JPS6320228B2 - - Google Patents
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- JPS6320228B2 JPS6320228B2 JP9883279A JP9883279A JPS6320228B2 JP S6320228 B2 JPS6320228 B2 JP S6320228B2 JP 9883279 A JP9883279 A JP 9883279A JP 9883279 A JP9883279 A JP 9883279A JP S6320228 B2 JPS6320228 B2 JP S6320228B2
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（但し、R1は低級アルキル基、低級シクロア
ルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニ
ル基、R2は低級アルキル基、R3は低級アルキル
基またはフエニル基置換低級アルキル基を表わ
す） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体およ
びその製法に関する。 本発明の化合物〔〕は新規化合物であり、す
ぐれた血圧降下作用を有する有用な医薬化合物で
ある。 本発明化合物は上記一般式〔〕で示される化
合物であつて、例えば記号R1で示される基がメ
チル基、エチル基、ｎ・プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、アリル
基またはプロパルギル基などであり、記号R2で
示される基がメチル基、エチル基、ｎ・プロピル
基、イソプロピル基、ｎ・ブチル基、ｔ・ブチル
基またはペンチル基などであり、記号R3で示さ
れる基がメチル、エチル基、ｎ・プロピル基、イ
ソプロピル基、ｔ・ブチル基、ペンチル基または
ベンジル基等である化合物をあげることができ
る。また、好ましい化合物としては例えば記号
R1で示される基がエチル基、イソプロピル基ま
たはプロパルギル基などであり、記号R2で示さ
れる基がメチル基、エチル基またはｎ・ブチル基
などであり、記号R3で示される基がメチル基ま
たはエチル基などである化合物があり、さらに、
より好ましい化合物としては例えば２―〔Ｎ―エ
チル―Ｎ―（２―メトキシカルボニルエチル）カ
ルバモイル〕―１，２，３，４―テトラヒドロイ
ソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸メチルエステ
ル、２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸エチルエステル、２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ
―（２―メトキシカルボニルエチル）カルバモイ
ル）―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリ
ン―３―Ｌ―カルボン酸メチルエステル、２―
〔Ｎ―プロパルギル―Ｎ―（２―エトキシカルボ
ニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸
エチルエステル、２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―
（２―ｎ・ブトキシカルボニルエチル）カルバモ
イル〕―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノ
リン―３―Ｌ―カルボン酸エチルエステル等をあ
げることができる。 本発明化合物〔〕は、分子内に１ケの不斉炭
素原子を有し、従つて２種の光学活性体が存在す
るが、本発明はそのいずれの化合物をも含むもの
である。とりわけ、イソキノリン環３位の不斉炭
素原子の絶対配位がＬ型である化合物が医薬とし
て好ましい。 本発明化合物〔〕は下記反応式で示される方
法により製することができる。 （但し、R1，R2およびR3は前記と同一意味を
有する） 即ち、Ａ法によれば、まず１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸エステ
ル〔〕とホスゲンとを反応させて２―クロロカ
ルボニル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキ
ノリン―３―カルボン酸エステル〔〕を得、つ
いでこの化合物〔〕に３―アミノプロピオン酸
誘導体〔〕を縮合反応させることにより目的化
合物〔〕を製することができる。また、Ｂ法に
よれば３―アミノプロピオン酸誘導体〔〕とホ
スゲンとを反応させてＮ―クロロカルボニル―３
―アミノプロピオン酸誘導体〔〕を得、ついで
この化合物〔〕に１，２，３，４―テトラヒド
ロイソキノリン―３―カルボン酸エステル〔〕
を縮合反応させることにより目的化合物〔〕を
製することができる。 以下、詳しく説明する。 上記Ａ法もしくはＢ法の第一工程、即ち化合物
〔〕もしくは〔〕とホスゲンとの反応は、適
当な溶媒中で化合物〔〕もしくは〔〕とホス
ゲンとを脱酸剤の存在下もしくは非存在下に反応
させることにより実施することができる。化合物
〔〕および〔〕において、記号R3，R1および
R2で示される基としては、たとえば前記した如
きものをあげることができる。脱酸剤としては例
えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ
―メチルモルホリン、ピリジン等の有機３級塩基
が好ましい。溶媒の例としては、たとえば塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等をあげることができる。反応は例えば
適当な溶媒にホスゲンを溶解し、この溶液へ化合
物〔〕もしくは〔〕と脱酸剤とを溶解した前
記溶媒溶液を−20℃以下で滴下することによりス
ムースに進行する。反応後、過剰のホスゲンを減
圧下に除去することにより収率よく化合物〔〕
もしくは〔〕を得ることができる。なお、化合
物〔〕および〔〕はいずれも単離することな
く直ちに次工程に使用するのが好ましい。 つづく化合物〔〕と〔〕との縮合反応ある
いは化合物〔〕と〔〕との縮合反応は、適当
な溶媒中脱酸剤の存在下もしくは非存在下に実施
することができる。脱酸剤としては、前記第一工
程で例示したものを好適に使用することができ、
また、反応溶媒としては、前記第一工程で例示し
たもののほか、ジメチルホルムアミド等をあげる
ことができる。反応は一般に約０〜80℃の条件下
で実施することができる。例えば当該反応は室温
下（約25℃）にてもスムースに進行するが、微か
に加温（35〜40℃）することにより、さらに反応
を促進せしめることができ、収率よく目的化合物
〔〕を製することができる。 本発明化合物〔〕の光学活性体を得るには、
たとえば原料化合物〔〕に光学活性体を使用す
ることにより光学活性な目的化合物〔〕を製す
ることができる。 本発明の化合物〔〕は、医薬として使用する
場合には経口もしくは非経口的に投与することが
できる。経口的に投与する場合には、例えば錠
剤、散剤、カプセル、顆粒剤等とすることがで
き、また、非経口的に投与する場合には例えば注
射用製剤、坐剤等として使用することができる。
いずれの場合にも製剤上常用されるデンプン、ラ
クトース等の担体、リン酸ジカルシウム等の賦形
剤、コンスターチ、アラビアゴム等の結合剤、ス
テアリン酸等の滑沢剤などを使用することができ
る。 尚、原料化合物〔〕は、例えばフエニルアラ
ニンとホルムアルデヒドとをピクテ・スペングラ
ー反応に付して縮合させて、１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸とし
〔ジヤーナル・オブ・ゼ・アメリカン・ケミカ
ル・ササイエテイ；70巻、180頁（1948）等〕、次
いで常法によりエステル化することにより製する
ことができる〔薬学雑誌、94巻、934頁（1974）
参照〕。また、他方の原料化合物〔〕は、それ
ぞれ対応するアクリル酸エステルと第１級アミン
とをマイケル付加反応に付することにより製する
ことができる〔アール・ビー・ワグナー等；シン
テテイツク、オルガニツク・ケミストリー、673
頁（1961）等〕。 実施例 １ 原料化合物〔〕の製造例 (1) １，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン
―３―Ｌ―カルボン酸・塩酸塩10.7ｇ、ベンジ
ルアルコール27ｇ、ｐ・トルエンスルホン酸・
１水和物11，５ｇおよびトルエン150mlの混液
を、脱水装置をつけて６時間加熱還流する。溶
媒を留去し、残査にエーテルを加えて析出する
結晶をろ取することにより、１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸ベンジルエステル・ｐ・トルエンスルホン酸
塩を20.0ｇ得る。収率91％ 本品は、50％含水メタノールより再結晶する
ことにより、無色針状晶にして、mp.146〜148
℃を示す。 IRνNujol nax（cm-1）：1740 〔α〕27 D−55.3゜（Ｃ＝１、メタノール） 本品に重そう水を加え、クロロホルムで抽出
し、抽出層を水洗乾燥後溶媒を留去することに
より、１，２，３，４―テトラヒドロイソキノ
リン―３―Ｌ―カルボン酸ベンジルエステルを
無色粘稠油として得る。 (2) １，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン
―３―Ｌ―カルボン酸・塩酸塩10.7ｇのジオキ
サン120mlけん濁液に、濃硫酸12mlを注加し、
約−20℃に冷却する。この混液に液化イソブテ
ン120mlを加え、耐圧容器中１夜室温で放置す
る。反応混合物を氷冷した飽和重そう水に注入
し、酢酸エチルで抽出する。抽出層を水洗乾燥
後溶媒を留去することにより、１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸ｔ・ブチルエステルを無色粘稠油として
7.9ｇ得る。収率67.6％ IRνfilm nax（cm-1）：1730 実施例 ２ 原料化合物〔〕の製造例 (1) イソプロピルアミン15.6ｇに、氷水冷却かく
はん下アクリル酸ｎ・ブチルエステル27.8ｇを
徐々に滴下する。滴下後、室温で約５時間かく
はんして反応を終る。反応液を蒸留することに
より、３―イソプロピルアミノプロピオン酸
ｎ・ブチルエステルを無色油として33ｇ得る。
収率80％ bp.126〜127℃／33mmHg IRνfilm nax（cm-1）：3220、1740 (2) プロパルギルアミン６ｇのテトラヒドロフラ
ン50ml溶液に、室温かくはん下アクリル酸エチ
ルエステル10.0ｇを滴下し、同温度にてさらに
６時間かくはんする。溶媒を留去し、残査を蒸
留することにより、３―プロパルギルアミノプ
ロピオン酸エチルエステルを無色油として10.0
ｇ得る。収率65.2％ bp.121℃／35mmHg IRνfilm nax（cm-1）：3300、1735 (1)もしくは(2)と同様にして以下の化合物を製す
ることができる。 (3) ３―イソプロピルアミノプロピオン酸メチル
エステル 無色油、bp.81〜82℃／29mmHg (4) ３―シクロプロピルアミノプロピオン酸メチ
ルエステル 無色油、IRνfilm nax（cm-1）：3320、1740 (5) ３―アリルアミンプロピオン酸メチルエステ
ル 無色油、IRνfilm nax（cm-1）：3330、1743 (6) ３―プロパルギルアミノプロピオン酸メチル
エステル 無色油、IRνfilm nax（cm-1）：3290、1735 実施例 ３ ホスゲン3.0ｇを含む塩化メチレン20ml溶液に、
−30〜−20℃に冷却かくはん下１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸
メチルエステル3.8ｇおよびトリエチルアミン3.0
ｇの塩化メチレン20ml溶液を徐々に滴下する。滴
下後、同温度で更に30分かくはんし、ついで反応
液を減圧下に濃縮乾固する。残査の２―クロロカ
ルボニル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキ
ノリン―３―Ｌ―カルボン酸メチルエステルを塩
化メチレン20mlに溶解し、室温かくはん下、この
溶液に３―エチルアミノプロピオン酸メチルエス
テル（bp.85〜86℃／39mmHg）2.6ｇおよびトリ
エチルアミン2.4ｇの塩化メチレン10ml溶液を滴
下する。同温度でさらに15時間かくはんして反応
を終る。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残査を酢
酸エチルに溶解し、希塩酸、重そう水、水の順に
洗浄し、乾燥する。溶媒を留去し、残査のアメ状
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒；トルエン：酢酸エチル＝３：１）で精製する
ことにより、２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―メト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ
―カルボン酸メチルエステルを無色結晶として
5.0ｇ得る。収率71.8％ 本品は酢酸エチル・ｎ・ヘキサン混液より再結
晶することにより、無色プリズム晶にして、
mp.53〜55℃を示す。 IRνNujol nax（cm-1）：1738、1725、1635 NMR（CDCl3）δ：7.0〜7.2（ｍ，4H，芳香族
水素）、4.80（ｔ，1H，ＣＨ―Ｎ）、4.52
（ｓ，2H，Ar―ＣＨ 2―Ｎ）、3.66（ｓ，
3H，Ｏ―ＣH3 ）、3.64（ｓ，3H，Ｏ―Ｃ
H3）、3.19（ｄ，2H，Ar―ＣH2 ―CH）、
3.1〜3.5（ｍ，4H，Ｎ―ＣH2 ―CH3および
Ｎ―ＣH2 ―CH2）、2.57（ｔ，2H，ＣH2 ―
CO）、1.20（ｔ，3H，Ｎ―CH2―ＣH3 ） Mass ｍ／ｅ：348（M+） 〔α〕20 D−1.2゜（Ｃ＝１、メタノール） 実施例 ４〜23 実施例３と同様にして、それぞれ対応するテト
ラヒドロイソキノリン誘導体および３―アミノプ
ロピオン酸誘導体より下記化合物を製することが
できる。 尚、各生成物のNMRデータについては、その
特徴的なもののみを記載する。 (4) ２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸エチルエステル、無色粘稠油、収率74.4
％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：4.09（ｑ，2H×２，Ｏ―
ＣＨ 2―CH3）、3.48（ｑ，2H，Ｎ―ＣH2
―CH3）、1.21（ｔ，3H×２，Ｏ―CH2
―ＣH3 ）、1.18（ｔ，3H，Ｎ―CH2―Ｃ
H3） Mass ｍ／ｅ：376（M+） 〔α〕26 D―0.2゜（Ｃ＝２、メタノール） (5) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―メトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸メチルエステル、収率70.8％、
無色プリズム晶（酢酸エチル・ｎ・ヘキサン混
液より再結晶）、mp.78〜79℃ IRνNujol nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：3.5〜4.1（ｍ，1H，ＣＨ
（CH3）2）、3.66（ｓ，3H，Ｏ―ＣH3 ）、
3.59（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、1.26（ｄ，
3H，CH―ＣH3 ）、1.16（ｄ，3H，
CH―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：362（M+） 〔α〕20 D−0.35゜（Ｃ＝１、メタノール） (6) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―エトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステル、無色粘稠
油、収率77.3％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.5（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.12（ｓ，2H，ＣＨ 2C6H5）、
4.07（ｑ，2H，OCＨ 2CH3）、3.4〜4.1
（ｍ，1H，ＣＨ（CH3）2）、1.24（ｄ，
3H，CH―ＣＨ 3）、1.17（ｔ，3H，
CH2―ＣＨ 3）、1.10（ｄ，3H，CH―
ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：452（M+） 〔α〕27 D−4.3゜（Ｃ＝２、メタノール） (7) ２―〔Ｎ―プロパルギル―Ｎ―（２―エトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸エチルエステル、無色粘稠油、
収率72.5％ IRνfilm nax（cm-1）：3300、1740、1650 NMR（CDCl3）δ：3.8〜4.3（ｍ，2H，Ｎ―
ＣＨ 2―Ｃ≡Ｃ）、4.14（ｑ，2H×２，Ｏ
―ＣＨ 2―CH3）、2.3〜2.4（ｍ，1H，―
Ｃ≡ＣＨ）、1.20（ｔ，3H，CH2―ＣＨ
３）、1.25（ｔ，3H，CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：386（M+） 〔α〕26 D＋1.7゜（Ｃ＝２、メタノール） (8) ２―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―メトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸メチルエステル、無色粘稠油、収率57.2
％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：3.63（ｓ，3H×２，Ｏ―
ＣＨ 3）、2.93（ｓ，3H，Ｎ―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：334 (9) ２―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―エトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸エチルエステル、無色粘稠油、収率73.1
％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：4.10（ｑ，2H×２，Ｏ―
ＣＨ 2―CH3）、2.95（ｓ，3H，Ｎ―ＣＨ
３）、1.21（ｔ，3H，Ｏ―CH2―ＣＨ 3）、
1.18（ｔ，3H，Ｏ―CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：362（M+） 〔α〕26 D＋4.5゜（Ｃ＝２、メタノール） (10) ２―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―エトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸ベンジルエステル、無色粘稠油、収率
81.2％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.09（ｓ，2H，ＣＨ 2C6H5）、
4.08（ｑ，2H，Ｏ―ＣＨ 2―CH3）、2.91
（ｓ，3H，Ｎ―ＣＨ 3）、1.21（ｔ，3H，
Ｏ―CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：424（M+） 〔α〕26 D−1.3゜（Ｃ＝２、メタノール） (11) ２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―メトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸ｔ・ブチルエステル、無色粘稠油、収率
66.6％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1645 NMR（CDCl3）δ：3.62（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ
3）、3.05〜3.7（ｍ，4H，【式】）、 1.32（ｓ，3H×３，Ｃ（CH3）3）、1.20（ｔ，3H，
Ｎ―CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：390（M+） (12) ２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸ベンジルエステル、無色粘稠油、収率
70.6％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.10（ｓ，2H，ＣＨ 2C6H5）、4.08（ｑ，
2H，Ｏ―ＣＨ 2―CH3）、3.0〜3.8（ｍ，6H，ArC
Ｈ2―Ｃおよび【式】）、1.21（ｔ， 3H，OCH2CＨ 3）、1.17（ｔ，3H，NCH2CＨ 3） 〔α〕26 D−3.0°（Ｃ＝２、メタノール） (13) ２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―ｎ・ブトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステル、無色粘稠
油、収率72.9％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.5（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.14（ｓ，8H，ＣＨ 2C6H5）、4.06（ｔ，
2H，Ｏ―ＣＨ 2―CH2）、3.0〜3.8（ｍ，6H，ArC
Ｈ2―Ｃおよび【式】）、1.0〜1.8 （ｍ，4H，Ｏ―CH2―ＣＨ 2―ＣＨ 2―CH3）、1.17
（ｔ，3H，Ｎ―CH2―ＣＨ 3）、0.89（ｔ，3H，Ｃ
―CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｓ：466 〔α〕26 D−2.6゜（Ｃ＝２、メタノール） (14) ２―Ｎ―ｎ・プロピル―Ｎ―（２―メトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸メチルエステル、無色粘稠油、
収率71.7％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：3.68（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ
３）、3.65（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、3.2〜3.6（ｍ，
4H，【式】）、1.3〜2.0（ｍ，2H， CH2―ＣＨ 2―CH3）、0.9（ｔ，3H，CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：362（M+） (15) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―メト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステル、無色粘稠
油、収率62.7％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：7.0〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.09（ｓ，2H，ＣＨ 2C6H5）、
3.5〜4.0（ｍ，1H，ＣＨ（CH3）2）、3.57
（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、1.20（ｄ，3H，
CH―ＣＨ 3）、1.09（ｄ，3H，Ｃ―
ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：438 (16) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―エト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸エチルエステル、無色粘稠油、
収率71.7％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1645 NMR（CDCl3）δ：4.10（ｑ，2H，Ｏ―ＣＨ 2
―CH3）、4.05（ｑ，2H，Ｏ―ＣＨ 2―
CH3）、3.9〜4.3（ｍ，1H，ＣＨ
（CH3）2）、1.0〜1.5（ｍ，12H，Ｏ―CH2
―ＣＨ 3）×２，CH（ＣＨ 3）2） Mass ｍ／ｅ：390（M+） 〔α〕26 D−4.6゜（Ｃ＝２、メタノール） (17) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―ｎ・
ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル〕―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―
３―Ｌ―カルボン酸エチルエステル、無色粘稠
油、収率72.9％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：4.11（ｑ，2H，Ｏ―ＣＨ 2
―CH3）、4.00（ｔ，2H，Ｏ―ＣＨ 2―
CH2）、3.9〜4.2（ｍ，1H，ＣＨ
（CH3）2）、1.2〜1.8（ｍ，4H，Ｏ―CH2
―ＣＨ 2―ＣＨ 2―）、1.26（ｄ，3H，
CH―ＣＨ 3）、1.18（ｔ，3H，Ｏ―CH2
―ＣＨ 3）、1.16（ｄ，3H，CH―ＣＨ
３）、0.89（ｔ，3H，Ｃ―CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：418（M+） 〔α〕26 D−4.1゜（Ｃ＝２、メタノール） (18) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―イソ
プロポキシカルボニルエチル）カルバモイル〕
―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン
―３―Ｌ―カルボン酸エチルエステル、無色粘
稠油、収率77.9％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1645 NMR（CDCl3）δ：4.8〜5.2（ｍ，1H，Ｏ―
ＣＨ（CH3）2）、4.10（ｑ，2H，Ｏ―ＣＨ
２―CH3）、3.7〜4.15（ｍ，1H，Ｎ―ＣＨ
（CH3）2）、1.18（ｄ，6H，CH―ＣＨ 3
×２）、1.16（ｄ，6H，CH―ＣＨ 3×
２）、1.16（ｔ，3H，Ｏ―CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：404（M+） 〔α〕26 D−5.0°（Ｃ＝２、メタノール） (19) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―ｔ・
ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル〕―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―
３―Ｌ―カルボン酸メチルエステル、無色粘稠
油、収率64.3％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1645 NMR（CDCl3）δ：3.6〜4.1（ｍ，1H，ＣＨ
（CH3）2）、3.7（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、
1.42（ｓ，3H×３、Ｃ（ＣＨ 3）3）、1.19
（ｄ，3H×２，CH（ＣＨ 3）2） Mass ｍ／ｅ：404 (20) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―ｎ・
ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル〕―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―
３―Ｌ―カルボン酸ベンジルエステル、無色粘
稠油、収率69.7％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.09（ｓ，2H，ＣＨ 2C6H5）、
3.98（ｔ，2H，Ｏ―ＣＨ 2―）、3.4〜4.1
（ｍ，1H，ＣＨ（CH3）2）、1.1〜1.7（ｍ，
4H，Ｏ―CH2―ＣＨ 2―ＣＨ 2―CH3）、
1.22（ｄ，3H，CH―ＣＨ 3）、1.10（ｄ，
3H，CH―ＣＨ 3）、0.89（ｔ，3H，
CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：480（M+） 〔α〕26 D−4.2゜（Ｃ＝２、メタノール） (21) ２―〔Ｎ―シクロプロピル―Ｎ―（２―メ
トキシカルボニルエチル）カルバモイル〕―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―
３―Ｌ―カルボン酸メチルエステル、無色粘稠
油、収率75.4％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1630 NMR（CDCl3）δ：3.3〜3.9（ｍ，3H，
【式】およびＮ―ＣＨ 2）、3.67（ｓ，3H，Ｏ― ＣＨ 3）、3.63（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、0.5〜1.1（ｍ，
4H，【式】） Mass ｍ／ｅ：360（M+） (22) ２―〔Ｎ―アリル―Ｎ―（２―メトキシカ
ルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―
カルボン酸メチルエステル、無色粘稠油、収率
76.8％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：5.5〜6.0（ｍ，1H，CH2
＝ＣＨ―）、5.0〜5.45（ｍ，2H，ＣＨ 2＝
CH―）、3.7〜3.95（ｍ，2H，Ｎ―ＣＨ 2
―CH＝）、3.66（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、
3.63（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、 Mass ｍ／ｅ：360 (23) ２―〔Ｎ―プロパルギル―Ｎ―（２―メト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸メチルエステル、無色粘稠油、
収率68.8％ IRνfilm nax（cm-1）：3280、1740、1645 NMR（CDCl3）δ：4.01（ｄ，2H，ＣＨ 2―Ｃ
≡Ｃ）、3.69（ｓ，3H×２，Ｏ―ＣＨ 3）、
2.33（ｔ，1H，Ｃ≡ＣＨ） 実施例 24 ホスゲン3.0ｇの塩化メチレン20ml溶液を−30
〜−20℃に冷却し、かくはん下にこの溶液へ３―
エチルアミノプロピオン酸メチルエステル2.6ｇ
およびトリエチルアミン3.0ｇの塩化メチレン20
ml溶液を徐々に滴下する。同温度でさらに30分か
くはん後、反応液を減圧下に濃縮乾固する。残査
のＮ―クロロカルボニル―３―エチルアミノプロ
ピオン酸メチルエステルに塩化メチレン20mlを加
え、得られる溶液に室温かくはん下、１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カ
ルボン酸メチルエステル3.8ｇおよびトリエチル
アミン2.4ｇのの塩化メチレン10ml溶液を滴下す
る。同温度でさらに15時間かくはんして反応を終
る。以下、実施例３と同様に処理することによ
り、２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―メトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸メチルエステル4.8ｇを得る。収率68.9％ 本品の物理化学的性状は実施例３で製した標品
のそれらと一致した。
ルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニ
ル基、R2は低級アルキル基、R3は低級アルキル
基またはフエニル基置換低級アルキル基を表わ
す） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体およ
びその製法に関する。 本発明の化合物〔〕は新規化合物であり、す
ぐれた血圧降下作用を有する有用な医薬化合物で
ある。 本発明化合物は上記一般式〔〕で示される化
合物であつて、例えば記号R1で示される基がメ
チル基、エチル基、ｎ・プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、ペンチル基、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、アリル
基またはプロパルギル基などであり、記号R2で
示される基がメチル基、エチル基、ｎ・プロピル
基、イソプロピル基、ｎ・ブチル基、ｔ・ブチル
基またはペンチル基などであり、記号R3で示さ
れる基がメチル、エチル基、ｎ・プロピル基、イ
ソプロピル基、ｔ・ブチル基、ペンチル基または
ベンジル基等である化合物をあげることができ
る。また、好ましい化合物としては例えば記号
R1で示される基がエチル基、イソプロピル基ま
たはプロパルギル基などであり、記号R2で示さ
れる基がメチル基、エチル基またはｎ・ブチル基
などであり、記号R3で示される基がメチル基ま
たはエチル基などである化合物があり、さらに、
より好ましい化合物としては例えば２―〔Ｎ―エ
チル―Ｎ―（２―メトキシカルボニルエチル）カ
ルバモイル〕―１，２，３，４―テトラヒドロイ
ソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸メチルエステ
ル、２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸エチルエステル、２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ
―（２―メトキシカルボニルエチル）カルバモイ
ル）―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリ
ン―３―Ｌ―カルボン酸メチルエステル、２―
〔Ｎ―プロパルギル―Ｎ―（２―エトキシカルボ
ニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸
エチルエステル、２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―
（２―ｎ・ブトキシカルボニルエチル）カルバモ
イル〕―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノ
リン―３―Ｌ―カルボン酸エチルエステル等をあ
げることができる。 本発明化合物〔〕は、分子内に１ケの不斉炭
素原子を有し、従つて２種の光学活性体が存在す
るが、本発明はそのいずれの化合物をも含むもの
である。とりわけ、イソキノリン環３位の不斉炭
素原子の絶対配位がＬ型である化合物が医薬とし
て好ましい。 本発明化合物〔〕は下記反応式で示される方
法により製することができる。 （但し、R1，R2およびR3は前記と同一意味を
有する） 即ち、Ａ法によれば、まず１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸エステ
ル〔〕とホスゲンとを反応させて２―クロロカ
ルボニル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキ
ノリン―３―カルボン酸エステル〔〕を得、つ
いでこの化合物〔〕に３―アミノプロピオン酸
誘導体〔〕を縮合反応させることにより目的化
合物〔〕を製することができる。また、Ｂ法に
よれば３―アミノプロピオン酸誘導体〔〕とホ
スゲンとを反応させてＮ―クロロカルボニル―３
―アミノプロピオン酸誘導体〔〕を得、ついで
この化合物〔〕に１，２，３，４―テトラヒド
ロイソキノリン―３―カルボン酸エステル〔〕
を縮合反応させることにより目的化合物〔〕を
製することができる。 以下、詳しく説明する。 上記Ａ法もしくはＢ法の第一工程、即ち化合物
〔〕もしくは〔〕とホスゲンとの反応は、適
当な溶媒中で化合物〔〕もしくは〔〕とホス
ゲンとを脱酸剤の存在下もしくは非存在下に反応
させることにより実施することができる。化合物
〔〕および〔〕において、記号R3，R1および
R2で示される基としては、たとえば前記した如
きものをあげることができる。脱酸剤としては例
えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ
―メチルモルホリン、ピリジン等の有機３級塩基
が好ましい。溶媒の例としては、たとえば塩化メ
チレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等をあげることができる。反応は例えば
適当な溶媒にホスゲンを溶解し、この溶液へ化合
物〔〕もしくは〔〕と脱酸剤とを溶解した前
記溶媒溶液を−20℃以下で滴下することによりス
ムースに進行する。反応後、過剰のホスゲンを減
圧下に除去することにより収率よく化合物〔〕
もしくは〔〕を得ることができる。なお、化合
物〔〕および〔〕はいずれも単離することな
く直ちに次工程に使用するのが好ましい。 つづく化合物〔〕と〔〕との縮合反応ある
いは化合物〔〕と〔〕との縮合反応は、適当
な溶媒中脱酸剤の存在下もしくは非存在下に実施
することができる。脱酸剤としては、前記第一工
程で例示したものを好適に使用することができ、
また、反応溶媒としては、前記第一工程で例示し
たもののほか、ジメチルホルムアミド等をあげる
ことができる。反応は一般に約０〜80℃の条件下
で実施することができる。例えば当該反応は室温
下（約25℃）にてもスムースに進行するが、微か
に加温（35〜40℃）することにより、さらに反応
を促進せしめることができ、収率よく目的化合物
〔〕を製することができる。 本発明化合物〔〕の光学活性体を得るには、
たとえば原料化合物〔〕に光学活性体を使用す
ることにより光学活性な目的化合物〔〕を製す
ることができる。 本発明の化合物〔〕は、医薬として使用する
場合には経口もしくは非経口的に投与することが
できる。経口的に投与する場合には、例えば錠
剤、散剤、カプセル、顆粒剤等とすることがで
き、また、非経口的に投与する場合には例えば注
射用製剤、坐剤等として使用することができる。
いずれの場合にも製剤上常用されるデンプン、ラ
クトース等の担体、リン酸ジカルシウム等の賦形
剤、コンスターチ、アラビアゴム等の結合剤、ス
テアリン酸等の滑沢剤などを使用することができ
る。 尚、原料化合物〔〕は、例えばフエニルアラ
ニンとホルムアルデヒドとをピクテ・スペングラ
ー反応に付して縮合させて、１，２，３，４―テ
トラヒドロイソキノリン―３―カルボン酸とし
〔ジヤーナル・オブ・ゼ・アメリカン・ケミカ
ル・ササイエテイ；70巻、180頁（1948）等〕、次
いで常法によりエステル化することにより製する
ことができる〔薬学雑誌、94巻、934頁（1974）
参照〕。また、他方の原料化合物〔〕は、それ
ぞれ対応するアクリル酸エステルと第１級アミン
とをマイケル付加反応に付することにより製する
ことができる〔アール・ビー・ワグナー等；シン
テテイツク、オルガニツク・ケミストリー、673
頁（1961）等〕。 実施例 １ 原料化合物〔〕の製造例 (1) １，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン
―３―Ｌ―カルボン酸・塩酸塩10.7ｇ、ベンジ
ルアルコール27ｇ、ｐ・トルエンスルホン酸・
１水和物11，５ｇおよびトルエン150mlの混液
を、脱水装置をつけて６時間加熱還流する。溶
媒を留去し、残査にエーテルを加えて析出する
結晶をろ取することにより、１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸ベンジルエステル・ｐ・トルエンスルホン酸
塩を20.0ｇ得る。収率91％ 本品は、50％含水メタノールより再結晶する
ことにより、無色針状晶にして、mp.146〜148
℃を示す。 IRνNujol nax（cm-1）：1740 〔α〕27 D−55.3゜（Ｃ＝１、メタノール） 本品に重そう水を加え、クロロホルムで抽出
し、抽出層を水洗乾燥後溶媒を留去することに
より、１，２，３，４―テトラヒドロイソキノ
リン―３―Ｌ―カルボン酸ベンジルエステルを
無色粘稠油として得る。 (2) １，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン
―３―Ｌ―カルボン酸・塩酸塩10.7ｇのジオキ
サン120mlけん濁液に、濃硫酸12mlを注加し、
約−20℃に冷却する。この混液に液化イソブテ
ン120mlを加え、耐圧容器中１夜室温で放置す
る。反応混合物を氷冷した飽和重そう水に注入
し、酢酸エチルで抽出する。抽出層を水洗乾燥
後溶媒を留去することにより、１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸ｔ・ブチルエステルを無色粘稠油として
7.9ｇ得る。収率67.6％ IRνfilm nax（cm-1）：1730 実施例 ２ 原料化合物〔〕の製造例 (1) イソプロピルアミン15.6ｇに、氷水冷却かく
はん下アクリル酸ｎ・ブチルエステル27.8ｇを
徐々に滴下する。滴下後、室温で約５時間かく
はんして反応を終る。反応液を蒸留することに
より、３―イソプロピルアミノプロピオン酸
ｎ・ブチルエステルを無色油として33ｇ得る。
収率80％ bp.126〜127℃／33mmHg IRνfilm nax（cm-1）：3220、1740 (2) プロパルギルアミン６ｇのテトラヒドロフラ
ン50ml溶液に、室温かくはん下アクリル酸エチ
ルエステル10.0ｇを滴下し、同温度にてさらに
６時間かくはんする。溶媒を留去し、残査を蒸
留することにより、３―プロパルギルアミノプ
ロピオン酸エチルエステルを無色油として10.0
ｇ得る。収率65.2％ bp.121℃／35mmHg IRνfilm nax（cm-1）：3300、1735 (1)もしくは(2)と同様にして以下の化合物を製す
ることができる。 (3) ３―イソプロピルアミノプロピオン酸メチル
エステル 無色油、bp.81〜82℃／29mmHg (4) ３―シクロプロピルアミノプロピオン酸メチ
ルエステル 無色油、IRνfilm nax（cm-1）：3320、1740 (5) ３―アリルアミンプロピオン酸メチルエステ
ル 無色油、IRνfilm nax（cm-1）：3330、1743 (6) ３―プロパルギルアミノプロピオン酸メチル
エステル 無色油、IRνfilm nax（cm-1）：3290、1735 実施例 ３ ホスゲン3.0ｇを含む塩化メチレン20ml溶液に、
−30〜−20℃に冷却かくはん下１，２，３，４―
テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン酸
メチルエステル3.8ｇおよびトリエチルアミン3.0
ｇの塩化メチレン20ml溶液を徐々に滴下する。滴
下後、同温度で更に30分かくはんし、ついで反応
液を減圧下に濃縮乾固する。残査の２―クロロカ
ルボニル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキ
ノリン―３―Ｌ―カルボン酸メチルエステルを塩
化メチレン20mlに溶解し、室温かくはん下、この
溶液に３―エチルアミノプロピオン酸メチルエス
テル（bp.85〜86℃／39mmHg）2.6ｇおよびトリ
エチルアミン2.4ｇの塩化メチレン10ml溶液を滴
下する。同温度でさらに15時間かくはんして反応
を終る。反応液を減圧下に濃縮乾固し、残査を酢
酸エチルに溶解し、希塩酸、重そう水、水の順に
洗浄し、乾燥する。溶媒を留去し、残査のアメ状
物質をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒；トルエン：酢酸エチル＝３：１）で精製する
ことにより、２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―メト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ
―カルボン酸メチルエステルを無色結晶として
5.0ｇ得る。収率71.8％ 本品は酢酸エチル・ｎ・ヘキサン混液より再結
晶することにより、無色プリズム晶にして、
mp.53〜55℃を示す。 IRνNujol nax（cm-1）：1738、1725、1635 NMR（CDCl3）δ：7.0〜7.2（ｍ，4H，芳香族
水素）、4.80（ｔ，1H，ＣＨ―Ｎ）、4.52
（ｓ，2H，Ar―ＣＨ 2―Ｎ）、3.66（ｓ，
3H，Ｏ―ＣH3 ）、3.64（ｓ，3H，Ｏ―Ｃ
H3）、3.19（ｄ，2H，Ar―ＣH2 ―CH）、
3.1〜3.5（ｍ，4H，Ｎ―ＣH2 ―CH3および
Ｎ―ＣH2 ―CH2）、2.57（ｔ，2H，ＣH2 ―
CO）、1.20（ｔ，3H，Ｎ―CH2―ＣH3 ） Mass ｍ／ｅ：348（M+） 〔α〕20 D−1.2゜（Ｃ＝１、メタノール） 実施例 ４〜23 実施例３と同様にして、それぞれ対応するテト
ラヒドロイソキノリン誘導体および３―アミノプ
ロピオン酸誘導体より下記化合物を製することが
できる。 尚、各生成物のNMRデータについては、その
特徴的なもののみを記載する。 (4) ２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸エチルエステル、無色粘稠油、収率74.4
％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：4.09（ｑ，2H×２，Ｏ―
ＣＨ 2―CH3）、3.48（ｑ，2H，Ｎ―ＣH2
―CH3）、1.21（ｔ，3H×２，Ｏ―CH2
―ＣH3 ）、1.18（ｔ，3H，Ｎ―CH2―Ｃ
H3） Mass ｍ／ｅ：376（M+） 〔α〕26 D―0.2゜（Ｃ＝２、メタノール） (5) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―メトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸メチルエステル、収率70.8％、
無色プリズム晶（酢酸エチル・ｎ・ヘキサン混
液より再結晶）、mp.78〜79℃ IRνNujol nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：3.5〜4.1（ｍ，1H，ＣＨ
（CH3）2）、3.66（ｓ，3H，Ｏ―ＣH3 ）、
3.59（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、1.26（ｄ，
3H，CH―ＣH3 ）、1.16（ｄ，3H，
CH―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：362（M+） 〔α〕20 D−0.35゜（Ｃ＝１、メタノール） (6) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―エトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステル、無色粘稠
油、収率77.3％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.5（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.12（ｓ，2H，ＣＨ 2C6H5）、
4.07（ｑ，2H，OCＨ 2CH3）、3.4〜4.1
（ｍ，1H，ＣＨ（CH3）2）、1.24（ｄ，
3H，CH―ＣＨ 3）、1.17（ｔ，3H，
CH2―ＣＨ 3）、1.10（ｄ，3H，CH―
ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：452（M+） 〔α〕27 D−4.3゜（Ｃ＝２、メタノール） (7) ２―〔Ｎ―プロパルギル―Ｎ―（２―エトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸エチルエステル、無色粘稠油、
収率72.5％ IRνfilm nax（cm-1）：3300、1740、1650 NMR（CDCl3）δ：3.8〜4.3（ｍ，2H，Ｎ―
ＣＨ 2―Ｃ≡Ｃ）、4.14（ｑ，2H×２，Ｏ
―ＣＨ 2―CH3）、2.3〜2.4（ｍ，1H，―
Ｃ≡ＣＨ）、1.20（ｔ，3H，CH2―ＣＨ
３）、1.25（ｔ，3H，CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：386（M+） 〔α〕26 D＋1.7゜（Ｃ＝２、メタノール） (8) ２―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―メトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸メチルエステル、無色粘稠油、収率57.2
％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：3.63（ｓ，3H×２，Ｏ―
ＣＨ 3）、2.93（ｓ，3H，Ｎ―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：334 (9) ２―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―エトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸エチルエステル、無色粘稠油、収率73.1
％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：4.10（ｑ，2H×２，Ｏ―
ＣＨ 2―CH3）、2.95（ｓ，3H，Ｎ―ＣＨ
３）、1.21（ｔ，3H，Ｏ―CH2―ＣＨ 3）、
1.18（ｔ，3H，Ｏ―CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：362（M+） 〔α〕26 D＋4.5゜（Ｃ＝２、メタノール） (10) ２―〔Ｎ―メチル―Ｎ―（２―エトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸ベンジルエステル、無色粘稠油、収率
81.2％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.09（ｓ，2H，ＣＨ 2C6H5）、
4.08（ｑ，2H，Ｏ―ＣＨ 2―CH3）、2.91
（ｓ，3H，Ｎ―ＣＨ 3）、1.21（ｔ，3H，
Ｏ―CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：424（M+） 〔α〕26 D−1.3゜（Ｃ＝２、メタノール） (11) ２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―メトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸ｔ・ブチルエステル、無色粘稠油、収率
66.6％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1645 NMR（CDCl3）δ：3.62（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ
3）、3.05〜3.7（ｍ，4H，【式】）、 1.32（ｓ，3H×３，Ｃ（CH3）3）、1.20（ｔ，3H，
Ｎ―CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：390（M+） (12) ２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カル
ボン酸ベンジルエステル、無色粘稠油、収率
70.6％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.10（ｓ，2H，ＣＨ 2C6H5）、4.08（ｑ，
2H，Ｏ―ＣＨ 2―CH3）、3.0〜3.8（ｍ，6H，ArC
Ｈ2―Ｃおよび【式】）、1.21（ｔ， 3H，OCH2CＨ 3）、1.17（ｔ，3H，NCH2CＨ 3） 〔α〕26 D−3.0°（Ｃ＝２、メタノール） (13) ２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―ｎ・ブトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステル、無色粘稠
油、収率72.9％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.5（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.14（ｓ，8H，ＣＨ 2C6H5）、4.06（ｔ，
2H，Ｏ―ＣＨ 2―CH2）、3.0〜3.8（ｍ，6H，ArC
Ｈ2―Ｃおよび【式】）、1.0〜1.8 （ｍ，4H，Ｏ―CH2―ＣＨ 2―ＣＨ 2―CH3）、1.17
（ｔ，3H，Ｎ―CH2―ＣＨ 3）、0.89（ｔ，3H，Ｃ
―CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｓ：466 〔α〕26 D−2.6゜（Ｃ＝２、メタノール） (14) ２―Ｎ―ｎ・プロピル―Ｎ―（２―メトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸メチルエステル、無色粘稠油、
収率71.7％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：3.68（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ
３）、3.65（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、3.2〜3.6（ｍ，
4H，【式】）、1.3〜2.0（ｍ，2H， CH2―ＣＨ 2―CH3）、0.9（ｔ，3H，CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：362（M+） (15) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―メト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸ベンジルエステル、無色粘稠
油、収率62.7％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：7.0〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.09（ｓ，2H，ＣＨ 2C6H5）、
3.5〜4.0（ｍ，1H，ＣＨ（CH3）2）、3.57
（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、1.20（ｄ，3H，
CH―ＣＨ 3）、1.09（ｄ，3H，Ｃ―
ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：438 (16) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―エト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸エチルエステル、無色粘稠油、
収率71.7％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1645 NMR（CDCl3）δ：4.10（ｑ，2H，Ｏ―ＣＨ 2
―CH3）、4.05（ｑ，2H，Ｏ―ＣＨ 2―
CH3）、3.9〜4.3（ｍ，1H，ＣＨ
（CH3）2）、1.0〜1.5（ｍ，12H，Ｏ―CH2
―ＣＨ 3）×２，CH（ＣＨ 3）2） Mass ｍ／ｅ：390（M+） 〔α〕26 D−4.6゜（Ｃ＝２、メタノール） (17) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―ｎ・
ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル〕―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―
３―Ｌ―カルボン酸エチルエステル、無色粘稠
油、収率72.9％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：4.11（ｑ，2H，Ｏ―ＣＨ 2
―CH3）、4.00（ｔ，2H，Ｏ―ＣＨ 2―
CH2）、3.9〜4.2（ｍ，1H，ＣＨ
（CH3）2）、1.2〜1.8（ｍ，4H，Ｏ―CH2
―ＣＨ 2―ＣＨ 2―）、1.26（ｄ，3H，
CH―ＣＨ 3）、1.18（ｔ，3H，Ｏ―CH2
―ＣＨ 3）、1.16（ｄ，3H，CH―ＣＨ
３）、0.89（ｔ，3H，Ｃ―CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：418（M+） 〔α〕26 D−4.1゜（Ｃ＝２、メタノール） (18) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―イソ
プロポキシカルボニルエチル）カルバモイル〕
―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン
―３―Ｌ―カルボン酸エチルエステル、無色粘
稠油、収率77.9％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1645 NMR（CDCl3）δ：4.8〜5.2（ｍ，1H，Ｏ―
ＣＨ（CH3）2）、4.10（ｑ，2H，Ｏ―ＣＨ
２―CH3）、3.7〜4.15（ｍ，1H，Ｎ―ＣＨ
（CH3）2）、1.18（ｄ，6H，CH―ＣＨ 3
×２）、1.16（ｄ，6H，CH―ＣＨ 3×
２）、1.16（ｔ，3H，Ｏ―CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：404（M+） 〔α〕26 D−5.0°（Ｃ＝２、メタノール） (19) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―ｔ・
ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル〕―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―
３―Ｌ―カルボン酸メチルエステル、無色粘稠
油、収率64.3％ IRνfilm nax（cm-1）：1730、1645 NMR（CDCl3）δ：3.6〜4.1（ｍ，1H，ＣＨ
（CH3）2）、3.7（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、
1.42（ｓ，3H×３、Ｃ（ＣＨ 3）3）、1.19
（ｄ，3H×２，CH（ＣＨ 3）2） Mass ｍ／ｅ：404 (20) ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―ｎ・
ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル〕―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―
３―Ｌ―カルボン酸ベンジルエステル、無色粘
稠油、収率69.7％ IRνfilm nax（cm-1）：1735、1640 NMR（CDCl3）δ：6.9〜7.4（ｍ，9H，芳香
族水素）、5.09（ｓ，2H，ＣＨ 2C6H5）、
3.98（ｔ，2H，Ｏ―ＣＨ 2―）、3.4〜4.1
（ｍ，1H，ＣＨ（CH3）2）、1.1〜1.7（ｍ，
4H，Ｏ―CH2―ＣＨ 2―ＣＨ 2―CH3）、
1.22（ｄ，3H，CH―ＣＨ 3）、1.10（ｄ，
3H，CH―ＣＨ 3）、0.89（ｔ，3H，
CH2―ＣＨ 3） Mass ｍ／ｅ：480（M+） 〔α〕26 D−4.2゜（Ｃ＝２、メタノール） (21) ２―〔Ｎ―シクロプロピル―Ｎ―（２―メ
トキシカルボニルエチル）カルバモイル〕―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―
３―Ｌ―カルボン酸メチルエステル、無色粘稠
油、収率75.4％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1630 NMR（CDCl3）δ：3.3〜3.9（ｍ，3H，
【式】およびＮ―ＣＨ 2）、3.67（ｓ，3H，Ｏ― ＣＨ 3）、3.63（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、0.5〜1.1（ｍ，
4H，【式】） Mass ｍ／ｅ：360（M+） (22) ２―〔Ｎ―アリル―Ｎ―（２―メトキシカ
ルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―
カルボン酸メチルエステル、無色粘稠油、収率
76.8％ IRνfilm nax（cm-1）：1740、1640 NMR（CDCl3）δ：5.5〜6.0（ｍ，1H，CH2
＝ＣＨ―）、5.0〜5.45（ｍ，2H，ＣＨ 2＝
CH―）、3.7〜3.95（ｍ，2H，Ｎ―ＣＨ 2
―CH＝）、3.66（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、
3.63（ｓ，3H，Ｏ―ＣＨ 3）、 Mass ｍ／ｅ：360 (23) ２―〔Ｎ―プロパルギル―Ｎ―（２―メト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―
Ｌ―カルボン酸メチルエステル、無色粘稠油、
収率68.8％ IRνfilm nax（cm-1）：3280、1740、1645 NMR（CDCl3）δ：4.01（ｄ，2H，ＣＨ 2―Ｃ
≡Ｃ）、3.69（ｓ，3H×２，Ｏ―ＣＨ 3）、
2.33（ｔ，1H，Ｃ≡ＣＨ） 実施例 24 ホスゲン3.0ｇの塩化メチレン20ml溶液を−30
〜−20℃に冷却し、かくはん下にこの溶液へ３―
エチルアミノプロピオン酸メチルエステル2.6ｇ
およびトリエチルアミン3.0ｇの塩化メチレン20
ml溶液を徐々に滴下する。同温度でさらに30分か
くはん後、反応液を減圧下に濃縮乾固する。残査
のＮ―クロロカルボニル―３―エチルアミノプロ
ピオン酸メチルエステルに塩化メチレン20mlを加
え、得られる溶液に室温かくはん下、１，２，
３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カ
ルボン酸メチルエステル3.8ｇおよびトリエチル
アミン2.4ｇのの塩化メチレン10ml溶液を滴下す
る。同温度でさらに15時間かくはんして反応を終
る。以下、実施例３と同様に処理することによ
り、２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―メトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，４
―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボン
酸メチルエステル4.8ｇを得る。収率68.9％ 本品の物理化学的性状は実施例３で製した標品
のそれらと一致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （但し、R1は低級アルキル基、低級シクロア
ルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニ
ル基、R2は低級アルキル基、R3は低級アルキル
基またはフエニル基置換低級アルキル基を表わ
す） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体。 ２ 一般式〔〕において、R1が低級アルキル
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式〔〕において、R1が低級シクロア
ルキル基である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ４ 一般式〔〕において、R1が低級アルケニ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式〔〕において、R1が低級アルキニ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 一般式〔〕において、R3が低級アルキル
基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 一般式〔〕において、R3がフエニル基置
換低級アルキニル基である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ８ 一般式〔〕において、イソキノリン環３位
の不斉炭素原子の絶対配位がＬ型またはＤ型であ
る特許請求の範囲第１項、第２項、第３項、第４
項、第５項、第６項または第７項記載の化合物。 ９ 一般式〔〕において、イソキノリン環３位
の不斉炭素原子の絶対配位がＬ型である特許請求
の範囲第１項、第２項、第３項、第４項、第５
項、第６項、第７項または第８項記載の化合物。 １０ 一般式〔〕において、R1がメチル基、
エチル基、ｎ・プロピル基、イソプロピル基、シ
クロプロピル基、アリル基またはプロパルギル基
であり、R2がメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、ｎ・ブチル基またはｔ・ブチル基であり、
R3がメチル基、エチル基、ｔ・ブチル基または
ベンジル基である特許請求の範囲第１項、第２
項、第３項、第４項、第５項、第６項、第７項、
第８項または第９項記載の化合物。 １１ 一般式〔〕において、R1がエチル基、
イソプロピル基またはプロパルギル基であり、
R2がメチル基、エチル基またはｎ・ブチル基で
あり、R3がメチル基またはエチル基である特許
請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２ ２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―メトキシカ
ルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸メチルエステルである特許請求の範囲第１１
項記載の化合物。 １３ ２―〔Ｎ―エチル―Ｎ―（２―エトキシカ
ルボニルエチル）カルバモイル〕―１，２，３，
４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ―カルボ
ン酸エチルエステルである特許請求の範囲第１１
項記載の化合物。 １４ ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―メト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ
―カルボン酸メチルエステルである特許請求の範
囲第１１項記載の化合物。 １５ ２―〔Ｎ―プロパルギル―Ｎ―（２―エト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕―１，
２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３―Ｌ
―カルボン酸エチルエステルである特許請求の範
囲第１１項記載の化合物。 １６ ２―〔Ｎ―イソプロピル―Ｎ―（２―ｎ・
ブトキシカルボニルエチル）カルバモイル〕―
１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリン―３
―Ｌ―カルボン酸エチルエステルである特許請求
の範囲第１１項記載の化合物。 １７ 一般式 （但し、R3は抵級アルキル基またはフエニル
基置換低級アルキル基を表わす。） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体とホ
スゲンとを反応させて一般式 （但し、R3は前記と同一意味を有する） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体を
得、ついでこの化合物と一般式 R1―NH―CH2CH2COOR2 （但し、R1は低級アルキル基、低級シクロア
ルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニ
ル基、R2は低級アルキル基を表わす） で示される３―アミノプロピオン酸誘導体とを反
応させることを特徴とする一般式 （但し、R1，R2およびR3は前記と同一意味を
有する） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体の製
法。 １８ 一般式 R1―NH―CH2CH2COOR2 （但し、R1は低級アルキル基、低級シクロア
ルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニ
ル基、R2は低級アルキル基を表わす） で示される３―アミノプロピオン酸誘導体とホス
ゲンとを反応させて一般式 （但し、R1およびR2は前記と同一意味を有す
る） で示される３―アミノプロピオン酸誘導体を得、
ついでこの化合物と一般式 （但し、R3は低級アルキル基またはフエニル
基置換低級アルキル基を表わす） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体とを
反応させることを特徴とする一般式 （但し、R1，R2およびR3は前記と同一意味を
有する） で示されるテトラヒドロイソキノリン誘導体の製
法。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9883279A JPS5622769A (en) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Tetrahydroisoquinoline derivative and its preparation |
| US06/138,933 US4294832A (en) | 1979-04-28 | 1980-04-10 | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| DE8080102066T DE3060129D1 (en) | 1979-04-28 | 1980-04-17 | Tetrahydroisoquinoline compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
| EP80102066A EP0018549B1 (en) | 1979-04-28 | 1980-04-17 | Tetrahydroisoquinoline compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9883279A JPS5622769A (en) | 1979-08-02 | 1979-08-02 | Tetrahydroisoquinoline derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5622769A JPS5622769A (en) | 1981-03-03 |
| JPS6320228B2 true JPS6320228B2 (ja) | 1988-04-26 |
Family
ID=14230247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9883279A Granted JPS5622769A (en) | 1979-04-28 | 1979-08-02 | Tetrahydroisoquinoline derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5622769A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3134933A1 (de) * | 1981-09-03 | 1983-03-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "harnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende medikamente sowie deren verwendung" |
| JPS58185566A (ja) * | 1982-04-23 | 1983-10-29 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 光学活性テトラヒドロイソキノリン誘導体の製法 |
-
1979
- 1979-08-02 JP JP9883279A patent/JPS5622769A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5622769A (en) | 1981-03-03 |
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