JPS6320432B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗真菌活性をもち、ヒトを含む動物
において真菌感染の治療に有用である新規なトリ
アゾール誘導体に関する。 本発明によれば、次式 （式中Arは２，４−ジハロフエニル基であり、 ｎは０または１であり、 Hetは２−イミダゾリル基、２−チアゾリル
基、３−（１，２，４−トリアゾリル）基、５−
テトラゾリル基、２−（１，３，４−チアジアゾ
リル基）、２−、３−もしくは４−ピリジル基、
２−もしくは４−ピリミジニル基、キノリル基、
ベンゾチアゾリル基またはプリニル基であり、そ
れぞれ複素環または縮合フエニル環において１個
またはそれ以上のハロゲン、CF₃、C₁−C₄アルキ
ル基、C₁−C₄アルコキシ基、アミノ基、モノも
しくはジC₁−C₄アルキル−アミノ基、アルカノ
イルアミノ基、水酸基またはチオ基により置換さ
れていてもよい） の化合物および薬剤学的に受容できるそれらの塩
が提供される。 Arは好ましくは２，４−ジクロルフエニル基
である。 好ましい複素環残基にはイミダゾリル基、ピリ
ミジニル基およびチアゾリル基、特に２−イミダ
ゾリル基、２−（１−メチル−イミダゾリル基）、
２−チアゾリル基、ならびに２−および４−ピリ
ミジニル基が含まれる。 アルキル基、アルコキシ基およびアルカノイル
基は適宜直鎖であつても分枝鎖であつてもよい。 本発明は、式（）の化合物もしくは薬学的に
受容できるそれらの塩、および薬学的に受容でき
る希釈剤もしくはキヤリヤーを含む薬剤組成物も
提供する。 さらに本発明は、ヒトを含む動物において真菌
感染の治療に使用するための式（）の化合物ま
たは薬学的に受容できるそれらの塩を提供する。 式（）の化合物は本発明に従つて多種の方法
により得ることができる。 １ 一方法においては、ｎが０である式（）の
化合物を次式 のオキシランから次式 Het−SH … の複素環式チオール（これらの式中Arおよび
Hetは先きに定義されたものである）との反応
によつて製造することができる。 この反応は、ある程度は反応関与体の厳密な
性質に応じて多様な条件下で達成される。一般
に常法によりオキシラン（）をその遊離塩基
として、有機溶剤たとえばジオキサン中で過剰
の複素環式チオール（）と共に加熱すること
によつて反応を行うことができる。還流温度で
３日までの期間で一般に十分であるが、触媒量
の希水酸化ナトリウム溶液の添加によつてしば
しば収率が改善され、反応時間が短縮される。
生成物は常法により、たとえば溶剤を蒸発さ
せ、生成物を水と混合しうる有機溶剤に入れ、
生成物を低濃度の水酸化ナトリウムまたは炭酸
カリウムの溶液で抽出し、未反応チオールを除
去し、乾操させ、溶剤を蒸発させることによつ
て単離、精製することができる。生成物は所望
により結晶化またはクロマトグラフイーによつ
てさらに精製することができる。 代替法としては、オキシラン（そのメタンス
ルホン酸塩として）および複素環式チオールを
共に有機溶媒（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドまたはテトラヒドロフラン）中で塩基
たとえば炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム
の存在下に加熱する。60〜80℃の温度が一般に
用いられ、これらの条件下で反応は一般に数時
間以内に実質的に終了する。生成物は前記のよ
うに単離、精製される。 他の変法として、オキシランをそのメタンス
ルホン酸塩として過剰の複素環式チオールと共
に還流下に氷酢酸中で数時間加熱する。 オキシラン（）は常法により、一般に対応
するケトン（） からジメチルオキソスルホニウムメチリード
（ヨウ化トリメチルスルホキソニウムからジメ
チルスルホキシド中の水素化ナトリウムあるい
は水およびトルエンの混合物中のセトリミド
（cetrimide）および水酸化ナトリウムを用いて
製造されたもの）との反応により得ることがで
きる。 水素化ナトリウムを用いる反応は一般に乾燥
粉末状のヨウ化トリメチルスルホキソニウムを
ジメチルスルホキシド中の水素化ナトリウム懸
濁液に添加することによつて達成される。室温
でたとえば30分間攪拌したのち、ケトン（）
をジメチルスルホキシド中でほぼ当モル量添加
する。反応混合物を加温して反応を促進させる
ことができ、50〜80℃で数時間後に常法により
生成物を単離することができる。 セトリミドを用いる反応は一般にケトン
（）、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムおよ
びセトリミドをトルエンおよび水酸化ナトリウ
ムの混合物中で約１時間、約100℃以下で互い
に激しく攪拌することによつて達成される。次
いで常法により生成物オキシランを単離するこ
とができる。 Arがオルト置換基を含まないフエニル基で
あるかまたはビフエニリル基である場合、セト
リミド経路を採用すべきである。 ケトン（）は既知の化合物であるか、また
は先行技術による方法と同様な方法で製造する
ことができる。たとえば２−（1H−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−2′，4′−ジクロ
ルアセトフエノンを２−ブロム−2′，4′−ジク
ロルアセトフエノン、１，２，４−トリアゾー
ルおよび炭酸カリウムから製造することについ
ては英国特許第1512918号明細書の例１に記載
されており、この方法は溶剤としてアセトニト
リルを還流下に20時間使用する。本発明者ら
は、この型の反応が一般にアセトン中０〜20℃
で行うことが最良であり、その場合これは一般
に比較的短時間（たとえば４時間）で終了する
ことを見出した。 式の複素環式チオールは一般に既知の化合
物であるか、またはこれらは容易に得られる出
発物質から通常の反応により製造される。 (2) ｎが１（スルホキシド）および２（スルホン）
である式（）の化合物は、ｎが０である対応
する化合物のそれぞれ制御された酸化または強
い酸化により製造することができる。ｎが２で
ある化合物は、ｎが１である化合物の酸化によ
つて製造することもできる。 好ましい酸化剤はｍ−クロル過安息香酸であ
り、スルホキシドを製造するためには約１当量
を、スルホンを製造するためには過剰量を使用
すべきである。 スルホキシドの製造を伴う一般的方法におい
ては対応するチオ化合物をイソプロパノールと
クロロホルムの混合物（１：１、Ｖ／Ｖ）に溶
解し、溶液を氷浴中で５℃以下に冷却する。１
当量よりもわずかに少ない量のｍ−クロル過安
息香酸を数分間にわたつて少量ずつ添加したの
ち混合物を約２時間攪拌する。薄層クロマトグ
ラフイーによつて未反応の出発物質のあること
が示された場合、少量のｍ−クロル過安息香酸
（１当量まで）を追加する。スルホキシドは２
個の不整中心をもつので、２種のジアステレオ
マーの形で存在する。従つて酸化による生成物
スルホキシド（常法により単離することができ
る）は２種のジアステレオマーの混合物であろ
う。通常これらのジアステレオマーは極性が異
なるので、所望によりカラムクロマトグラフイ
ーにより分離することができる。スルホンは単
に粗製スルホキシド溶液に過剰のｍ−クロル過
安息香酸を添加し、室温で数時間攪拌すること
によつて得られる。あるいは過剰のｍ−クロル
過安息香酸を用いてチオ化合物（ｎ＝０）を酸
化することによつてスルホンを製造することが
できる。 (3) 複素環または縮合フエニル環が置換基を含む
場合、単純な誘導体および関連化合物を製造す
るために通常の化学的変換反応を採用すること
ができる。 たとえば複素環がアミノ基を含む場合、通常
のアセチル化反応（たとえばピリジン中の無水
酢酸を用いて）を採用して、Ｎ−アセチル誘導
体を製造することができる。他の変換反応およ
びそれらを実施するために必要な条件は当業者
に周知であろう。 ｎ＝１である式（）スルホキシドは２個の
不整中心、すなわち水酸基を持つ炭素原子およ
びスルホキシドのイオウ原子をもつ。従つてス
ルホキシドは２個のジアステレオマーの形で存
在し、その各々は１対の光学的対掌体よりなる
ラセミ体である。これら２対のジアステレオマ
ーは極性が異なるので、カラムクロマトグラフ
イーによつて容易に分離することができる。各
ジアステレオマー対は当業者の既知の方法でさ
らにその個々の光学活性は光学的対掌体に分割
することができる。ある場合には、１対のジア
ステレオマーが他方よりも優勢である。本発明
には分割されたまたは分割されていない各ジア
ステレオマー対が含まれる。 本発明の化合物はすべて少なくとも１個のキ
ラール中心をもち、本発明には分割された形お
よび分割されていない形の双方が含まれる。 式（）の化合物の薬学的に受容できる酸付
加塩には無毒性の酸付加塩を形成する強酸、た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、シユウ
酸およびメタンスルホン酸から形成されるもの
が含まれる。 これらの塩は常法により、たとえば当モル量の
遊離塩基および希望する酸を含有する溶液を混和
し、必要な塩が不溶性である場合にはこれを過
により採取し、または溶剤の蒸発により採取す
る。 式（）の化合物およびそれらの薬学的に受容
できる塩は、ヒトを含む動物において真菌感染に
対処するのに有用な抗真菌薬である。たとえばこ
れらはヒトにおいてとりわけカンジダ属
（Candida）、トリコフイトン属（Tricophyton）、
ミクロスポルム属（Microsporum）もしくはエ
ピデルモフイトン属（Epidermophyton）の菌種
によつて起こる局所的な真菌感染の治療、または
カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）
によつて起こる粘膜感染（たとえば口腔カンジダ
症および腟カンジダ症）に有用である。これらは
またたとえばカンジダ・アルビカンス・クリプト
コツクス・ネオホルマンス（Cryptococcus
neoformans）、アスペルギルス・フミガータス
（Asperqillvs fumigatus）、コクシジオイデス
（Coccidioides）、パラコクジジオイデス属
（Paracoccidioides）、ヒストプラスマ属
（Histoplasma）またはブラストミセス属
（Blastomyces）の菌によつて起こる全身性真菌
感染の治療に際して全身的に用いることもでき
る。 化合物の抗真菌活性のインヒドロ評価は、適切
な培地において特定の微生物が発育できなくなる
被験化合物の最小発育阻止濃度（m.i.c.）を判定
することによつて行うことができる。実際には、
それぞれ特定濃度の被験化合物を含有する一連の
寒天平板にたとえばカンジダ・アルビカンスの標
準培養物を接種し、次いで各平板を37℃で48時間
インキユベートする。次いで真菌発育の有無につ
き平板を検査し、適宜な最小発育阻止濃度を記録
する。この種の試験に用いられる他の微生物には
クリプトコツクス・ネオホルマンス、アスペルギ
ルス・フミガータス、トリコフイトン属菌、ミク
ロスポルム属菌、エピデルモフイトン・フロツコ
サム（Epidermophyton floccosum）、コクシジ
オイデス・イミチス（C.immitis）およびトルロ
プシス・グラブラータ（Torulopsis glabrata）
が含まれる。 化合物のインビボ評価は、カンジダ・アルビカ
ンスの菌株を接種されたマウスに一連の用量水準
で腹腔内または静脈内に注射することによつて行
うことができる。活性は48時間の観察後に未処理
グループのマウスが死亡したのちの処理グループ
のマウスの生存数に基づくものである。化合物が
感染の致死作用に対して50％の防御を示した用量
水準を記録する。 ヒトに用いるためには式（）の抗真菌性化合
物を単独で投与することができるが、一般には意
図する投与経路および標準的な薬学的実地に関連
して選ばれた薬剤キヤリヤーとの混合物として投
与されるであろう。たとえばこれらはデンプンも
しくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、
またはカプセルもしくは卵形剤中で単独でもしく
は賦形剤との混合物として、または矯味剤もしく
は着色剤を含有するエリキシル剤もしくは懸濁剤
の形で経口投与することができる。これらを非経
口的に、たとえば静脈内、筋肉内または皮下に注
射することもできる。非経口投与のためには、他
の物質（たとえば溶液を等張にするのに十分な
塩）を含有していてもよい滅菌水溶液の形でこれ
らを用いることが最良である。 患者に経口または非経口投与するためには、式
（）の抗真菌性化合物の１日量は経口的または
非経口的経路による投与する際0.1〜10mg／Kg
（分割投与）であろうと予想される。たとえば本
化合物の錠剤またはカプセル剤は、適時１個ない
しそれ以上の投与のため５mg〜0.5ｇの活性化合
物を含有すると予想することができる。医師はい
ずれにしろ患者個人に最適と思われる実際の用量
を判定するであろう。これはその患者の年令、体
重および反応に応じて変動するであろう。前記の
用量は平均的症例の一例である。もちろんこれよ
りも高いかまたは低い用量範囲が有利である個々
の例もありうる。これらは本発明の範囲に包含さ
れる。 あるいは式（）の抗真菌性化合物を坐剤また
はペツサリーの形で投用するか、ローシヨン、溶
液、クリーム、軟こうまたは散粉剤の形で局所投
与することもできる。たとえばこれらはポリエチ
レングリコールまたは流動パラフインの水性エマ
ルジヨンよりなるクリームに含有させるか、ある
いは必要な安定剤および保存剤と共に白ろうまた
は白色軟ろう基剤よりなる軟こうに１〜10％の濃
度で含有させることができる。 本化合物は、真菌感染を根絶し、または予防す
るために植物および種子を処理する農業用の殺真
菌薬としても有用である。 以下の実施例は本発明を具体的に説明するもの
である。 実施例 １ １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（１，２，４−トリアゾール
−３−イルチオ）−プロピル〕−１，２，４−ト
リアゾール ２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−
オキシラン・メタンスルホン酸塩５ｇ（0.0137モ
ル）、３−メルカプト−１，２，４−トリアゾー
ル５ｇ（0.05モル）および無水炭酸カリウム14ｇ
（0.1モル）を乾燥ジメチルホルムアミド100ml中
で80℃において１時間攪拌した。次いで溶剤を蒸
発させ、残査を水に溶解し、塩化メチレンで抽出
した。抽出液に合わせて希炭酸水素ナトリウム溶
液で１回洗浄し、乾燥させ（MgSO₄）、蒸発させ
て、固体残査を得た。これをイソプロパノール／
水から再結晶して表題の化合物3.7ｇ（74％）を
得た。融点180〜182℃。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，42.29：Ｈ，3.30；Ｎ，22.86 理論値：C₁₃H₁₂N₆OSCl₂ Ｃ，42.07；Ｈ，3.26；Ｎ，22.64 実施例 ２ １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（１−メチルイミダゾール−
２−イルチオ）−プロピル〕−１，２，４−トリ
アゾール ２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−
オキシラン0.27ｇ（0.001モル）および２−メル
カプト−１−メチルイミダゾール0.228ｇ（0.002
モル）をジオキサン中で還流下に72時間加熱し
た。次いでジオキサンを蒸発させ、残査を酢酸エ
チル70mlに溶解した。溶液を希炭酸カリウム溶
液、希水酸化ナトリウム溶液で順次洗浄し、乾燥
させ（MgSO₄）、蒸発させて、油を得た。これは
放置すると結晶化した。酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶して、表題の化合物0.252ｇ（66％）を
得た。融点159〜161℃。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，46.97：Ｈ，3.84；Ｎ，18.62 理論値：C₁₅H₁₅N₅OSCl₂ Ｃ，46.88；Ｈ，3.93；Ｎ，18.23 実施例 ３ １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（チアゾール−２−イルチオ）
−プロピル〕−１，２，４−トリアゾール ２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−
オキシラン・メタンスルホン酸塩６ｇ（0.0164モ
ル）および２−メルカプトチアゾール６ｇ（0.05
モル）を氷酢酸200ml中で還流下に４時間加熱し
た。次いで溶剤を蒸発させ、残査を希水酸化ナト
リウム溶液で塩基性となし、塩化メチレンで抽出
した。抽出液を希水酸化ナトリウム溶液で１回洗
浄し、乾燥させ（ＭｇSO₄）、蒸発させて、淡褐
色ガラス様物質5.4ｇを得た。これをシリカ上で
酢酸エチル：エーテル：メタノール：ジエチルア
ミン25：75：２：２により溶離させてクロマトグ
ラフイー処理し、イソプロパノールから１回再結
晶したのち、表題の化合物２ｇ（32％）を得た。
融点110〜111℃。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，43.36：Ｈ，3.12；Ｎ，14.83 理論値：C₁₄H₁₁N₄OS₂Cl₂ Ｃ，43.43；Ｈ，3.12；Ｎ，14.47 実施例 ４〜19 実施例１〜３に記載した一般的方法により、た
だし適宜な複素環式チオールを用いて、下記の化
合物を製造した。

【表】

【表】

【表】 実施例 21 １−〔３−（２−アセトアミド−１，３，４−チ
アジアゾール−５−イルチオ）−２−（２，４−
ジクロルフエニル）−２−ヒドロキシ−プロピ
ル〕−１，２，４−トリアゾール １−〔３−（２−アミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−５−イルチオ）−２−（２，４−ジクロル
フエニル）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−１，
２，４−トリアゾール0.5ｇ（0.00124ｍ）を室温
で無水酢酸0.5mlおよびピリジン５mlの混合物と
共に１時間攪拌した。得られた固体を取し、水
洗し、乾燥させて、表題の化合物0.44ｇ（80％）
を得た。融点132℃。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，39.78：Ｈ，3.39；Ｎ，18.82 理論値：C₁₅H₁₄N₆OS₂Cl₂ Ｃ，39.65；Ｈ，3.32；Ｎ，18.49 実施例 22 １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（１−メチル−イミダゾール
−２−イルスルフイニル）−プロピル〕−１，
２，４−トリアゾール １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（１−メチル−イミダゾール−
２−イルチオ）−プロピル〕−１，２，４−トリア
ゾール250mg（0.65mM）を塩化メチレン７mlお
よびイソプロパノール７mlの混合物に溶解した。
溶液を攪拌し、氷中で冷却した。この溶液を10分
間にわたつて３回に分けてメタクロル過安息香酸
（純度85％）132mg（0.65mM）に添加した。室温
で18時間反応を行わせた。塩化メチレン100mlを
添加し、有機層を分離し、水100ml中の炭酸ナト
リウム2.5ｇおよびメタ重亜硫酸ナトリウム2.5ｇ
の溶液で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、蒸発させて、生成物を２種の
スルホキシドジアステレオマーの混合物として得
た。これらの化合物をシリカ上で酢酸エチル、メ
タノールおよび濃水酸化アンモニウム（80：20：
１）の混合物で溶離してクロマトグラフイー処理
し、Rf0.40（シリカ、酢酸エチル：メタノール：
水酸化アンモニウム80：20：１）の主生成物を得
た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て、表題の化合物を異性体１（140mg、54％）とし
て得た。融点175〜178℃（分解）。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，44.89：Ｈ，3.87；Ｎ，17.80 理論値：C₁₅H₁₅N₅O₂SCl₂ Ｃ，45.01；Ｈ，3.87；Ｎ，17.50 さらに溶離してRf0.27（同一系）の副成分を得
た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して
表題の化合物を異性体２（60mg、23％）として得
た。融点162〜164℃。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，45.11：Ｈ，3.69；Ｎ，17.19 理論値：C₁₅H₁₅N₅O₂SCl₂ Ｃ，45.01；Ｈ，3.78；Ｎ，17.50 実施例 23 １−〔２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−
ヒドロキシ−３−（４，５−ジメチルチアゾー
ル−２−イル−スルフイニル）−プロピル〕−
１，２，４−トリアゾール 実施例22の操作に従い、ただし１−〔２−（２，
４−ジクロルフエニル）−２−ヒドロキシ−３−
（４，５−ジメチルチアゾール−２−イルチオ）−
プロピル〕−１，２，４−トリアゾール250mgから
出発して、表題のスルホキシド（異性体１）20mg
（８％）を得た。融点199〜200℃。 元素分析（％）： 実測値：Ｃ，44.47：Ｈ，3.67；Ｎ，13.02 理論値：C₁₆H₁₆N₄OS₂Cl₂ Ｃ，44.55；Ｈ，3.71；Ｎ，12.99 参考例 以下に真菌感染の治療に用いられる薬剤組成物
につき具体的に示す。 (1) カプセル剤：実施例３の化合物71重量部をと
うもろこしでんぷん３部および乳糖22部と共に
顆粒化したのち、とうもろこしでんぷん３部お
よびステアリン酸マグネシウム１部を追加し
た。混合物を再度顆粒化し、硬質ゼラチンカプ
セルに充填した。 (2) クリーム：実施例３の化合物をプロピレング
リコール10部に溶解し、バニシングクリーム基
剤88部に混入した。 (3) ペツサリー：実施例３の化合物２重量部を加
温した液化坐剤基剤98部に懸濁し、これを型に
注入して固化させた。 製造例 １ ２−（２，４−ジクロルフエニル）−２−（1H−
１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）
−オキシランの製造 水素化ナトリウム3.78ｇ（0.079モル、油中の
50％懸濁液として）を攪拌下に乾燥ジエチルエー
テル20mlに懸濁した。次いでエーテルをデカンテ
ーシヨンにより除去し、水素化ナトリウムを乾燥
窒素気流中で乾燥させた。乾燥ジメチルスルホキ
シド100mlを添加したのち、乾燥粉末状のヨウ化
トリメチルスルホキソニウム17.34ｇ（0.079モ
ル）を15分間にわたつて少量ずつ添加した。得ら
れた混合物を室温（20℃）で30分間攪拌した。次
いで２−（1H−１，２，４−トリアゾール−１−
イル）−2′，４−ジクロルアセトフエノン18.33ｇ
（0.072モル）を乾燥ジメチルスルホキシド50ml中
の溶液として添加した。混合物を60℃で３時間加
熱し、室温で一夜放置した。反応混合物を冷却
し、氷中で急冷した。次いで生成物を酢酸エチル
600ml中に抽出した。酢酸エチル層を分離し、硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して、赤色ゴ
ム状物を得た。このゴム状物をシリカ上でエーテ
ルにより溶解してカラムクロマトグラフイー処理
し、表題の化合物6.62ｇ（34.4％）をゴム状物と
して得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （式中Arは２，４−ジハロフエニル基であり、 ｎは０または１であり、 Hetは２−イミダゾリル基、２−チアゾリル
   基、３−（１，２，４−トリアゾリル）基、５−
   テトラゾリル基、２−（１，３，４−チアジアゾ
   リル基）、２−、３−もしくは４−ピリジル基、
   ２−もしくは４−ピリミジニル基、キノリル基ま
   たはプリニル基であり、それぞれ複素環または縮
   合フエニル環において１個またはそれ以上のハロ
   ゲン、CF₃、C₁−C₄アルキル基、アミノ基、アル
   カノイルアミノ基またはチオ基により置換されて
   いてもよい）の化合物および薬学的に受容される
   それらの塩。 ２ 式でArが２，４−ジクロルフエニル基で
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Hetが２−イミダゾリル基、２−（１−メチ
   ル−イミダゾリル）基、２−チアゾリル基、また
   は２−もしくは４−ピリミジニル基である、特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ 次式 （式中Arは２，４−ジハロフエニル基であり、 ｎは０または１であり、 Hetは２−イミダゾリル基、２−チアゾリル
   基、３−（１，２，４−トリアゾリル）基、５−
   テトラゾリル基、２−（１，３，４−チアジアゾ
   リル基）、２−、３−もしくは４−ピリジル基、
   ２−もしくは４−ピリミジニル基、キノリル基ま
   たはプリニル基であり、それぞれ複素環または縮
   合フエニル環において１個またはそれ以上のハロ
   ゲン、CF₃、C₁−C₄アルキル基、アミノ基、アル
   カノイルアミノ基またはチオ基により置換されて
   いてもよい）の化合物の製法であつて、次式 のオキシランを次式 Het−SH … の複素環式チオール（式中ArおよびHetは前記
   定義通りである）と反応させ、式においてｎが
   ゼロである化合物を形成し、さらに、必要に応じ
   て該化合物を酸化して、式においてｎが１であ
   る化合物を生成し、場合によりそれらの塩を形成
   させることを特徴とする方法。