期化、 発情抑制、 雌動物における成長促進、 黄体融解、月経誘発、 月経前症候群の治療、 思春期早発症の治療、 子宮平滑筋腫の治療、 早期の、初期３か月におけろ人工妊娠中絶、子宮内親炙
の治療、 乳房の腫ようおよびシスト（嚢胞）の治療、多嚢胞卵巣
症候群／疾患の治療、 子宮癌の治療、 良性前立腺肥大および前立腺癌の治療、雄における避妊
、 雄または雌における過剰の性腺ホルモン分泌から生じる
疾患の治療、 雄の食物生産動物における機能的去勢、いぬにおける発
情前期観血性排出の抑制、オステオポローシスに対する
素因のような、診断用途、 卵巣刺激過剰の予防、 化学療法または照射法の場合における生殖性の保存、 および、ピッカリ−１「エンドクライン・レビューズＪ
（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　　Ｒｅｖｉｅｗｓ）、７巻、１
１５頁（１９８６年）に記載された他の用途（これらを
充分に引用して説明の一部とする）。

前記Ｌ　ＨＲＨきっ抗体の特に興味深い用途は排卵刺激
過剰の予防である。一般に、雌対象が正常な月経周期の
崩壊の原因となる状態、例えば多嚢胞卵巣疾患、化学療
法の結果生ずる月経閉止症候群または月経過少症を患っ
ている場合、外来性ゴナドトロピンを投与することによ
り、その場で排卵が誘発され得るか、またはインビトロ
受精／卵移植が可能となる。しかしながら、内在性およ
び外来性ゴナドトロピンの作用が一緒になるため、この
ゴナドトロピン療法はしばしば卵巣刺激過剰および／ま
たは多１冶出産をもたらす。したがって、この発明のＬ
　Ｉ−Ｉ　ＲＨきっ抗物質は、内在性ゴナドトロピンの
抑制に有用であるため正常な程度の卵巣刺激を達成する
ことができる。

前記化合物の特定の使用に関するこの発明の態様は、こ
れらの用途、さらに詳しくは、排卵の抑制、月経前症候
群の処置、外来性ゴナドトロピンに起因する卵巣刺激過
剰の処置、および雌の哺乳類対象における子宮内親炙の
処置、雄哺乳類対象における精子形成の抑制および前立
腺肥大の処置、等性的真性（突発性）思春期早発症（す
なわち、雄または雌における視床下部由来の思春期早発
症）の抑制、発情抑制（４“なわら、動物に」ｊ（する
発情阻止）並びに動物における予定日より早い人工的出
産に関するものである。

この発明を実践する場合、前記処置を必要とするか、ま
たは欲する対象に本発明化合物またはこれを含有する医
薬組成物の有効量を投与する。これらの化合物または組
成物は、具体的な目的用途に従い、経口、非経口（皮下
、筋肉内および静脈内投与を含む）、ちつ内（特に避妊
の場合）、直腸内、口内（舌下を含む）、経皮的または
鼻腔内径路を含む様々な経路により投与され得る。与え
られた症例における最も適当な経路は、用途、特定の活
性成分、関係する対象および医者の判断により異なる。

また前記化合物または組成物は、放出制御、デポ・イン
ブラントまたは注射可能製剤により投与され得る（これ
らについてはさらに詳しく後述する）。

一般に前記用途の場合、約０．００１〜５１９／ｊｃｇ
（体重）の範囲のｍで活性成分を投与するのが好都合で
ある。好ましくは、ひとの治療の場合、約０．０１〜約
１ｘ９／に９／日の範囲で活性成分を投与する。また動
物治療の場合、約α、１〜１ａｇ／ｋｇ／日の範囲で活
性成分を投与する。この投与は、単一投与、幾つかの適
用に亙る分配または遅延放出により実施されると、最も
効果的な結果を得ることができる。最も好ましくは、動
物における発情阻止または避妊の場合、約１−１０ｘ９
／に９の範囲の用量を単一用量として投与する。

これらの化合物および組成物の投与における正確な用量
および方式は、処置される個々の対象の要求、処置のタ
イプ、苦痛または要求の程度および勿論、医者の判断に
より常に異なる。一般に、非経口投与は、吸収性に左右
される他の投与方法よりも低用量を必要とする。

この発明の別の態様は、活性成分としてこの発明の化合
物を含有する医薬組成物であって、医薬的に許容し得る
非毒性担体と前記化合物を混合して成る組成物に関する
。前述した通り、かかる組成物は、特に液体溶液もしく
は懸濁液の形態での非経口（皮下、筋肉内または静脈内
）投与用、特に半固体形態例えばクリームおよび生前の
形態でのちつ内もしくは直腸内投与用、特に錠剤もしく
はカプセルの形態での経口もしくは口内投与用、または
特に散剤、点鼻剤もしくはエーロゾルの形態での鼻腔内
投与用に製造され得る。

組成物は、好都合には単位用量形態で投与され得、製薬
業界において公知の方法、例えば「レイントンズ・ファ
ーマシューティカル・サイエンシーズＪ（Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃ
ｉｅｎｃｅｓ）、マッグ・パブリッシング・カンパニー
、イーストン、ペンシルベニア（１９７０年）に記載さ
れた方法により製造され得る。非経口投与用製剤は、共
通の賦形剤として滅菌水または食塩水、アルキレングリ
コール類例えばプロピレングリコール、ポリアルキレン
グリコール類例えばポリエチレングリコール、植物油、
水素化ナフタレン類等を含有し得る。ちつ内または直腸
内投与用製剤（例、生前）は、賦形剤として例えばポリ
アルキレングリコール類、ワセリン、ココアバター等を
含有し得る。鼻腔的投与用製剤は固体であり、賦形剤と
して例えば乳糖またはデキストランを含有し得るか、ま
たは点鼻剤もしくは計量スプレー形態での投与に用いら
れる水性または油性溶液であり得る。口内投与用の一般
的賦形剤には、砂糖、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、酸ゼラチン化澱粉等がある。

前記ノナ−およびデカペプチド類の鼻腔的投与が特に好
ましい。鼻粘膜による吸収は、界面活性酸例えばグリコ
コール酸、コール酸、タウロコール酸、コラン酸、エト
コール酸、デスオキシコール酸、ケノデスオキシコール
酸、デヒドロコール酸およびグリコデオキシ−コール酸
により高められる。

１種またはそれ以上の界面活性酸または塩類、ただし好
ましくは単一の医薬的に許容し得る酸または塩を、溶液
または散剤としてＬＨＲＨきっ抗物質に加えることがで
きる。適当な医薬的に許容し得る界面活性塩類は、高い
ペプチド吸収現象および化合物の表面活性特性を保持し
、対象にとって心身に有害なしのではなく、禁忌を示す
ことのない塩類である。そのような塩類は、例えば、ナ
トリウム、カリウム、リヂウム、アンモニウム、カルシ
ウム、マグネシウム、鉄（ＩＩ）、亜鉛、銅、マンガン
（■）、アルミニウム、鉄（１）、マンガン（ＩＩ［）
塩等を含む、無機塩基から誘導された塩類である。特に
好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム
、カルシウムおよびマグネシウム塩類である。医薬的に
許容し得る有機非毒性塩基から誘導された塩類には、第
１、第２および第３アミン類、天然置換アミン類を含む
置換アミン類、環状アミン類並びに塩基性イオン交換樹
脂の塩類があり、例えばイソプロピルアミン、トリメチ
ルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプ
ロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノ
エタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタ
イン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、
ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバイン、
コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、
メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン
、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂
等を含む。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピ
ルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメ
タイン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェ
インである。

さらに好ましくは、この発明を実施する場合に使用され
る界面活性剤は、グリココール酸のアルカリ金属塩、最
も好ましくはグリココール酸ナトリウムである。

この発明を実施する場合に使用される界面活性剤の量は
、ある程度までペプチド吸収を高め得る他の界面活性剤
の場合よりもＬＨＲＨペプチド吸収を増加させる量であ
る。この量は、しばしば重量／溶液の容量にして０．２
〜１５％、さらに多くの場合０．２〜５パーセントの範
囲であることが判った。界面活性剤は約０．５〜４重量
容量パーセント、好都合には約１重量容量パーセント、
好ましくは約２重量容量パーセントの里で存在するのが
好ましい。

保存剤のような他の物質、組織のトニック値を達成する
塩類、または公知算用製剤化学により示された他の添加
剤もこれらの製剤に加えることができる。特に有利な他
の物質は、界面活性剤、好適には非イオン性界面活性剤
例えばポリソルベート類を好適には０．ｊ〜５、さらに
好適には０．２５〜２（重量容量）％の範囲の濃度で含
む。

高い溶解度および安定性を得るためにはしばしば、有用
には胆汁酸対ペプチドのモル比が≧２０：１１例えば≧
２５：ｌであることが判った。

特に望ましくは、この発明の化合物を単一投与から長い
期間、例えば１週間〜１年に亙って対象に投与する。様
々な遅延放出、デボ・インブラントまたは注射可能用量
形態が使用され得る。例えば、用量形態は、体内流体に
おいて低い溶解度を示す化合物の医薬的に許容し得る非
毒性塩、例えば、（ａ）リン酸、硫酸、クエン酸、酒石
酸、タンニン酸、パモ　　酸、アルキ　ン酸、ポリグル
タミン酸、ナフタレンモノ−またはジ−スルホン酸、ポ
リガラクツロン酸等による酸付加塩、（ｂ）多価金属カ
チオン、例えば亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム
、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケ
ル、カドミウム等、または例えばＮ、Ｎ’−ジベンノル
エチレンジアミンもしくはエチレンジアミンから形成さ
れた有機カチオンによる塩、または（Ｃ）　（ａ）およ
び（ｂ）の組み合わせ、例えば亜鉛タンニン酸塩を含有
し得る。さらに、この発明の化合物または好ましくは前
記の塩類のごとき比較的不溶性の塩は、注射に適した例
えばごま油を用いてゲル、例えばアルミニウムモノステ
アレートゲルとして製剤化され得る。特に好ましい塩類
は、亜鉛塩類、亜鉛タンニン酸塩類、パモイン酸塩類等
である。別の型の注射または内植用遅延放出デボ製剤は
、ゆっくりと分解する、非毒性、非抗原性ポリマー、例
えばポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマーに化合物また
は塩を分散または封入した状態で含有する。また化合物
または好ましくは比較的不溶性の塩類、例えば前記塩類
は、特に動物用として、コレステロール・マトリックス
・ペレット、またはシラストマー・マトリックス・イン
ブラント、またはハイドロゲルまたは多孔質カプセルに
製剤化され得る。さらに別の遅延放出、デボ・インブラ
ントまたは注射可能製剤、例えばリポソームは、文献に
おいてよく知られている。例えば、［サスティント・ア
ンド・コンドロールド・リリース・ドラッグ・デリバリ
−・システムズＪ（Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ　　ａｎｄ　　
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　　Ｒｅ１ｅａｓｅ　　Ｄｒｕｇ
　　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　５ｙｓｔｅａ＋ｓ）、ロビン
ソン編、マーセル・デツカ−、インコーホレイテッド、
ニューヨーク、１９７８年参照。Ｌ　ＨＲＨ型化合物に
関する詳しい参考文献としては、例えば米国特許第４０
１０１２５号を挙げることができる。またビット、ｒＬ
ＨＲＨ・アンド・インク・アナログズ：コントラセプテ
ィブ・アンド・セラビューティック・アプリケーション
ズ、バート２Ｊ（ＬＨＲＨａｎｄ　　　ｉｔｓ　　　Ａ
ｎａｌｏｇｓ：　　Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ　　　
ａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　　Ａｐｐｌｉｃａｔｉ
ｏｎｓ、　Ｐａｒｔ２）中、「ザ・コンドロールド・デ
リバリ−・イン・ポリベブクイズ・インクルーディング
・Ｌ　ＨＲＨアナログズ」、ピッカリ−およびネスター
（編）、エムティーピー・プレス、ボストン、１９８７
年、５５７頁参照。

（ペプチドの合成） この発明のポリペプチド類は、ペプチド業界の熟練者に
周知の技術により合成され得る。使用可能な多くの技術
の優れた摘要が、固相ペプチド合成についてはスチュワ
ートおよびヤング、「ソリッド・フェーズ・ベプタイド
・シンセシスＪ（Ｓｏｌ’１ｄＰｈａｓｅ　　Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ダブリュー・エッチ
・フリーマン・カンパニー、サンフランシスコ、１９６
９年、およびマイエンホファー、「ホーモナル・プロテ
インズ・アンド・ペプタイズＪ（Ｉｌｏｒｍｏｎａｌ　
　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ　　ａｎｄ　　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）
、第２巻、４６頁、アカデミツク・プレスにニューヨー
ク）、１９７３年、および古典的溶液合成についてはシ
ュローダ−およびルプケ、［ザ・ペプタイズＪ（Ｔｈｅ
　　Ｐｅｐｔ　１ｄｅｓ）、第１巻、アカデミツク・プ
レスにニューヨーク）、１９６５年に記載されている。

一般に、これらの方法は、成長ペプチド鎖への１個もし
くはそれ以上のアミノ酸または適当に保護されたアミノ
酸の連続的付加を含む。通常、第１アミノ酸のアミノま
たはカルボキシル基は適当な保護基により保護される。

次いで保護または誘導体化されたアミノ酸は、アミド結
合形成に適した条件下、不活性固体支持体に結合される
か、または適当に保護された相捕的な（アミノまたはカ
ルボキシル）基を有する配列中の次のアミノ酸を付加す
ることにより溶液中で使用され得る。次いで、保護基を
この新たに付加されたアミノ酸残基から除去し、（好適
には保護された）次のアミノ酸を加え、これを繰り返す
。結局所望のアミノ酸は適当な配列に連結され、残りの
保護基（および固体支持体）はすべて連続的または同時
に除去され、最終的なポリペプチドが得られる。この一
般的手順を簡単に修正することにより、例えば（キラル
中心をラセミ化しない条件下）保護トリペプチドを適当
に保護されたジペプチドと結合して脱保護後ペンタペプ
チドを形成させることにより、１個より多いアミノ酸を
同時に成長鎖に付加することが可能である。

（合成の好ましい具体例） この発明の化合物の特に好ましい製造方法は固相ペプチ
ド合成を要する。

この特に好ましい方法では、アミノ酸のα−アミノ官能
基を酸または塩基感受性基により保護する。前記保護基
はペプチド結合形成の条件に対して安定している一方、
成長ペプチド鎖の破壊またはそこに含まれるキラル中心
のラセミ化を一切伴わずに容易に除去され得る特性を有
することを要する。適当な保護基は、ｔ−ブチルオキシ
カルボニル（Ｂｏｃ）、ペンジルオギシカルボニル（Ｃ
ｂｚ）、ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル、１
−アミルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボ
ニル、α、α−ジメチルー３．５−ジメトキンベンジル
オキシカルボニル、０−ニトロフェニルスルフェニル、
２−シアノ−ｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオ
レニルメチルオキシカルボニル等、特にｔ−ブチルオキ
シカルボニル（Ｂｏｃ）である。

特に好ましい側鎖保護基は、アルギニンの場合、ニトロ
、ｐ−トルエンスルホニル、４−メトキシベンゼンスル
ホニル、ＣｂｚＳＢ　ｏｃおよびアダマンチルオキンカ
ルボニル、チロシンの場合、ベンジル、０−ブロモベン
ジルオキシカルボニル、２．６−ジクロロベンジル、イ
ソプロピル、シクロヘキンル、シクロペンチルおよびア
セチル、セリンの場合、ベンジルおよびテトラヒドロピ
ラニル、ヒスチジンの場合、ベンノル、Ｉ）−トルエン
スルホニルおよび２，４−ノニトロフェニルである。

Ｃ−末端アミノ酸を適当な固体支持体に結合する。上記
合成に有用な適当な固体支持体は、段階的縮合−脱保護
反応の試薬および反応条件に対して不活性であり、使用
される媒質に不溶性である材料である。適当な固体支持
体は、クロロメチルポリスヂレンージビニルベンゼンボ
リマー、ヒドロキシメチルーポリスチレンージビニルベ
ンゼンボリマー等、特にクロロメチル−ポリスチレン（
１％）ジビニルベンゼンポリマーである。化合物のＣ−
末端がグリシンアミドである特別な場合では、特に有用
な支持体は、リベーユ等、「ヘルベテイカ・シミ力・ア
クタｊ（ｌｌｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、）、５
４巻、２７７２頁（１９７１年）により記載されたベン
ズヒドリルアミノーポリスチレンージビニルベンゼンボ
リマーである。クロロメチルポリスチレン−ジビニルベ
ンゼン型の樹脂への結合は、高温、例えば約４０〜６０
℃、好ましくは約５０℃の温度で約１２〜４８時間、好
ましくは２４時間、エタノール、アセトニトリル、Ｎ、
Ｎ−ツメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等巾Ｎ　−保護ア
ミノ酸、特にＢｏａ−アミノ酸のセシウム、テトラメチ
ルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、１．５−ジ
アザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−５−エン塩また
は同様の塩、特にＤＭＦ’中セシウム塩とクロロメチル
樹脂との反応により行なわれる。約２〜約２４時間、好
ましくは約１２時間、約ｌＯ〜５０℃、好ましくは２５
℃の温度でジクロロメタンまたはＤＭＦのような溶媒、
好ましくはジクロロメタン中、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピ
ルカルボジイミドＣＤＩＣ）／Ｉ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（Ｉ（ＢＴ）仲介カップリングにより、Ｎ　
　−Ｂｏｃ−アミノ酸をベンズヒドリルアミノ樹脂に結
合する。

連続保護アミノ酸のカップリングは、当業界でよく知ら
れていることであるが、自動ポリペプチドシンセサイザ
ー中で行なわれ得る。Ｎ　−保護基の除去は、例えばメ
チレンクロリド中トリフルオロ酢酸、ジオキサン中塩化
水素、酢酸中塩化水素、または他の強酸溶液、好ましく
はジクロロメタ２９５０％トリフルオロ酢酸の溶液の存
在下にほぼ周囲温度で行なわれ得る。各保護アミノ酸は
好ましくは約２，５モル過剰で導入され、カップリング
はジクロロメタン、ジクロロメタン／ＤＭＦ混合物、Ｄ
ＭＦ等、特にメチレンク［ｌリド中、はぼ周囲温度で実
施され得ろ。カップリング剤は通常ジクロロメタン中Ｄ
ＣＣであるか、単独または■４ＢＴＳＮ−ヒドロキシス
クンンイミド、他のＮ−ヒドロキシイミド類またはオキ
シム類の存在下、Ｎ、Ｎ’−ジ−イソ−プロピルカルボ
ジイミド（ＤＩＣ）または他のカルボジイミドであり得
る。別法として、保護アミノ酸活性エステル（例、ｐ−
ニトロフェニル、ペンタフルオルフェニル等）または対
称無水物も使用され得る。

固相合成の最後に、充分保護されたポリペプチドを樹脂
から除去する。樹脂支持体との結合がベンジルエステル
型である場合、開裂は、約１０〜５０℃、好ましくは約
２５℃の温度で約１２〜２４時間、好ましくは約１８時
間、プロリンＣ−末端を有するペプチドにおけるアルキ
ルアミンまたはフルオロアルキルアミンによるアミツリ
シス、またはグリシンＣ−末端を有するペプチドにおけ
る例えばアンモニア／メタノールもしくはアンモニア／
エタノールによるアミツリシスにより行なわれる。別法
として、ペプチドは、例えばメタノールによるエステル
交換、次いでアミツリシスにより樹脂から除去され得る
。保護ペプチドはこの時点でシリカゲルクａマドグラフ
ィーにより精製され得る。ポリペプチドからの側鎖保護
基の除去は、約−１０〜＋１０℃、好ましくは約θ℃の
温度で約１５分〜１時間、好ましくは約３０分間、アミ
ツリシス生成物をアニソールまたは池のカルボニウムス
カベンジャーの存在下に例えば無水液体フッ化水素で処
理するか、フッ化水累／ピリジン複合体で処理するか、
トリス（トリフルオロアセチル）ホウ素およびトリフル
オロ酢酸で処理するか、水素およびパラジウム炭素また
はポリビニルピロリドンで還元するか、または液体アン
モニア中ナトリウム、好ましくは液体フッ化水素、およ
びアニソールを用いて還元することにより行なわれる。

ベンズヒドリルアミン樹脂のグリシン末端ペプチドの場
合、樹脂開裂および脱保護段階については前記の液体フ
ッ化水素およびアニソールを用いて単一段階にまとめる
ことかできる。次いで充分脱保護されたポリペプチドを
次のタイプ、すなわちアセテート形の弱塩基性樹脂にお
けるイオン交換、非誘導体化ポリスチレン−ノビニルベ
ンゼン［例えばアンバーライト（ＡｍｂｅｒｌｉＬｅ）
ＸＡＤ］における疎水性吸着クロマトグラフィー、シリ
カゲル吸着クロマトグラフィー、カルボキシメチルセル
ロースイオン交換クロマトグラフィー、例えばセファデ
ックス（Ｓｅｐｈａｄｅｘ）Ｇ　−２５における分配ク
ロマトグラフィー、または向流分配、高速液体クロマト
グラフィー（Ｉ（ＰＬＯ）、特にオクチル−またはオク
タデシルシリル−シリカ結合相カラムバッキング逆相Ｈ
ＰＬＣのうちの幾つかまたは全部を使用する一連のクロ
マトグラフィ一工程により精製する。

ラセミアミノ酸を１，２．３または６位において用いる
場合、ジアステレオマーノナペプチドまたはデカペプチ
ド最終生成物を分離し、好ましくは上記クロマトグラフ
ィ一工程中、適当な位置にＤ−アミノ酸を存する所望の
ペプチドを単離および精製する。

Ｃ−末端アザグリシンアミドを有するペプチドは、好ま
しくは公知ペプチド中間体を用いた古典的ペプチド溶液
合成法を用いて製造される。これについては実施例３で
さらに詳しく記載する。

すなわち、この発明の別の態様は、この発明の化合物お
よびそれらの医薬的に許容し得る塩類の製造方法であっ
て、 保護基および所望により共有結合した固体支持体を保護
ポリペプチドから除去して式（Ｄで示される化合物また
はその塩を得るか、または必要とされる配列において式
（Ｉ）で示される所望の化合物の２つのフラグメントを
一緒に結合させるか、または （ａ）式（１）で示される化合物を医薬的に許容し得る
塩に変換するか、または （ｂ）式（１）で示される化合物の塩を医薬的に許容し
得る塩に変換するか、または （ｃ）式（１）で示される化合物の塩を式（１）で示さ
れる遊離ポリペプチドに変換する ことを含む方法に関する。

以下、当業界の熟練者によるこの発明のさらに充分な理
解および実施を可能にすべ〈実施例を示す。それらはこ
の発明の［１囲を限定するしのではなく、単にその具体
例および代表例であるものとする。

〔実施例〕

製造例Ａ ３−（２−ナフチル）−Ｄ、Ｌ−アラニン３−（２−ナ
フチル）−Ｄ、Ｌ−アラニンは、米国特許第４３４１７
６７号記載の手順に従い製造される。

Ｎ−アセチル−３−（２−ナフチル）−Ｄ、Ｌ、−アラ
ニンの製法、そのＮ−アセデル−３−（２−ナフチル）
−Ｄ、Ｌ−アラニン　メチルへの変換、およびＤ−異性
体の分離は、米国特許第４３４１７６７号に開示された
手順により行なわれる。

製造例日 Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−グアニジ
ノジイソプロピル−Ｄ−ホモアルギニンベンジルトルエ
ンスルホネート。

Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−〇−リジン酸ベンジ
ルトルエンスルホネート［ベズスおよびゼルバス、「ジ
ャーナル・イン・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエテ
ィーＪ（Ｊ、　ＡＩｌ、　Ｃｈｅｉ、　Ｓｏｃ、）、８
３巻、７１９頁（１９６１年）１５．２４９およびノイ
ソプロビルエチルアミン１．７２１７！およびジオキサ
ン６０ｘＱから成る混合物をＮ、Ｎ’−ジイソプロピル
カルボジイミド１．８９９で処理する。反応混合物を１
００℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、固体に濃縮する
。固体を２０ｘＱの暖かいＤＭＦに懸濁し、ろ過してＮ
、Ｎ’−ジイソプロピル尿素を除去し、ろ液を濃縮して
固体を得る。メタノール／酢酸エチルから結晶化するこ
とにより、Ｎ“−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ”
−グアニノノージイソプロピルーＤ−ホモアルギニン　
ベンジル−トルエンスルホネートが白色固体として得ら
れる。［αコ、−７．２６°　（Ｃ０，３、ＭｅＯＨ）
。

同様に、上記手順を用い、代わりに、 Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’
−ジーｎ−へキシル力ルホノイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチ
ルカルボジイミド、 Ｎ、Ｎ’−ジ−ｎ−プロピルカルボジイミド、Ｎ−１−
プロピルカルボジイミド、 Ｎ−プロピルカルボジイミド、 Ｎ−ｎ−ブチルカルボジイミド、 Ｎ、Ｎ’−ジ−ｎ−ブチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−
ジメチルカルボッイミド、 Ｎ、Ｎ’−ジーｉ−ブヂルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−
ジ−ｎ−ペンチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジ−ミー
ペンチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ“−ジフェニルカルボ
ジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジトリルカルボジイミド、または
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド−ＨＣＱ等 を用いると、 Ｎ（Ｚ−ペンジルオキンカルボニルーＮ、Ｎ’−グアニ
ジノジシクロへキシル−Ｄ−ホモアルギニンベンジル、
［ａ］ｏ８．０７°（Ｃ０、９、ＭｅＯＨ）ＮＧ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−グアニジノジエチル
−Ｄ−ホモアルギニン　ベンノル、 Ｎ　−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−グアニジ
ノ−ノーｎ−プロピル−Ｄ−ホモアルギニン　ベンジル
、［αコＤ８．０７°　（Ｃ０，９、ＭｅＯＨ）Ｎ（Ｚ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−グアニジノ−ｎ−プ
ロピル−Ｄ−ホモアルギニン　ベンジル、 Ｎ　−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ−グアニジノ−ｎ
−ブチル−Ｄ−ホモアルギニン　ベンジル、 Ｎ　−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−グアニジ
ノ−ノーｎ−ブチル−Ｄ〜ホモアルギニンベンジル、 Ｎ　−ヘンシルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−グアニジ
ノ−ジーｉ−ブチルーＤ−ホモアルギニン□ベンジル、 Ｎ（Ｚ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−グアニ
ジノ−ジ−ｎ−ベンチルーローホモアルギニン　ベンジ
ル、 Ｎｔｌ−ペンジルオキノカルボニルーＮ、Ｎ’−グアニ
ジノ−ジ−フェニル−Ｄ−ホモアルギニンベンジル、 ＮＩＺ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ″−グアニ
ジノージメヂルー〇−ホモアルギニン　ベンジル、 Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ　、　Ｎ　’−グ
アニジノージー〇−へキシル−Ｄ−ホモアルギニン　ベ
ンジル、および Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−グアニジ
ノ−ジ−イソプロピル−Ｄ−アルギニンベンジル、［ｆ
ｆ］Ｄ−１０、５°（Ｃ０，５、ＭｅＯＨ） がそれらのベンゼンスルホン酸塩として得られる。

同様に、Ｄ−リジネートの代わりにＨＣｌ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｄ−オルニチン　ベンジルを用いると
、それらのトルエンスルホン酸塩として対応するアルギ
ニン類似体を得ることができる。

製造例Ｃ Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−ＮＧ、Ｇ’α 一エテノーＤ−ホモアルギニン　ベンジル。

１５ｍ１２のトルエンおよび１５１１２のｔ−ＢｕＯＨ
から成る混合物に、２．７　ｔ９のＮＣ１−ベンジルオ
キ７カルボニルーリジンベンジルおよび１．４６９ｃ７
）２−メチルチオイミダシリン・ＨＩ（オルトリッチか
ら入手可能）を加えた。ジイソプロピルエチルアミンを
加えることにより混合物のｐＨを約８にし、溶液を還流
下２４時間加熱した。

溶液を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（２５０
ｇ）に仕込んだ。ＣＨ！　Ｃ１２！／　ＭｅＯＨ（１９
：Ｉ）からＣＨ，Ｃｌ２ｆｆｉ／ＭｅＯＨ＜７：３）へ
の勾配？こよりカラムを溶離した。生成物を含むフラク
ションをＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）により検出
し、プールし、濃縮乾固し、２．９ｇの白色泡状物得た
。

２９分量の上記名称の生成物を、０．８９のｌＯ％Ｐｄ
／Ｃを含むＥＬＯＨ５０ｊｌ１２に溶かした。溶液をＨ
ｔ気流下８時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、
゛ろ液を濃縮乾固すると、１．２９の白色泡状物として
ＮＧ、Ｇ’−エタノ−ホモアルギニンが得られた。

同様に、グアニル化種としてＳ〜メチル・３゜４．５．
６−テトラヒドロ−２−ピリミノンチオール（オルトリ
ッヂ）を用いると、白色泡状物としてＮＧ　、　ＮＧｏ
−プロパノ−ホモアルギニンが得られた。

同様に、グアニル化種としてＳ−メチル・ビス−（２，
２，２−トリフルオロエチル）−チオウロニウムヨージ
ドを用いると、白色泡状物としてＮ６゜ＮＧｏ−ビス（
トリフルオロエチル）−ホモアルギニン（Ｂｔｈ）が得
られた。

製造例Ｄ Ｎａ−Ｌ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−グアニ
ジノ−ジイソプロビル＝Ｄ−ホモアルギニントルエンス
ルホネート。

この製造例では、そのトルエンスルホネート前駆体から
のＮ、Ｎ’−グアニジノ−ジ置換−Ｄ−ホモアルギニン
類のＮ　　−ｔ−プチルオキシカルボニル誘導体の製法
を説明する。

Ｎａ−ペンノルオキシカルボニル−Ｎ、Ｎ’−グアニジ
ノ−ジイソプロピル−Ｄ−ホモアルギニンベンジル・ト
ルエンスルホネート（３，２５９）およびｌＯ％Ｐｄ／
ＣＩ　ＯＱｘ９および氷酢酸５０ｘＱから成る混合物を
大気圧で４時間水素ガスで処理する。触媒をセライトで
ろ過し、ろ液を濃縮して固体のＮ、Ｎ’−グアニジノ−
ジイソプロピル−〇−ホモアルギニントルエンスルホネ
ートを得る。この化合物（２，１３９）および６０ｘＱ
の５０％ジオキサン／水から成る溶液をｌ０ｘＱのＩＮ
水酸化ナトリウムお上び０，４９の酸化マグネシウムに
より処理する。次いで、この混合物を＋、ｔｇのジーＬ
−ブチルノカーボネートで処理し、室温で２時間撹拌す
る。マグネシウム塩をろ過し、ろ液を真空濃縮する。塩
基性溶液をエタノールで洗浄し、硫酸ナトリウムでｐＨ
２，５にする。酸性水溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥する。

乾燥剤をろ過し、ろ液を濃縮する。酢酸エチル／ヘキサ
ンから結晶化すると、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｎ、Ｎ’−グアニジノ−ジイソプロピル−Ｄ−ホモア
ルギニントルエンスルホネートが得られる。

同様の手順に従い、適当なトルエンスルホネート前駆体
を代用すると、他のＮ　　−Ｌ−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｎ、Ｎ“−グアニジノ−ジ置換−Ｄ−ホモアルギニ
ンまたはＤ−アルギニン化合物が製造され得る。

製造例Ｅ Ｎａ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（４゜−（ｌ
゛−プロピルピペリジル））−Ｄ−アラニン。

４．６分量のナトリウム金属を４００ｘＱの無水エタノ
ールに加え、加熱した。生成したナトリウムエトキシド
溶液に、２１．７９のアセトアミドマロン酸ジエチルお
よび１６．４ｇの４−ピコリルクロリド塩酸塩（オルト
リッチ・ケミカル・カンパニー）を加えた。反応混合物
を４時間１００℃に加熱し、冷却し、ろ過し、真空濃縮
した。混合物をメチレンクロリド／メタノール（１９：
Ｉ）中シリカゲルカラム上に置き、同じ混合物で溶離し
た。

メチレンクロリド／メタノール（１９：１）中シリカゲ
ルＴＬＣにより高速ランニングＵＶ陽スポットとして生
成物を確認した。フラクションを合わせて濃縮すると生
成物が得られた。

前記パラグラフの生成物を２００ｘＱのエタノール溶液
に溶かし、５０°Ｃで６時間２．７２９の水酸化ナトリ
ウムおよび４０ｘＱの水から成る溶液で処理した。溶液
を１２ｘＱの６Ｎ−ＨＣｆ２で酸性化し、濃縮乾固し、
２００蛙のジオキサンに吸収させた。

懸濁液をろ過し、ろ液を２時間還流加熱した。溶液を冷
却し、濃縮乾固すると、白色固体としてＮ“−アセチル
−３−（４−ピリジル）−Ｄ、Ｌ−アラニンが生成した
。

３００ｍ１２のジメチルスルホキシドおよび４００村の
０．Ｏ１モルＫＣ＋２（ｐＨ７，２）から成る混合物中
、２００ｍ９の酵素サブチリシン・カールスバーグ（シ
グマ・ケミカル・カンパニー、プロテアーゼ■）で処理
することにより、このＮ−アセチルエステルの部分を分
離した。ｐＨスタットにおいてＩＮのＮａ０Ｉ−１を加
えることによりｐｆ（を維持した。６時間後、分離は完
了した。溶液を４００ｚＱの水で希釈し、４Ｘ７５０ｊ
ｌｆ２の酢酸エチルで抽出した。宵機層を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮すると油状物としてＮ“−
アセデル−３−（４−ピリノル）−Ｄ−アラニン　エチ
ルが生成した。

油状物を５０ｘＱのエタノール中１．２２９のｎ−プロ
ピルブロミドと反応させた後、溶液を濃縮乾固すると、
白色吸湿性固体としてＮａ−アセチル−３−（１−プロ
ピル−ピリジニウム−４−イル）−Ｄ−アリニン　エチ
ル−プロミドが生成した。

この白色固体を２００ｊ１１２のエタノールに溶かし、
触媒として＋００Ｒ９のｌＯ％Ｐｄ／Ｃを用いて水素ガ
ス雰囲気下に還元した。１８時間の還元期間後、触媒を
ろ過し、溶液を濃縮することにより、Ｎ（Ｚ−アセチル
−３−（４°−（１°−プロピルピペリジル））−Ｄ−
アラニン　エチルを黄褐色固体として得た。１００１ρ
の６Ｎ−ＨＣａＣａチェチルエステル時間還元すること
により遊離酸を製造し、白色固体として３−（４’−（
１’−プロピルピペリノル））−〇−アラニンを得た。

遊離酸を１００ｘＱのジオキサン／水（１：Ｉ）に溶か
し、２ｇのジーし一ブチルジカーボネートで処理した。

ｐＨスタット上ｌＮ−ＮａＯＨを加えることによりｐＨ
を９に維持した。２時間後反応混合物を真空濃縮し、＋
００ＲＱのエチルエーテルで洗浄し、水層をアンバーラ
イト（Ａ＋ｌ’ｂｅｒｌｉｔｅ）Ｘ　Ａ　Ｄ−２疎水性
樹脂に加えた。カラムを２５０ｘ（ｌの水、次いで２５
０ｘＱの５０％エタノール／水で溶離した。エタノール
溶離液をプールし、濃縮乾固すると、白色固体としてＮ
　　−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（４’−（１
’−プロピルピペリジル））−Ｄ−アラニンが生成した
。

同様の手順に従い、イーピコリルクロリド塩酸塩の代イ
つりに３−ピコリルクロリド塩酸塩を用いると、Ｎｃｌ
−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−（３°−（１°−
プロピルピペリジル））−Ｄ−アラニンが製造される。

製造例Ｆ Ｂｏａ−Ｇｌｙ−０−樹脂。

Ｂｏａ−グリシン４．９９を５０ｘ（ｌのエタノールお
よび５０ｘＱの蒸留水から成る混合物に溶かした。

重炭酸セシウム水溶液を用いて溶液のｐ　Ｉ−１を７に
した。次いで溶媒を真空上除去した。

１８時間真空乾燥後、残留物を１５０１の乾燥ＤＭＦに
溶かした。２５ｇのクロロメチル化ポリスチレンー１％
ジビニルベンゼン（メリフィールド）樹脂（２５ミリモ
ルの塩化物に相当）を加えた。

混合物を５０℃で２４時間振り混ぜ、ろ過し、次いで樹
脂をＤＭＦ１水およびエタノールで順次洗浄した。樹脂
を３日間真空乾燥すると、Ｂｏａ−ＧＩｙ−ｏ−樹脂２
８．３４９が生成した。

製造例Ｇ （Ａ）Ｓ−メチル・３，４，５．６−テトラヒドロ−２
−ピリミジンチオ・ヨー化水素酸塩。

２３．２４ｇの３．４，５．６−テトラヒドロ−２−ピ
リミジンチオールおよび１７５ｊＩＱのＭｅＯＨから成
る溶液を１５．５７３１１２のＭｅｔで処理し、■。

５時間還流した。溶媒を真空下濃縮し、残留物をＥ２、
Ｏに懸濁した。沈澱をろ過し、真空乾燥すると、Ｓ−メ
チル・３，４．５．６−テトラヒドロ−２−ピリミジン
チオールが５１．４９の白色結晶として生成した。

（Ｂ）Ｎ　　−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ＮＧ。

ＮＧ−プロペノ−し−ホモアルギニン。

３００峠のＣＨｔ　Ｃ（ｂおよび５０好の４Ｎ−ＮａＯ
Ｈ間に分配することにより、Ｓ−メチル・３゜４．５．
６−テトラヒドロ−２−ピリミジンチオールをそのＨ１
塩５１．４９から生成させた。生成したＣ　Ｈｔ　ＣＱ
　を溶液を〜１００ｘ１２に濃縮し、〜１００ｉＱのＥ
ｔＯＨを加えた。２４ｇのリジン塩酸塩および６６ｘ（
ｌの２Ｎ−ＮａＯＨから成る溶液を６０℃でＳ−メチル
・３，４，５．６−テトラヒドロ−２−ピリミジンヂオ
ール溶液により滴下処理した。

６０℃でＮ、下−夜撹拌を続けた。さらに１０．７８９
のＨＩ塩を１５ｍ１２の４　Ｎ　−ＮａＯＨにより生成
し、９０％のＣＨｔ　ＣＱ　ｔで抽出し、６０℃でさら
に２４時間撹拌しながら滴下した時点で、反応は本質的
に完了した。

反応混合物を２分量のＥｔＯＡｃで洗ａトシ、Ｐｈａを
含有する水層を２００ｘ１２のジオキサンおよび２００
１１のＨ，Ｏで希釈した。３３９のノーＬ−ブチルジカ
ーボネートおよび６９のＭｇＯを加える前に溶液を０℃
に冷却した。さらにｌバッチの４９のＭｇＯおよび２２
ｇのジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加えることにより
反応を完了させた。

ＭｇＯをセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮して１／２
の体積にした。残留物を２回Ｅ２、Ｏで洗浄した後、シ
リカゲルカラム（ＣＨ，ＣＮにパックした７５０ｇシリ
カゲル）に加えた。カラムを５ＱのＣＨ３ＣＮで洗浄し
、ｌＯ％Ｈ１Ｏ／ＣＨ，ＣＮ（２ｆ２）テ溶［、さら＋
、＝２０％Ｈ１Ｏ／ＣＨ３０Ｎ（５１２）で溶離した。

シリカゲルプレート薄層クロマトグラフィー（ＣＨｓＣ
Ｎ／ＨＯＡｃ／Ｈｚ０，４：１　：Ｉ）により生成物の
フラクションを確認した。生成物のフラクションをプー
ルし、濃縮すると、５．０４ｇの白色泡状物として生成
物［ｍｐ９６℃、［αコロ５１Ｇ、１℃（Ｃ０，５４、
ＭｅＯＨ）］およびさらに１５ｇの僅かに不純な油状物
が得られた。

同様の方法で、適当なＳ−メチル・Ｎ、Ｎ−ジアルキル
チオウロニウムヨー化水素酸塩を代用すると、対応する
Ｎａ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ　Ｇ　、　ＮＧ
　′−ジアルキルホモアルギニンが得られる。

実施例Ｉ Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　　Ｄ　　ｐｃｌ−Ｐｈｅ
−ＤＰａｌ（３）−Ｓｅｒ−ｈＡｒｇ（ＣＨ＊’ＣＦＪ
ｔ−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ｈＡｒｇ（ＣＨｔＣＦｉ）ｔ
−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮ　Ｈｔ。

標記化合物はまたＮ　−Ａｃ　−Ｄ　−Ｎａｌ（２）　
−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−ＤＰａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｂｔ
ｈ−Ｄ　−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌ
ａ−ＮＨｔとして乙表される。

ベックマン９９０ペプヂドンンセザイザーの反応容器に
、０．７５８９（０，５ミリモル）のベンズヒドリルア
ミノーボリスヂレン樹脂（ペニンスラ・ラブダ、０．６
６ミリモル／９）を入れた。０．２８４９のＢｏｃ−Ｄ
−Ａｌａ−ＯＨ，０，２０２９のＨＢｔおよび０．５モ
ルのジイソプロピルカルボジイミド３ｚＱを加えること
により、第１のアミノ酸を結合した。３時間の結合期間
および樹脂洗浄後、下記合成プログラムによりさらにア
ミノ酸を連続的にこの樹脂に付加した。

ステップ Ｉ　　　ＣＨｔ　Ｃム洗浄　　　　　１回　１．５分２
　５０％ＣＦ、ＣＯ，Ｈ／ ＣＨｔＣＱｔ−一説保護　　１回　１５分３　５０％Ｃ
Ｆ　ｓ　ＣＯｔ　Ｈ／ ＣＨ＊ＣＱｘ〜−説保護　１回　３０分４　　　ｃＨｔ
ｃＱｔ洗浄　　　　３回　１．５分５　　１０％トリエ
チルアミ ン／ＣＨ２Ｃ（！、　　　　　２回　１．５分Ｇ　　　
ＣＨｚＣＣｔ洗浄　　　　　３回　１．５分７　　　Ｎ
ａＢｏｃ−アミノ酸溶 液、５０％Ｃ）ｉｔｃＩ２ｔ／　１回　添加ＤＭＦ中 ８　　　Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル カルボジイミド溶液（０１回　添加 ５モル） ９　　　ＣＨｔＣ１２ｔリンスおよび１回　結合反応保
持−一結合　　　　　　　　２時間 １０　　　ＣＨｔＣＩ２ｔ−−リンス 添加　　　　　　　　　１回　１，５分１１　　　ＣＨ
ｔＣ（！！洗浄　　　　３回　１．５分１２　　　エタ
ノール洗浄　　　　３回　１．５分１３　　０ＨｖＣＱ
ｔ洗浄　　　　３回　１．５分ステップ１−１３は１ア
ミノ酸における結合サイクルを完了するものであり、反
応の完了はカイザー等［［アナリティヵル・バイオケミ
ストリーＪ（Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、）、３４巻
、５９５頁（１９７０年）〕のニンヒドリン方法により
チェックされ得る。

２．０〜３．０モル過剰の各保護アミノ酸およびＤＩＣ
により樹脂を連続的に結合した。すなわち、樹脂を連続
結合サイクルの間、 ０．２６９ｙの１３　ｏｃ　−Ｐ　ｒｏ　−ＯＨｌｏ、
６１０９のＢｏａ−ＢＬｌ＋−ＯＮ。

０．３１１９のＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−ＯＨ・Ｉ−［ｔＯ
ｌｏ、３７５９のＢｏａ　−Ｄ　−Ｔｙｒ　−ＯＨｌｏ
、’６１（１ｇのＥ３ｏｃ−Ｂｔｈ−ＯＨ。

０．３８０９のＢｏｃ−Ｓｅｒ（ベンジル）−ＯＨ。

０．３２０９のＢｏｃ−ＤＰａｌ（３）−ＯＨ，０，３
９０９のＢｏｃ−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−ＯＨ１０，４０
０９のＢｏｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−ＯＨ，および ２　、５　ｘＱの酢酸無水物 により処理した。

樹脂を反応容器から除去し、ＣＨｔ　ＣＱ　ｔで洗浄し
、真空乾燥すると、Ｉ　、４３ｇの保護ポリペプチド樹
脂が生成した。０℃で１時間、ケルーＦ反応容器中２　
、５　ｘＱのアニソール（スカベンジャー）の存在下に
２５ｘＱの無水液体ＨＦで処理することにより、保護ペ
プチドを脱保護し、樹脂から除去した。ＨＦを真空濃縮
し、Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ
−ＤＰａｌ（３）−６ｅｒ−ｈＡｒｇ（ＣＨｚＣＦｓ）
ｔ　　　　Ｄ　　　　Ｔｙｒ　　　　Ｌｅｕ　　　ｈＡ
ｒｇ（ＣＨ＊ＣＦ　　３）ｖ　　Ｐｒｏ　　Ｄ　　Ａｌ
ａ　　ＮＨｔの残留物（そのＨＦ塩として）をエーテル
で洗浄した。次いで残留物を氷酢酸（３ｘ３０ｘ□で抽
出した。酢酸抽出物を濃縮乾固した。アセテート形感に
変換しておいたＡＣ３のカラム（弱塩基性第３アミン樹
脂）に水中で通すことにより、祖物質を酢酸塩に変換し
た。溶離液を凍結乾燥すると、白色固体として粗ペプチ
ド酢酸塩０．５ｇが生成した。

流動（ｒｕｎｎｉｎｇ）ｌ衝液５０％ＣＨ３ＣＮ１５０
％ＨｔＯ（０，１％、ＣＦ　３ＣＯｔＨ−ｐＨ２４）５
）に平衡化したりクロブレプＲＰ−１８（２５−４０ミ
クロン）の２．５ＸＩ００ｃｚカラムによる高速液体ク
ロマトグラフィーにより粗ペプチドを精製した。

約２カラム容量で溶離する主なＵＶ吸収（２８０ｎ１１
）ピークを集め、濃縮乾固し、蒸留水から３回凍結乾燥
すると、６４１９の純粋なＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）
−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−ＤＰａｌ（３）−Ｓｅｒ−ｈＡ
ｒｇ（ＣＩ−１ｔＣＦｚ）ｔ−Ｄ−Ｔｙｒ　−Ｌｅｕ−
ｈＡｒｇ（ＣＨｚＣＦｚ）ｔ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−Ｎ
ｌｌ２、　　［α］ｂ５−−１７．９６°（Ｃ０，４、
ＨＯＡｃ）が生成した。

（Ｂ）同様の処理を行うが、ただい）１１述の物質の代
わりに適当なＡ、Ｂ、Ｃ，Ｄ％ＥＳＦ、ＧまたはＪアミ
ノ酸を用いると、下記に例示した対応するデカペプチド
類が製造された。

Ｎ−ＡＣ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ　−ｐｈｅ−
０−Ｐａｌ（３）　−５ｅ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｐａ　
ｌ（３）　−Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ
２；Ｎ−八〇−Ｄ−ＮａＬ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ
−ＤＰａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＰａＬ（３）
−ＤＰａｌ（３）−Ｌｅｕ−Ｐｈａ−Ｐｒ＋−Ｄ−Ａｌ
ａＮＨ；Ｎ−八ｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐ
ｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−０−Ｂｔｈ−−Ｌ
ｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２゜（Ｃ）同様
の処理を行うが、ただし萌述の物質の代わりに適当なＡ
、ＢＳＣ，ｌ）、１３、Ｆ、ＧまたはＪアミノ酸を用い
ると、次に列挙する対応するデカペプチドが製造される
。

Ｎ−Ａｃ　−０−Ｎａ　ｌ（２）−０−ｐｃｌ　−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅ　ｒ　−Ｔｙ　ｒ　−Ｄ−Ｔｒｐ
−Ｌｅｕ−Ｐｆｉａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２；Ｎ−
Ａｃ−Ｃ）−Ｎａｌ（２）−〇−ｐＣ１−ρｈａ−Ｄ−
Ｔｒｐ−５ｓｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄｅｈ−Ｌｅｕ−Ｄｅｆ
ｉ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮｌ−１２；１４−Ａｃ−Ｄ−
Ｎａｌ（２）　−０−ｐｃｌ　−Ｐｎｅ−０−Ｔｒｐ−
５ｅ　ｒ−Ｔｙ　ｒ−Ｄ−Ｍｂｈ−Ｎ−Ａｃ−Ｄ−１４
ａｌ（２）−□−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅ　
ｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｂｆｉ−Ｐｒｏ−
Ｄ−Ａ１３ＮＨ２；１４−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−０
−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ−ＰａＬ（３）−Ｓｅｒ−八ｒｇ
−ＤＰａｌ（３）−Ｌｅｕ−８ｔｆｉ−Ｐｒｏ−０−Ａ
ｌａＮＨ２；Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ
−Ｐｈｅ−ＤＰａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｃ１−Ｐ
ａｌ（３）−Ｌｅｕ−Ｍｂｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−八ｌａＮＨ
２ｉＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ
−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−丁ｙｒ−Ｌｅｕ−
〇ｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮｌ−１２；Ｎ　−ＡＣ−
Ｄ−Ｎａ　ｌ（２）−０−ｐＣｌ　−ｐｈｅ　−Ｄ−Ｔ
　ｒｐ−５ｅ　ｒ−Ａｒｇ−Ｄ−ｖｙ　ｒ　−Ｎ−ＡＣ
−Ｄ−Ｎａ　ｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ　−ＣＩ−
Ｐａ　ｌ（３）−５ｅ　ｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｙ　ｒ−Ｎ
　−Ａｃ−０−Ｎａｌ（２）　−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ　
−Ｄ−Ｐａ　ｌ（３）−５ｅ　ｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｙ　
ｒ　−Ｌｅ　ｕ−Ｐｈａ−ＰｒＯ−Ｄ−Ａｌａ　ＮＨ２
１Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ　（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｎｅ
−Ｄ−Ｔｒｐ−５ｅ　ｒ　−Ｄｅｈ−０−Ｔｙ　ｒ　−
Ｌｅｕ　−ト１１：＋ｆｉ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮｌ−
１２；Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａ　ｌ（２）　−Ｄ−ｐｃｌ−
Ｐｈｅ−０−Ｔｒｐ−５ｅ　ｒ−ａｔｈ−０−Ｔｙｒ−
Ｌｅｑ　−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ２；Ｎ− Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−０−Ｔ
ｒｐ−Ｓｅｒ−Ｄｅｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−
Ｐｒｏ−０−ＡｌａＮＨ２；　　　’Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎ
ａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ
−Ｍ！：＋ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｍｂｎ−Ｐｒｏ−
０−ＡｌａＮＨ２；Ｎ　 −Ａｃ　−Ｄ−Ｎａ　ｌ（２）　−Ｄ−ｐ　Ｃ１−Ｐｈ
ｅ−Ｄ−Ｔｒｐ　−５ｅ　ｒ−Ｂｔｈ−Ｄ　−Ｔ　ｒｐ
　−Ｌｅｕ　−Ｌａｕ−Ｍｂｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮ
Ｈ２；Ｎ−ＡＣ−０−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈ
ｅ−ＤＰａｌ（３）　−５ｅ　ｒ−Ｂｔｈ−ＤＰａｌ（
３）　−０−Ｐａｌ（３）−Ｌｅｕ−Ｍｂｎ−ＰｒＯ−
Ｄ−ＡｌａＮＨ２゜実施例２ Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃＩ−Ｐｈｅ−Ｄ
Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ’−ｈＡｒｇ（ＣＨｚＣＦ、）ｔ
−Ｄ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−ｈＡｒｇ（ＣＨｔＣＦ＊）ｔ−
Ｐｒｏ−Ｎｌ−ＩＥ５Ｃ−末端Ｐ　ｒｏ　　Ｎ　ＨＣＨ
！　ＣＩ（３を有する類似体の合成の場合、実施例１記
載と同じ合成プログラムを用いる。１．３モル過剰のＢ
ｏｃ　−Ｐ　ｒｏ　−ＯＨの乾燥セシウム塩とクロロメ
チル−ポリスチレン／１％ジビニルベンゼン（ラブ・シ
ステムズ、インコーホレイテッド）を反応さ仕ることに
より製造された、０．７１９のＢｏｃ−Ｐｒｏ−０−樹
脂をベックマン９９０シンセサイザ一反応容器に仕込む
。

得られた量のＢｏａ−Ｐｒｏ−０−樹脂は０．５ミリモ
ルのプロリンを含有する。

２．０〜３．０モル過剰の各保護アミノ酸およびＤＩＣ
を用いて樹脂を連続的に結合する。すなわち、連続結合
サイクルの間、樹脂を ０．６１０９のＢｏｃ−Ｂｔｈ−ＯＨ。

０．３１１９のＢｏｃ−Ｌｅｕ−ＯＨ−Ｈｔｏ。

０．３７５９のＢｏａ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＨ。

０．６１０９のＢｏｃ　−Ｂｔｈ　−０１−１，０，３
８０９のＢｏａ−Ｓｅｒ（ベンジル）　−０１（，０，
３２０９のＢｏａ−ＤＰａｌ（３）−ＯＨ。

０．３９０９のＢｏｃ　−Ｄ　−ｐＣｌ−Ｐｈｅ　−Ｏ
Ｈｌｏ、４００ｇのＢｏａ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−ＯＨ，
および ２　、５７１１２の無水酢酸 と反応させる。

樹脂を反応容器から除去し、ＣＨｔ　Ｃｌ　ｔで洗浄し
、真空乾燥すると、１．５１ｉ１の保護ポリペプチド樹
脂が生成する。

１８時間２℃で２５Ｒｉ２のエチルアミンを用いたアミ
ノ分解により、保護ポリペプチドを樹脂から開裂する。

エチルアミンを蒸発させ、樹脂をメタノールで抽出する
。メタノールを濃縮すると、０゜７９の保護ペプチドが
生成する。この保護ペプチドを、ケルーＦ反応容器中０
℃で１時間、２．５ｚＣのアニソールおよび２５ｘＱの
再蒸留（ＣＯＦ３から）無水液体ＨＦと混合する。ＨＦ
を真空濃縮し、残留物をエーテルで洗浄する。残留物を
２モル酢酸に溶かし、アセテート形態に変換されたＡ０
３カラムに水中で通すことにより酢酸塩に変換する。

溶離液を凍結乾燥すると、白色固体として粗ペプチド酢
酸塩０．５ｇが生成する。溶離液として５０％ＣＨ，Ｃ
Ｈ（０，１％ＣＦ３Ｃ０ｔＨ）を用いた４〇−５０ミク
ロン・オクタデシルシリル化シリカ（メルク、リクロプ
レプＣｌ８）の２．５Ｘ１００ｘｘカラムによるプレパ
ラティブ高速液体クロマトグラフィーにより最終精製を
行う。ＨｔＯにより得られた生成物を凍結乾燥すると、
７０ＪＩＩＦの白色粉末としてＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（
２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−ＤＰａｌ（３）−Ｓｅｒ−
ｈＡｒｇ（ＣＨｔＣＦｓ）ｔ　　Ｄ　　Ｔｙｒ−Ｌｅｕ
−ｈＡｒｇ（ＣＨｚＣＦ＊）ｔ　　ＰｒｏＮＨＥｔが生
成する。

同様の処理を行うか、ただし適宜必要な保護アミノ酸残
基を代用すると、下記の化合物が製造される。

Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＰａｌ（３）−Ｌｅ
ｕ　−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ。

Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）　−１）−ｐｃｌ−Ｐｈｅ
−Ｄ−ｌ”ａｌ（３）−５ｃｒ−’ｌ’ｙｒ　　Ｉ）　
−Ｐｉｌ（（）　　■、ｃｕ　−Ｍｂｈ−Ｐｒｏ−ＮＨ
Ｅｔ。

Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ−Ｄ
Ｐａｌ（３）　−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＰａｌ（３）−Ｌ
ｅｕ　−Ｐ　ｈａ　−Ｐ　ｒｏ　−Ｎ　Ｉ−Ｉ　Ｅｔ。

Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃＩ−Ｐｈｅ−Ｄ
Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−ＤＰａｌ（３）−Ｌｅ
ｕ　−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ。

Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐｃＩ−Ｐｈｅ−Ｄ
−Ｔｒり−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｌｅｕ
　−Ｂ　ｔｈ　−Ｐ　ｒｏ　−Ｎ　Ｉ−Ｉ　Ｅｔ０上記
の開裂を繰り返し、エチルアミンの代わりに化学量のメ
チルアミドおよびプロピルアミンを用いると、前記ノナ
ペプチドの対応するメチルアミドまたはプロピルアミド
が得られる。

実施例３ 式（１）で示される化合物はまた古典的溶液合成法によ
り製造され得る。

例えば、下記の方法を用いて２つのペンタペプチドフラ
グメントを結合させることができる。

個々のフラグメントの結合は、アシルアジド方法［ホン
ゼル等、［コレクション・イン・チェコスロバック・ケ
ミカル・コミュニケーションズＪ　（Ｃ。

Ｉｆ、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｃｍ、　Ｃｏｍｍ、）、２
６巻、２３３３頁（１９７１年）］に従い、ＤＣＣ／Ｈ
ＢＴ結合ジフェニルホスホリルアジドまたは他のラセミ
化遊離フラグメント結合技術により進行し得る。化合物
（２）は上記方法により製造され得、化合物（＋）は実
施例１の場合と同様の方法により製造され得る。化合物
（３）は、Ｃｂｚの水素化分解による除去、次いでＤＣ
Ｃ／ＨＢＴまたは当業界で知られている池の結合剤を用
いてＮ−Ｂｏａ−Ｎ、Ｎ’−グアニド−ジエチル−Ｄ−
ホモアルギニンと結合させることにより（２）から製造
される。

この方法で結合されたフラグメントはペプチドまたはア
ミノ酸となることが多い。別法として、Ｎ−末端ノナペ
プチド酸は、固相または溶液方法により製造され、続い
てジシクロヘキシルカルボジイミドヒドロキシベンゾト
リアゾールまたは他の結合方法によりアルキルアミン類
またはセミカルバジド−ＨＣ（！に結合されて類似化合
物を生成し得る。

実施例４ （Ａ）Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｄ　−ｐ−Ｆ−Ｐｈｅ−
Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄｉａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ
−Ｐｒｏ　−ＧＩＹＮＨＩ（実施例１参照）のフッ化水
素酸塩０．１９の溶液を５０肩Ｑに溶かす　　′ 実施Ｆ／ｌ）５ 塩の製造。

（ＡＸＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、　Ｄ−ｐｃｔ−
ｐｈｅ！、ＤＰａｌ（３）３°６、ＢｔｈｌＩ、　Ｄ−
ＡｌａＩｏ）ＬＨＲＨ（実施例１参照）のフッ化水素酸
塩０．１９の溶液を５０ｘＱの水に溶かし、予め酢酸に
より平衡状態にし、脱イオン水で洗浄しておいた５０ｇ
ダウエックス（Ｄｏｖｅｘ）　３アニオン交換樹脂のカ
ラムに通す。カラムを脱イオン水により溶離し、溶離液
を凍結乾燥すると、（Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、
　Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ’、ＤＰａｌ（３）”’、Ｂ　ｔ
ｈ”、Ｄ−Ａｌａ”）ＬＨＲＨの対応する酢酸塩が生成
する。

上記処理を繰り返し、樹脂の平衡化中酢酸の代わりに他
の酸を用いると、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リ
ン酸、硝酸、安息香酸等との対応する塩が得られる。

同様に、明細書に記載した、ＬＨＲＨに類似した他のペ
プチドの酸付加塩が製造され得る。

（Ｂ）水溶性の低い塩の場合、所望の酸を用いて水から
沈澱させることにより製造され得る。例えば、 亜鉛タンニン酸塩−０，１ｘＱの水中（Ｎ−Ａｃ−Ｄ−
Ｎａｌ（２）’、　Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈｅ’、ＤＰａｌ（
３）３°８．８　ｔｈ’、Ｄ　−Ａ　Ｉａ”）Ｌ、　Ｈ
ＲＩ−１の酢酸塩１０１１９の溶液を、０．０８ｄ（７
）０．２５％シルＮａＯＨ中１９のタンニン酸から成る
溶液で処理した。５ｍｇのＺｎＳＯ４・７水化物および
Ｏ、Ｉ　ｘＱの水から成る溶液をＬ　ＨＲＨ類似体溶液
に直ちに加えた。

生成した懸殉液を１２１２の水で６択し、沈澱を遠心分
離した。上清を移し取り、残留物をｆｆ９分量の水で２
回洗浄し、沈澱を遠心分離し、上清を移し取った。沈澱
を真空乾燥すると、上記名称のＬＨＲＨ類似体の混合亜
鉛タンニン酸塩１５３１９が生成した。

パモ　　酸塩−１、６ｘＱのエタノールおよび０゜ｌｘ
（の０．２５モルＮａＯＨから成る混合物中（Ｎ−Ａｃ
−Ｄ−Ｎａｌ（２）’、Ｄ　　ｐｃｌ−Ｐｈｅ”、ＤＰ
ａｌ（３）””、８　ｔｈ”、Ｄ−Ａｌａｌｏ）ＬＨＲ
Ｈの酢酸塩５０１ｇを含む溶液に、１１ｘｇのパモ　　
酸および０　、３　ｘＱの０．２５モルＮａＯＨから成
る溶液を加えた。溶媒を減圧除去し、残留物を２ｘＱの
水に懸濁し、遠心分離し、上清を移し取った。沈澱を１
．５ｘＱのトＩ、０で洗浄し、遠心分離し、上清を移し
取った。沈澱を真空乾燥すると、上記名称のＬ　ＨＲＨ
類似体のパモ　　酸塩　５４１ｇが生成した。

同様に水溶性の低い他の塩類も製造され得る。

（Ｃ）遊離ペプチドからの酸付加塩の製造。

（Ｎ−Ａｃ　＝Ｄ−Ｎａｌ（２）’５Ｄ−ｐｃｌ−Ｐｈ
ｅ”、ＤＰａｌ（３）”’、Ｂｔｈ’、　Ｄ−ＡＩａｌ
ｃ′）ＬＨＴ’ｔ［（の遊離塩基形５０Ｒｇの溶液に３
０ｘＱのＩＮ酢酸を加える。生成した溶液を凍結乾燥す
ると、上記の酢酸塩５０１９が生成する。

同様に、酢酸の代わりに他の酸を用いると（ペプチドに
対して化学ｍ論的当量で）、前記ペプチドの他の酸付加
塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸との
塩類が得られる。

（Ｄ）金属カチオンによる塩（例えば亜鉛塩）の製造。

０．４ｚＱの０．２５モルＮａＯＨ，０，３ｘＱの水お
よびＩＲＱのエタノールから成る混合物中（Ｎ−Ａｃ−
Ｄ　−Ｎａｌ（２）’、Ｄ−ｐｃｉ−Ｐｈｅ”１ＤＰａ
ｌ（３）ｌ’８、Ｂ　ｔｈ”、Ｄ−ＡｌａＩ′′）ＬＨ
ＲＨ酢酸塩５０１１１Ｆを含む溶液に、１５ｊＩ９のＺ
ｎ５Ｏａ・７水化物および０　、２　ｘＱの水から成る
溶液を加えた。沈澱を遠心分離し、上清を移し取った。

沈澱を１ｘＱの水で洗浄し、遠心分離し、上清を移し取
った。沈澱を真空乾燥すると、上記名称のＬ　ＨＲＨ類
似体の亜鉛塩が生成した。

同様に、他の多価カチオン、例えばカルシウム、ビスマ
ス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバ
ルト、ニッケル、カドミウム等による塩類が製造され得
る。

実施例・６ 塩類の遊離塩基への変換。

５０肩９の（Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）’５Ｄ−ｐｃ
ｔ−Ｐｈｅ″、Ｄ　−Ｐ　ａｌ（３）３°８、Ｂ　ｔｈ
’、Ｄ　−Ａ　ｌａ”）Ｌ　ＨＲＨ酢酸塩および２５酎
の水から成る溶液を、ＮａＯＨ溶液により平衡状態にし
て対イオン水酸化物を形成しておいたダウエックス（Ｄ
ｏｗｅｘ）　１　（強塩基性第４アンモニウムアニオン
交換樹脂）の５０ｇカラムに通す。カラムを１５０ｚ＆
の水で溶離し、溶離液を凍結乾燥すると、遊離塩基とし
て対応するポリペプチド４５ηが生成する。

同様に、明細書に記載されたペプチド類の化合物の他の
酸付加塩類、例えば実施例６記載の塩類も対応する遊離
塩基に変換され得る。

実施例７ 医薬製剤 以下、活性成分としてこの発明のＬ　ＨＲＨきっ抗物質
、例えば（Ｎ　−Ａｃ　−Ｄ　−Ｎａｌ（２）’、［）
−ｐＣｌ−Ｐ　ｈｅ”、ＤＰａｌ（３）’°６、Ｂｔｈ
”、　Ｄ−Ａｌａ”）Ｌｌ−ＩＲＩ−１をそれ自体また
は医薬的に許容し得る塩、例えば酢酸付加塩、亜鉛塩、
亜鉛タンニン酸塩等として含有する代表的な医薬組成物
を記載する。

（Ａ）錠剤製剤 １、ＬＨＲＨきっ抗物質　　　　　１０．０ｍｇ圧縮可
能な糖、米国薬局方　　８６．０１ｇステアリン酸カル
シウム　　　　４．０所２４）Ｉ、ＨＲＨきっ抗物質　
　　　　１０．Ｏｎ圧縮可能な糖、米国薬局方　　８８
．５１９ステアリン酸マグネシウム　　　１　、５　。

３、ＬＨＲＨきっ抗物質　　　　　　５　、　Ｏｐｇマ
ンニトール、米国薬局方　　８３．５ｊＩｇステアリン
酸マグネンウム、 米国薬局方　　　　　　　　　　１５巧前ゼラヂン化澱
粉、米国薬局方１０．０＋＋９４、ＬＨＲＨきっ抗物質
　　　　　１０．０ｍ９乳糖、米国薬局方　　　　　　
７４．５１１１９前ゼラヂン化澱粉、米国薬局方１５．
０１１９ステアリン酸マグネシウム、 米国薬局方　　　　　　　　　　１　、５　ｔａｇ（製
造方法） （ａ）ＬＨＲＩ−１きっ抗物質を水（賦形剤の糖成分と
の混合時における湿った造粒生成物の形成に充分な量）
に溶かす。完全に混合後、造粒生成物をトレイまたは流
動層乾燥器で乾燥する。次いで乾燥造粒生成物をふるい
にかけて大きな集塊を総て粉砕し、次に残りの成分と混
合する。次いで造粒生成物を標準錠剤製造機で特定の錠
剤重量に圧縮成型する。

（ｂ）この製造方法では、製剤はすべて０．０１％のゼ
ラチン、米国薬局方を含む。ゼラチンをまず水性造粒溶
媒に溶かし、次いでＬＨＲＨ類似体を溶かす。残りの工
程は上記（ａ）と同様である。

製剤４はまた経口投与用錠剤として使用され得る。

（Ｂ）長時間作用筋肉内注射可能製剤 １、長時間作用筋肉内注射可能製剤−ごま油ゲル Ｌ　ＨＲＨきっ抗物質　　　　　　　１０．０好モノス
テアリン酸アルミニウム、 米国薬局方　　２０，０村 ごま油（適量加える）　　　　　　　　　　１．０ｘＱ
モノステアリン酸アルミニウムをごま油と合わせ、明黄
色溶液が生成するまで撹拌しながら１２５℃に加熱する
。次いでこの混合物をオートクレーブにより滅菌し、放
冷する。次いでＬ　ＨＲＨきっ抗物質を粉砕しながら無
菌状態で加える。特に好ましいＬＨＲＨ類似体は溶解度
の低い塩類、例えば亜鉛塩、亜鉛タンニン酸塩、パモ酸
塩等である。これらは非常に長い作用持続性を呈する。

２４）長時間作用筋肉内注射可能製剤−生物分解性ボリ
マーマイクロカプセル Ｌ　ＨＲＩ−１きっ抗物質　　　　　　　　　７％２５
／７５　　グリコリド／ ラクチドコポリマー（０，５固有粘度）　９３％上記製
剤のマイクロカプセルは下記物質に懸濁される。

デキストロース　　　　　　　　　　　５．０％ＣＭＧ
、ナトリウム　　　　　　　　０．５％ベンジルアルコ
ール　　　　　　　　０．９％トウィーン（Ｔｗｅｅｎ
）　８０　　　　　　　　０　、１％精製水　　　　　
　（適量加えて）Ｉ　Ｏ０，０％２５１９のマイクロカ
プセルはｒ、ＯｘＱの賦形剤に懸濁される。

（Ｃ）筋肉内注射用水溶液 Ｌ　ＨＲＨきっ抗物質　　　　　　　　０．５％酢酸　
　　　　　　　　　　　　０．０２モルベンジルアルコ
ール　　　　　　　　０．９％マンニトール　　　　　
　　　　　　３．５％プロピレングリコール　　　　　
　２０％ＮａＯＨｐ＋−ｒ５に調節するのに充分な量水
　　　　　　　　　　（適量加えて）１００％酢酸、ベ
ンノルアルコール、マンニトールおよびプロピレングリ
コールを９０％の水に溶かした。

次いできっ抗物質をこの溶液に溶かし、ＮａＯＨにより
Ｉ）Ｈを調節した。水を適ｍ加えた。溶液を１ミクロン
のフィルターによりろ過し、バイアル中にパッケージし
、オートクレーブにより滅菌した。

（Ｄ）鼻内投与用水性製剤 Ｌ　ＨＲＨきっ抗物質　　　　　　　　５０ｘｇ０．０
２モル酢酸緩衝液　　　　　　　　５峠グリココール酸
ナトリウム　　　　５００ｕＯ００２酢酸緩衝液、ｐＨ
５，２適量加えて１０ｘ（１（Ｅ）直腸投与用製剤 生前用賦形剤： ＬＨＲＨきっ抗物質　　　　　　　５．０翼９ウイテプ
ゾル（Ｙｉｔｅｐｓｏｌ）Ｈ１５２０、ＯｇＬＨＲＨき
っ抗物質を溶融ウィテプゾル（Ｗｉｔｅｐｓ。

１）Ｈ１５と合わせ、充分混合し、２ｇの型に注ぐ。

実施例８ 前記実施例に従い製造された化合物に関する特性データ
を第１および２表に示す。

第２表　アミノ酸分析 １５　　（Ｒ５−２６３３４）：　Ｓｅｒ　Ｏ，９６（
１）；　Ｐｒｏ　０．９６　（１）；　Ａｌ；１０．９
８（１）；　Ｌｅｕ　Ｏ，９５（１）；　Ｔｙｒ　１．
０７　（１）；　Ｌｙｓ２１　　（Ｒ５−２６１２６）
：　Ｓｅｒ　１．０１　（１）；　Ｐｒｏ　０．９９　
（１）；　Ａｌａ　Ｏ，９８３１（Ｒ５−６４７３６）
：　Ｓｅｒ　０．８４　（Ｌ）；　Ｐｒｏ　Ｏ，８９（
１）；　Ａｌａ　Ｏ，９９（ｌ）。

（１）。

（Ｒ５−１２９７２）：　Ｓｅｒ　０．７６　（ｔ）；
　Ｐｒｏ　２、ｏ１５　（１）；　ＡＬａ　ｏ、ａ！？
（１）；　　Ｌｅｕ　　１．０４　　（１）；　　丁ｙ
ｒ　　１．０７　　（１）；ＣＨ２ＣＦ、ン　１．６＋
５（１）；　　Ｎａｌ（２）　　１．１４　　（１）。

実施例９ 生物活性 （ａ）テストステロン抑制 次の測定方法を用いてテストステロン抑制を測定した。

各々ＩＩまたは１３匹の成熟インタクト雄ビーグル犬（
シンテックス、エルアールイー、リドグランまたはホワ
イト・イーグルから得られた１゜５〜６．５年令）を用
いて２実験を行った。６週間の間、各週、ｌ用量群当た
り犬６匹となるように動物を無作為に１１または１３用
量群（賦形剤または幾つかの異なる用量の各ＬＨＲＨき
っ抗物質の１つ）に割り当てる。１群の動物には０　、
１　ｘＱ／ｋｇｃ動物体重）の賦形剤の単一皮下注射を
行った。

他の群の動物には後記スケジュール１に示した用ｆｆｔ
　［μ９Ｃ化合物）／　Ｏ、Ｉ　１１２（注射容ｆｆ１
）／＆ｙ（体重）］を投与した。賦形剤は５０１５０プ
ロピレングリコ一ル／食塩水であった。注射直前および
注射の１．２．４．６．８および２４時間後に約３ｘＱ
のヘパリンで凝血防止した血液試料を各人の頭部静脈か
ら採取した。採取直後血液試料を水上に置いた。２時間
以内に遠心分離および吸引により血しょうを採り、テス
トステロンレベルのラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）前
に一２０℃で貯蔵した。

テストステロンレベルをラジオイムノアッセイにより測
定した。２実験の結果を合わせ、テストステロンレベル
を用量レベルに対してグラフ化することにより、ＩＤ、
。値（８時間に亙るテストステロンの５０％最大抑制に
必要な用Ｗｉ）を得た。

これらの値を第３表に示すが、これはまた標準ＬＨＲＨ
きっ抗物質、デティレリックス（Ｄｅｔ　ｉ　ｒｅ　ｌ
　１ｘ）（ＲＳ−６８４３９）との効力の比較を示す。

スケジュール１：　　　投与群 実験　１（１１投与群）： 、群　　　　　　　化合物：　（Ｒ５＃）　　　　　用
量ｌ　　　　　　　　ｖｅｈｉｃｌｅ ２　　　　　　　Ｒ５−２６３０６０，０６ＩＪＱ１０
．１ｍ１ＪｋＱ３　　　　　　　Ｒ５−２６３０６０，
２５ｐｇ１０．１ｍｌ／ｋｇ４　　　　　　　Ｒ５−２
６３０６１，０ＩＪＱ１０．１ｆｌｌｌ／ｋＱ５　　　
　　　　Ｒ５−２６３０６４，０ｐｇ１０．１ｍｌ／ｋ
ｇ６　　　　　　　Ｒ５−２６３０６１６，０Ｉｊｇ１
０．１ｍｌ／ｋｇ７　　　　　　　Ｒ５−２６７２３０
，０６１ｇ１０．１ｍｌ／ｋｇ８　　　　　　　Ｒ５−
２６７２３０，２５ｐｇ１０．１ｍｌ／ｋｇ９　　　　
　　　Ｒ５−２６７２３１，ｏｐｇｌｏ、１ｍｌ／ｋｇ
１０　　　　　　　Ｒ５−２＋５７２３　　　　　　　
４．０ｐＱ１０．１Ｔｌｌｌ／ｋＱ１１　　　　　　　
Ｒ５−２６７２３１６，Ｏｐｇｌｏ、１１１１１／ｋｇ
実験　２　（１３投与群）： 群　　　　　　　　化合物　（Ｒ５Ｉ）　　　　　　　
用量１　　　　　　　賦形剤 ２　　　　　　　ＭＳ−６１３４３９（標準　５　　０
．２５　ｐＱｌｏ、１ｍｌ／ｋＱ３　　　　　　　Ｒ５
−６８４３９（ｅｌｌ準　）１．０μｇ１０．１ｍｌ／
ｋｇ４　　　　　　　Ｒ５４ａＡ３９　（標準　）　　
　４．０　ｐｇｌｏ、１ｍｌ／ｋＱｓ　　　　　　　Ｒ
５−６８４３９（ＩＩＩ準　）　　　１ｇ、Ｏｐｇｌｏ
、１ｍｌ／ｋｇ６　　　　　　　Ｒ５−１５３７８０，
２５ｐＱｌｏ、１ｍｌ／ｋｇ７　　　　　　　Ｒ５−１
５３７８１＋０　ｐＱ７０．１１１１１／ｋＱ８　　　
　　　　　　　　　　Ｒ５−１５３７８４，０ＩＩｇｌ
ｏ、１ｍｌ／ｋｇ９　　　　　　　ＭＳ−１５３１Ｂ　
　　　　　　　　１６．０　ｐ９１０．１ｍｌ／ｋＱ１
０　　　　　　　Ｒ５−１５６７８０，２５ｐ９１０．
１Ｔｎｌ／ｋＱ１１　　　　　　　　　　　　　Ｒ５−
１５６７８１，０νｇ１０．１ｍｌ／ｋｇ１２　　　　
　　　Ｒ５−１５６７１１４，０μｇ１０．１ｍＬ／ｋ
ｇ１３　　　　　　　Ｒ５−１５６７８１６，０νｇ１
０．ｌ＋＋＋ｌ／ｋｇ（ｂ）ヒスタミン放出および抗排
卵活性下記方法を用いてこの発明の代表的化合物におけ
るヒスタミン放出および抗排卵活性を比較した。

■、ヒスタミイン出測定 １０１１２の０，９％ＮａＣ１２（５０ｔｔ９／ｘ（ｌ
ヘパリンを含有）の腹膜的注射により混合腹膜細胞を３
または４匹の雄スプラーグ・ドーリ−・ラット（３５０
ｇ、イッファークレド、フランス）から採取した。１分
間腹腔を静かにマツサージした後、腹膜細胞を除き、プ
ールし、５分間＋５００Ｔ／分で遠心分離した。１４１
．９ミリモルのＮａＣ＋２，４゜７ミリモルのＫＣｌ２
，１．２ミリモルのＭｇ５Ｏ＋、２．５ミリモルのＮ　
ａｔ　ＨＰ　０４％　　０　、６ミリモルのＫＨ１ＰＯ
４の組成を有するＣＡ＋１不含有クレブズーリンガー緩
衝液（ＫＲＢ）中で３回リンス後、細胞を顕微鏡下で数
え、適当な容量のＣＡ　　　不含有ＫＲＢで希釈するこ
とにより、約２×１０ノ細胞／Ｒ（ｌの細胞密度を達成
した。０　、５　肩Ｑのアリコートを５分間０　、３　
ｘＱのＣＡ＋“不含有ＫＲＢと共に３５℃で予め暖め、
試験薬剤の適当な溶液０　、１　ｘＱを加えた。５分後
、Ｃａ　　　を含有するＫＲＢｏ、１ｇ＋！ｊ加えるこ
とにより反応を開始させ、必要濃度を達成した。１５分
後、２．５酎の水冷Ｃａ＋“不含有ＫＲＢを加え、氷上
に置くことにより反応を止めた。細胞懸Ｉｌ！３／＃Ｌ
の遠心分離後、抽出処理を省略したショア等の方法（（
１９５９年）、「イミュノロジーＪ（Ｉｍｎｕｎｏｌ、
）、１２７巻、１８２−１８６頁コ（励起３６５ｎｍ、
放射４５０　ｎｍ）により、上清のヒスタミン含有量の
蛍光測定を行った。

実験で使用された濃度の０−フタルジアルデヒドにより
蛍光を発した試薬は無かった。

音波処理（２分−５秒パルス頻度）後細胞懸濁液のヒス
タミン含有量合計を測定した。

全測定値からヒスタミンの自然放出を控除した。

（計算） ヒスタミン放出パーセンテージを次の等式から算出した
。

細胞不含有上清中のヒスタミン−自然放出ｘ　ｔｏ。

細胞懸濁液中の全ヒスタミン量 （試薬および装置） ０−フタルジアルデヒドはフル力（第７９７６０号）か
ら入手したしのでありだ。他の化合物は全部分析用でＣ
ａ＋１不含有ＫＲＢに溶解されたものであった。使用さ
れた蛍光計はパーキン・エルマー・モデル２０００であ
った。音波処理はマイクロチップを有するビブラーセル
（ＶＩＢＲＡ−ＣＥＬＬ、音波処理材料）により行なわ
れた。

２４）抗排卵測定 （手順） 雌ラットを少なくとも７〜１０日間実験室条件（＋４：
１０の明：暗、午前５時に照明）に順化させる。少なく
とも１２日間毎日午前７時３０分〜午前９時の間に各ラ
ットからちつ洗浄物を採取する。

ちつ洗浄物の細胞を顕微鏡で検査して発情周期段階を測
定する。この周期以前に少なくとも２つの正常な４日周
期を有するラットを選択する。予測された発情期の午前
に卵管を摘出し、解剖用顕微鏡で新たに排卵された卵子
の存在について検査する。卵子を卵管から取り出し、数
える。用量の対数に対する排卵した雌のパーセントをグ
ラフに表して抗排卵活性についてＥＤ、。を計算する。

ヒスタミン放出および抗排卵活性を下記第４表に示す。

実施例１０ ラットに対する静脈内注射によりこの発明の化合物の急
激な毒性を評価した。３匹の雄ラットから成る群に賦形
剤またはｌ　、　ＯＲ９７に９の薬剤（ＲＳ−１５３７
８またはＲ３−２６３０６）の単一注射を行った。さら
に２群のラットには０．３または１．０貫９／に９の標
準化合物、Ｒ５−６８４３９を投与した。（化合物の名
称は全部前記実施例に工己載） １５−２０秒間隔で尾部の静脈に注射を行った。

投与直後および注射の０．５．１．０．３．０および６
．０時間後に毒性の臨床的徴候について動物を観察した
。結果を第５表に示す。

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ａは、Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−Δ＾３′＾４−プロリル、Ｎ
   −Ａｃ−Ｄ，Ｌ−プロリル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−フェニ
   ルアラニル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−ｐ−クロロフェニルア
   ラニル、Ｎ−Ａｃ−Ｄ，Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラ
   ニル、Ｎ−Ａｃ−３−（１−ナフチル）−Ｄ，Ｌ−アラ
   ニル、Ｎ−Ａｃ−３−（２−ナフチル）−Ｄ，Ｌ−アラ
   ニルおよびＮ−Ａｃ−３−（２，４，６−トリメチルフ
   ェニル）−Ｄ，Ｌ−アラニルのＤ−またはＬ−異性体か
   ら成る群から選ばれたアミノアシル残基、 Ｂは、Ｄ−フェニルアラニル、Ｄ−ｐ−クロロフェニル
   アラニル、Ｄ−ｐ−フルオロフェニルアラニル、Ｄ−ｐ
   −ニトロフェニルアラニル、２，２−ジフェニルグリシ
   ル、Ｄ−α−メチル−ｐ−クロロフェニルアラニルおよ
   び３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニルから成る群から
   選ばれたアミノアシル残基、 Ｃは、Ｄ−トリプトファニル、Ｄ−フェニルアラニル、
   ３−（３−ピリジル）−Ｄ−アラニルおよび３−（２−
   ナフチル）−Ｄ−アラニルから成る群から選ばれたアミ
   ノアシル残基、 Ｄは、Ｌ−フェニルアラニル、Ｌ−チロシルおよび３−
   （３−ピリジル）−アラニルから成る群から選ばれたア
   ミノアシル残基、アルギニルまたはＧ、 Ｅは、３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル、３−（３
   −ピリジル）−Ｄ−アラニル、Ｄ−チロシル、Ｄ−トリ
   プトファニル、Ｄ−ニコチニル−リジル、ピリジルアセ
   チル−リジル、Ｄ−Ｇｌｕ（ＡＡ）またはＧ、 Ｆは、Ｌ−ロイシル、Ｌ−ノルロイシル、Ｌ−フェニル
   アラニル、Ｌ−トリプトファニルおよび３−（２−ナフ
   チル）−Ｌ−アラニルから選ばれたアミノアシル残基、 Ｇは、下記構造式 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、 ｎは、１〜５、 Ｒ＾１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは
   フルオロアルキル、 Ｒ＾２は、水素またはＲ＾１、または Ｒ＾１−ＨＮ−Ｃ＝ＮＲ＾２は下記構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは１〜４、Ａは水素または１〜６個の炭素原
   子を有するアルキルおよびＸはハロもしくはＡ）で示さ
   れる環である）、および （ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３は水素、１〜６個の炭素原子を有するア
   ルキル、フェニルまたはフェニル低級アルキルである） で示される基から成る群から選ばれたアミノアシル残基
   、および Ｊは、Ｄ−アラニンアミド、Ｄ−ロイシンアミド、グリ
   シンアミドまたは−ＮＨＲ＾４（式中、Ｒ＾４は低級ア
   ルキルまたはＮＨＣＯＮＨ＿２である）である〕 で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
2. （２）ＡがＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）またはＮ−Ａｃ
   −Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ、 ＢがＤ−ｐＣｌ−ＰｈｅまたはＤ−ｐＦ−Ｐｈｅ、Ｃが
   Ｄ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｎａｌ（２）またはＤ−Ｐａｌ（３）
   、 ＤがＰａｌ（３）、Ｔｙｒ、Ａｒｇ、Ｄｅｈ、Ｍｂｈ、
   ＢｔｈまたはＰｈａ、 ＥがＤ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｎａｌ（２）、Ｄ−
   Ｐａｌ（３）、Ｄ−Ｄｅｈ、Ｄ−Ｂｔｈ、Ｄ−Ｍｂｈま
   たはＤ−Ｐｈａ、 ＦがＬｅｕまたはＰｈｅ、 ＧがＤｅｈ、Ｂｔｈ、ＭｂｈまたはＰｈａ、およびＪが
   Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２またはＧｌｙＮＨ＿２である、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物またはその医薬的に許容
   し得る塩。
3. （３）ＡがＮ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）、ＢがＤ−ｐＣ
   ｌ−Ｐｈｅ、ＣがＤ−ＴｒｐまたはＤ−Ｐａｌ（３）、
   ＤがＴｙｒ、Ａｒｇ、Ｄｅｈ、Ｍｂｈ、ＢｔｈまたはＰ
   ｈａ、ＦがＬｅｕ、およびＪがＤ−ＡｌａＮＨ＿２であ
   る、特許請求の範囲第２項記載の化合物またはその医薬
   的に許容し得る塩。
4. （４）ＧがＤｅｈまたはＢｔｈである、特許請求の範囲
   第３項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
5. （５）ＧがＤｅｈである、特許請求の範囲第４項記載の
   化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
6. （６）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈ
   ｅ−Ｃ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｄ
   −ＡｌａＮＨ＿２（ただし、ＥはＤ−Ｐａｌ（３）また
   はＤ−Ｔｒｐである）である、特許請求の範囲第３項記
   載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
7. （７）ＣおよびＥが同じである、特許請求の範囲第６項
   記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
8. （８）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｃ−
   Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ
   ＮＨ＿２（ただし、ＥはＤ−Ｄｅｈ、Ｄ−Ｂｔｈ、Ｄ−
   ＭｂｈまたはＤ−Ｐｈａである）である、特許請求の範
   囲第３項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩
   。
9. （９）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈ
   ｅ−Ｃ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｄ
   −ＡｌａＮＨ＿２（ただし、ＥはＤ−Ｔｒｐ、Ｄ−Ｐａ
   ｌ（３）、Ｄ−Ｎａｌ（２）またはＤ−Ｔｙｒである）
   である、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその
   医薬的に許容し得る塩。
10. （１０）ＥがＤ−ＴｒｐまたはＤ−Ｐａｌ（３）である
    、特許請求の範囲第９項記載の化合物またはその医薬的
    に許容し得る塩。
11. （１１）ＣおよびＥが同じである、特許請求の範囲第１
    ０項記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
12. （１２）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐ
    ｈｅ−Ｃ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−
    ＡｌａＮＨ＿２（ただし、ＤはＤｅｈ、Ｂｔｈ、Ｍｂｈ
    またはＰｈａ、およびＥはＤ−Ｔｙｒ、Ｄ−Ｎａｌ（２
    ）、Ｄ−ＴｒｐまたはＤ−Ｐａｌ（３）である）である
    、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬的
    に許容し得る塩。
13. （１３）ＥはＤ−ＴｙｒまたはＤ−Ｐａｌ（３）である
    、特許請求の範囲第１２項記載の化合物またはその医薬
    的に許容し得る塩。
14. （１４）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐ
    ｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ−
    Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２（ただし、ＥはＤ−Ｔｒｐ
    、Ｄ−ＴｙｒまたはＤ−Ｎａｌ（２）である）である、
    特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬的に
    許容し得る塩。
15. （１５）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐ
    ｈｅ−Ｃ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｅ−Ｌｅｕ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−
    ＡｌａＮＨ＿２（ただし、ＤおよびＧは独立してＤｅｈ
    、Ｂｔｈ、ＭｂｈまたはＰｈａ、並びにＣおよびＥは独
    立してＤ−ＴｒｐまたはＤ−Ｐａｌ（３）である）であ
    る、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬
    的に許容し得る塩。
16. （１６）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐ
    ｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ
    （３）−Ｌｅｕ−Ｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２であ
    る、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬
    的に許容し得る塩。
17. （１７）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐ
    ｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ
    （３）−Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２
    である、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその
    医薬的に許容し得る塩。
18. （１８）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐ
    ｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｍｂｈ−Ｄ−Ｐａｌ
    （３）−Ｌｅｕ−Ｍｂｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２
    である、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその
    医薬的に許容し得る塩。
19. （１９）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐ
    ｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｐａｌ（３）−Ｄ−
    Ｐａｌ（３）−Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮ
    Ｈ＿２である、特許請求の範囲第３項記載の化合物また
    はその医薬的に許容し得る塩。
20. （２０）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐ
    ｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐａｌ
    （３）−Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２
    である、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその
    医薬的に許容し得る塩。
21. （２１）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐ
    ｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｂｔｈ−Ｄ−Ｔｙｒ
    −Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２である
    、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬的
    に許容し得る塩。
22. （２２）Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐ
    ｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｄｅｈ
    −Ｌｅｕ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２である
    、特許請求の範囲第３項記載の化合物またはその医薬的
    に許容し得る塩。
23. （２３） Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
    −Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
    Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
    −Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
    Ｌｅｕ−Ｍｂｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
    −Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
    Ｌｅｕ−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
    −Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｂｔ
    ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
    −Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｂｔ
    ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
    −Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｐｈ
    ａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
    −Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
    Ｌｅｕ−Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
    −Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−
    Ｌｅｕ−Ｐｈａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
    −Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｂｔｈ−Ｌｅｕ−Ｂｔ
    ｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
    −Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｐｈａ−Ｌｅｕ−Ｐｈ
    ａ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
    −Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｂｔｈ−Ｌｅｕ
    −Ｂｔｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、 Ｎ−Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ（２）−Ｄ−ｐＣｌ−Ｐｈｅ−Ｄ
    Ｐａｌ（３）−Ｓｅｒ−Ｍｂｈ−Ｄ−Ｐａｌ（３）−Ｌ
    ｅｕ−Ｍｂｈ−Ｐｒｏ−Ｄ−ＡｌａＮＨ＿２、 から成る群から選ばれる、特許請求の範囲第３項記載の
    化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
24. （２４）特許請求の範囲第１〜２２項のいずれか１項記
    載の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形
    剤と混合して成る医薬組成物。
25. （２５）ＬＨＲＨきっ抗物質として使用される特許請求
    の範囲第１〜２２項記載の化合物。
26. （２６）特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法
    であって、 保護基および所望により共有結合した固体支持体を保護
    ポリペプチドから除去して式（ I ）で示される化合物
    またはその塩を得るか、または必要とされる配列におい
    て式（ I ）で示される所望の化合物の２つのフラグメ
    ントを一緒に結合させるか、または （ａ）式（ I ）で示される化合物を医薬的に許容し得
    る塩に変換するか、または （ｂ）式（ I ）で示される化合物の塩を医薬的に許容
    し得る塩に変換するか、または （ｃ）式（ I ）で示される化合物の塩を式（ I ）で示
    される遊離ポリペプチドに変換する ことを含む方法。